第 6 章 IgG 亚类缺陷与特异性抗体缺陷

Contents

1 一、IgG 亚类缺陷
2 二、特异性抗体缺陷

This entry is part 7 of 7 in the series IDF 原发性免疫缺陷疾病患者及家属手册

Chapter 6: IgG Subclass Deficiency and Specific Antibody Deficiency

伊丽莎白・威斯纳医学博士（美国路易斯安那州新奥尔良市新奥尔良儿童医院）；里卡多・索伦森医学博士（美国路易斯安那州新奥尔良市新奥尔良儿童医院）

一、IgG 亚类缺陷

免疫球蛋白（Ig）是人体血液中的主要免疫活性物质，其中 IgG 不仅是血液中含量第二丰富的循环蛋白，还含有针对多种病原体的长期保护性抗体。IgG 由四种略有差异的免疫球蛋白组成，即 IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4，这四种亚型被称为 IgG 亚类。当一种或多种 IgG 亚类水平持续偏低，但总 IgG 水平正常时，即可判定为 IgG 亚类缺陷。

只有当 IgG 亚类水平完全缺失或极低，且患者同时存在反复上呼吸道和 / 或下呼吸道感染时，IgG 亚类缺陷才具有临床意义。对于无频繁或严重感染的人群，IgG 亚类水平偏低可能只是无临床意义的表现。在无感染症状的情况下，即使 IgG 亚类水平轻度或中度降低，也不应因此盲目进行长期免疫球蛋白（Ig）替代治疗。仅在本章所述的特殊情况下，才需考虑并排查 IgG 亚类缺陷。

（一）定义

血液中以及人体组织和细胞周围体液中的大部分抗体（又称免疫球蛋白）都属于 IgG 类。这类抗体由四种不同亚型组成，分别命名为 IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4。每种亚类在血液中的浓度不同，且会随年龄变化：血液中 IgG1 占比 60%-70%，IgG2 占比 20%-30%，IgG3 占比 5%-8%，IgG4 占比 1%-3%。其中，IgG1 和 IgG3 在儿童 5-7 岁时即可达到成人正常水平；而 IgG2 和 IgG4 水平升高速度较慢，通常在儿童 10 岁左右才达到成人水平。

每种 IgG 亚类在保护人体抵御感染方面的主要功能略有不同（但并非完全专属）：例如，IgG1 和 IgG3 可对抗白喉杆菌、破伤风杆菌等细菌产生的毒素，并能抵御病毒感染；与之不同，IgG2 主要通过对抗肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等致病性细菌的多糖（复合糖）荚膜来发挥保护作用。

IgG 亚类缺陷的诊断标准为：患者存在反复感染，一种或多种 IgG 亚类水平持续偏低，但总 IgG、IgM 和 IgA 水平正常。在所有 IgG 亚类缺陷中，IgG2 或 IgG3 缺陷最为常见。由于 IgG1 占总 IgG 水平的 60%，因此 IgG1 缺陷通常会导致总 IgG 水平低于正常范围，进而引发低丙种球蛋白血症。

需要 60%，因此 IgG1 缺陷通常会导致总 IgG 水平低于正常范围，进而引发低丙种球蛋白血症。

需要注意的是，由于 IgG4 在儿童 10 岁时才达到成人水平，因此不宜对幼儿诊断为 IgG4 缺陷；此外，许多健康成年人的血清中也可能检测不到 IgG4，因此仅凭 IgG4 水平偏低这一项指标，不足以诊断抗体缺陷性疾病。

所有疑似 IgG 亚类缺陷的患者都需要进一步诊断评估，评估内容必须包括：通过疫苗激发试验验证患者抗体反应是否低下，以及详细记录患者反复感染的病史。只有当这两项指标均呈阳性时，才能确诊患者为具有临床意义的 IgG 亚类缺陷，并需进行针对性治疗。

