吸附铝的疫苗与儿童期慢性疾病：一项全国性队列研究

研究人群

我们利用全国医学出生登记处的数据，建立了1997年1月1日至2018年12月31日期间在丹麦出生的所有儿童的队列（18）。该登记册包含丹麦所有出生的全面信息，包括婴儿和父母的个人身份证号码 （19）、出生日期、生命状况（即死亡或生存）、母亲在怀孕期间吸烟以及其他婴儿特征。个人识别号能够与疫苗接种记录、医院记录的诊断以及儿童和孕产妇层面的潜在混杂因素（例如，早产、家庭收入和孕产妇病史）联系起来（20）。

要纳入我们的研究，儿童需要在 2 岁时还活着，没有从丹麦移民过来，没有被诊断出患有某些先天性或既往疾病（包括先天性风疹综合征、呼吸系统疾病、原发性免疫缺陷和心力或肝功能衰竭），并且没有接种过数量难以置信的疫苗（补充表 1， 可在 Annals.org 年获得）。此外，我们排除了母亲在分娩前至少2年没有在丹麦居住过的儿童。

根据丹麦法律，丹麦的基于注册的研究不受伦理委员会的批准。

疫苗和铝含量

自 1997 年以来，丹麦儿童疫苗接种计划在出生后第一年（3、5 和 12 个月）提供（即非强制性）白喉、破伤风、无细胞百日咳、灭活脊髓灰质炎病毒和 Hib （DTaP-IPV/Hib） 的铝吸附疫苗。铝吸附 PCV（7 价）于 2007 年推出（2010 年被 13 价疫苗取代），通常与 DTaP-IPV/Hib 共同给药。5 岁时再次接种 DTaP-IPV 加强剂（1997 年至 2002 年针对白喉和破伤风，2003 年针对白喉、破伤风和百日咳，自 2004 年起针对白喉、破伤风、百日咳和脊髓灰质炎）。补充图 1（见 Annals.org）显示了 2 岁前使用的铝吸附疫苗的这些国家变化的时间顺序，补充表 2（见 Annals.org）提供了计划概述。

丹麦的所有儿童疫苗接种均由当地全科医生管理，他们在国家卫生服务登记册上注册后获得丹麦政府的报销 （21）。从该登记册中，我们获得了有关每个儿童接种疫苗的时间、数量和类型的信息。每剂铝吸附疫苗的铝含量范围为0.125至1.00毫克（补充图1和补充表2）。我们计算了 2 岁时接种的所有儿童疫苗的总铝暴露量，即暴露量。

结果

统计分析

我们跟踪了2岁儿童的研究结局事件，直至2020年12月31日，或直到他们年满5岁、死亡或失访，以先到者为准。为了评估 2 岁时疫苗接种的累积铝暴露量与研究结果之间的潜在关联，我们使用了 Cox 比例风险回归。使用自年龄 2 岁以来的时间作为基础时间尺度，以估计每增加 1 毫克铝暴露的调整后风险比，以及 95% CI。这些风险比代表了当儿童在 1 岁时在疫苗中额外接种 1 毫克铝时，与少接种 1 毫克铝的儿童相比，风险发生了多大的变化。每个结果模型都针对先验定义的潜在混杂因素进行了调整，包括出生年份和季节、性别、产妇分娩年龄、产妇出生地、产妇在怀孕期间吸烟、胎次、早产、出生体重、2 岁前去看全科医生的次数、怀孕期间产妇处方药的使用、孩子出生日期前 5 年内选定的产妇状况， 和父母家庭收入（补充表1）。少于 20 例的结局不单独分析。使用逻辑回归以所有其他协变量作为预测变量来估算怀孕期间吸烟的缺失数据，并且排除了其他协变量缺失信息的儿童，因为它们很少（补充表 1）。我们通过目视检查尺度勋菲尔德残差并检验时间尺度变化效应来评估比例风险假设。当变量违反假设时，基线风险函数相应分层。次要分析包括按性别和出生队列（1997年至2006年和2007年至2018年）进行分层，在2岁时移除未接种铝吸附疫苗的儿童（因为这些儿童可能有更多不同的医疗保健用途），将随访时间延长至8岁，将随访时间缩短至3岁或4岁（间接评估风险比与随访时间尺度之间相互作用的可能性）， 限制为完整的病例（间接评估我们的插补方法引入的偏差），重新定义暴露和随访以从 14 个月大开始（也捕获早期事件，同时从 12 个月的预约中留出一些宽限期），并将通过儿童早期疫苗接种获得的总铝含量视为分类变量（按中位数分隔，以 >0 至 1.5 毫克为一组， >1.5至3毫克，>3至4.5毫克；检查剂量-反应参数化未捕获的潜在非线性关联）。后一种分类的暴露水平还通过根据 5 岁时的累积发生率计算的风险差异进行比较，这是我们从 Kaplan-Meier 估计器中获得的，我们使用治疗权重的稳定逆概率针对所有基线协变量进行了调整。统计检验是双侧的，分析是在 R 4.4.0 版（R Foundation）中进行的；有关用于分析建模的 R 包和关键代码，请参阅补充（可在 Annals.org 获取）的方法部分。