（二）临床表现

大多数 IgG 亚类缺陷患者完全无症状，但部分患者可能因反复耳部感染、鼻窦感染（有时还可能合并支气管炎或肺炎）就医。这些感染通常由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有荚膜细菌引起，与其他抗体缺陷患者的常见感染类型一致，其中 IgG2 缺陷（伴或不伴 IgG4 缺陷）患者最易出现此类感染。

与无丙种球蛋白血症、常见变异型免疫缺陷病（CVID）等更严重的抗体缺陷疾病患者相比，选择性 IgG 亚类缺陷患者的感染严重程度通常较低。极少数情况下，选择性 IgG 亚类缺陷患者可能会发生细菌性脑膜炎、败血症等侵袭性感染；此外，IgG3 缺陷可能与频繁的病毒感染相关。

与选择性 IgA 缺陷患者类似，IgG 亚类缺陷患者患过敏性疾病和自身免疫性疾病的风险也更高。

（三）诊断

对于反复感染或严重感染患者，评估其抗体介导的免疫功能时，并不推荐常规检测 IgG 亚类水平。因为在已检测总免疫球蛋白和特异性抗体的情况下，额外检测 IgG 亚类不仅会增加成本，还可能无法为临床诊断提供更多有效信息，因此大多数临床免疫科医生不会建议进行 IgG 亚类检测。

若确需检测 IgG 亚类，应同时检测全部四种亚型，且首次检测发现异常后，需在至少 1 个月后再次检测以确认结果。需注意的是，IgG 亚类水平会随时间变化，且不同实验室的检测结果也可能存在差异；此外，各年龄段的 IgG 亚类正常范围通常基于该年龄段 95% 健康人群的检测值确定，这意味着 2.5% 的健康人群可能被误判为 “缺陷”，另有 2.5% 的健康人群检测值可能高于正常范围（详见 “实验室检查” 章节）。

仅在患者存在已知相关异常（尤其是同时伴有反复感染）时，才建议检测 IgG 亚类水平，具体情况包括：

伴有反复感染的选择性 IgA 缺陷患者（需排查是否合并 IgG2 和 IgG4 亚类缺陷）；
出现反复感染的维斯科特 – 奥尔德里奇综合征（Wiskott-Aldrich Syndrome）或共济失调毛细血管扩张症（Ataxia-Telangiectasia）患者；
总免疫球蛋白水平正常但确诊为特异性抗体缺陷的患者。

（四）遗传方式

IgG 亚类缺陷目前尚未发现明确的遗传模式，男女均可患病。偶尔会在同一家族中发现两名 IgG 亚类缺陷患者；部分家族中，可能既有 IgG 亚类缺陷患者，也有选择性 IgA 缺陷或常见变异型免疫缺陷病（CVID）患者。少数 IgG 亚类缺陷患者被发现存在部分基因缺失，极少数患者因编码 IgG2 的基因完全缺失而导致 IgG2 完全缺失。

（五）治疗

IgG 亚类缺陷的主要治疗措施包括合理使用抗生素（用于治疗和预防感染），抗生素的种类和用药疗程需根据感染类型和严重程度确定；此外，也可通过额外接种肺炎球菌疫苗增强患者免疫力。治疗期间应鼓励患者正常参与日常活动，如上学、工作等。

对于反复感染且生活质量受影响、经抗生素治疗无效的患者，可考虑进行为期 6 个月的免疫球蛋白替代治疗试验（详见 “免疫球蛋白替代治疗” 章节）。大多数保险公司批准免疫球蛋白治疗前，需患者提供相关证明材料，包括：保守治疗（如抗生素治疗）无效的记录、IgG 亚类水平持续偏低的检测结果，以及疫苗抗体反应缺陷的诊断依据。

需注意的是，确诊 IgG 亚类缺陷的儿童应随年龄增长定期复查，因为许多儿童的 IgG 亚类缺陷会随生长发育逐渐改善甚至消失。

（六）预后

目前对具有临床意义的 IgG 亚类缺陷患者的自然病程尚未完全明确，但总体预后良好。许多儿童患者的缺陷会随年龄增长逐渐改善；对于缺陷持续存在且抗体反应受损的患者，通过预防性使用抗生素，或在特定情况下采用免疫球蛋白替代治疗，可有效预防严重感染及并发症（如肺功能受损、听力丧失、其他器官损伤等）的发生。