资金来源的作用

研究人群

自身免疫、特应性和神经发育障碍的风险

哮喘是最常见的结局（28 346例），儿童疫苗接种后累积铝暴露每增加1 mg的风险比为0.96（CI，0.94至0.98），其次是特应性皮炎（22 978例；风险比为1.02[CI，1.00至1.04]）和过敏性鼻炎（22 841例；风险比为0.99[CI，0.97至1.01]）。特应性或过敏性疾病结局联合组的风险比为0.99（CI，0.98-1.01）。该组 9 个单独分析的结果中有 8 个的 95% CI 上限为 1.10 或更低，昆虫蜇伤过敏的上限为 1.79。

神经发育障碍结局联合组的风险比为0.93（CI，0.90-0.97）；4806 名参与者在 5 岁之前被诊断出患有自闭症谱系障碍，1580 名参与者被诊断出患有注意力缺陷多动障碍。2岁前儿童接种疫苗后累积铝暴露量每增加1毫克的风险比分别为0.93（CI，0.89至0.97）和0.90（CI，0.84至0.96）。在这项主要分析中，除了阿斯伯格综合征（风险比，1.13 [CI，0.89， 1.44]）和非典型自闭症（风险比，0.94 [CI，0.79， 1.12]）外，对个体结局的估计与任何增加的风险不相容，95% CI 的上限低于 1.00。

当我们按性别（补充图 3，可在 Annals.org 年获得）或出生年份（补充图 4，可在 Annals.org 年获得）、排除未接种疫苗的儿童（补充图 5，可在 Annals.org 年）、重新定义暴露并在 14 个月大而不是 2 岁时开始随访（补充图 6， 可在 Annals.org 岁时获得），在 3 岁或 4 岁时结束随访（补充图 7，可在 Annals.org 获得），或仅限于完整病例（补充图 8，可在 Annals.org 获得）。将 2 岁前儿童疫苗接种的累积铝暴露量按中位数（补充图 9，见 Annals.org）和接受的水平（>0 至 1.5 毫克、>1.5 至 3 毫克或 >3 至 4.5 毫克）进行分类（补充图 10 和 11，见 Annals.org）并未表明非线性关联。将随访时间延长至 8 岁允许单独分析更多结局事件（具体来说，所有 36 个纳入的自身免疫结局中有 20 个有 ≥本分析中有 20 例），并产生与我们主要发现相似的结果（补充图 12，可在 Annals.org 上获得）。例如，到8岁时，有12 126名儿童被诊断为自闭症谱系障碍（儿童疫苗接种后累积铝暴露量每增加1毫克，风险比为0.95 [CI，0.92至0.97]），12 091名儿童被诊断为注意力缺陷-多动障碍（风险比，0.92 [CI，0.90至0.94]）。除阿斯伯格综合征（风险比，1.02 [CI， 0.93， 1.12]）和非典型自闭症（风险比， 0.95 [CI， 0.88， 1.03]）外，评估的个体神经发育结局的估计值与任何风险增加不相容，95% CI 的上限等于或低于 1.00。随访至 8 岁，29 个体自身免疫或特应性或过敏结局中有 17 个的上限低于 1.10,7 个结局的上限低于 1.30，其余 5 个的上限在 1.33 至 2.81 之间。