近期研究表明，许多婴幼儿期（5 岁以下）确诊 IgG 亚类缺陷的儿童，随着年龄增长，其亚类水平会逐渐恢复正常，且对多糖疫苗的抗体产生能力也会随之改善。但部分儿童和成人患者的 IgG 亚类缺陷可能持续存在，少数情况下，选择性 IgG 亚类缺陷还可能进展为更严重的抗体缺陷疾病，如常见变异型免疫缺陷病（CVID）（详见 “常见变异型免疫缺陷病” 章节）。

目前无法预测哪些患者的 IgG 亚类缺陷为暂时性，哪些患者的缺陷会持续存在或进展为更严重的免疫缺陷，因此需定期复查患者的免疫球蛋白水平、免疫功能及 IgG 亚类水平。

二、特异性抗体缺陷

在 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE 这五类免疫球蛋白中，IgG 在抵御感染方面发挥主要作用。部分人群的免疫球蛋白及所有 IgG 亚类水平均正常，但无法产生足够的特异性 IgG 抗体来抵御某些病毒和细菌；这类人群虽免疫球蛋白水平正常，但缺乏针对引起上、下呼吸道感染的病原体的保护性 IgG 抗体，被称为特异性抗体缺陷（SAD），有时也被称为部分抗体缺陷或多糖反应受损。

（一）定义

每一种 IgG 分子都具有独特的结构，可针对性抵御某一种病原体，这类分子被称为特异性抗体。特异性抗体通常在人体自然接触细菌、病毒后，或通过接种疫苗后产生。部分特异性抗体可在实验室中检测，其水平（或滴度）可用于辅助诊断免疫功能异常。

2 岁以下儿童通常难以有效抵御肺炎链球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌等细菌感染，主要原因是该年龄段儿童无法产生针对这些细菌表面多糖（糖衣）的抗体。因此，2 岁以下儿童通常需通过接种结合疫苗（疫苗中添加蛋白质以激发免疫反应）来获得对这些病原体的保护。大多数儿童在 2 岁左右开始对这些细菌产生较强的自然免疫反应，从而能更有效地抵御感染。

儿童或成人若无法对细菌多糖荚膜产生免疫反应（即缺乏对这些病原体的保护），但其他抗体水平正常，则可诊断为特异性抗体缺陷（SAD）。

特异性 IgG 抗体在抵御感染中至关重要，但人体免疫系统的其他组成部分也参与清除细菌和病毒，例如 T 细胞、补体蛋白、IgM 和 IgA 抗体等（仅列举部分），这些成分共同协作完成完整的免疫反应。若这些其他免疫成分功能正常，部分特异性抗体水平偏低的人群可能很少患病。

此外，不同 IgG 亚类与补体系统的相互作用能力存在差异：部分 IgG 亚类可与补体系统有效结合，部分则几乎无法与补体蛋白相互作用。因此，若患者无法产生某一特定亚类的抗体，或免疫系统其他分支存在轻度缺陷，可能仅对某些类型的感染易感，而非所有感染。

因此，在判断患者是否存在免疫功能异常（无论是 IgG 亚类水平偏低还是无法产生特定类型抗体）时，必须综合考虑上述因素。

（二）临床表现

特异性抗体缺陷（SAD）患者最常见的症状为反复耳部感染、鼻窦炎、支气管炎和肺炎。部分患者在婴幼儿期即开始出现感染频率增加的情况，另一部分患者则在较晚时期发病。

总体而言，与无丙种球蛋白血症（XLA）、常见变异型免疫缺陷病（CVID）等同时存在 IgG、IgA、IgM 缺陷的患者相比，SAD 患者的感染严重程度通常较低。但少数 SAD 患者在确诊时，可能已出现严重肺炎或其他严重感染。

（三）诊断

若儿童或成人存在反复耳部、鼻窦、支气管及肺部感染病史，需怀疑其存在特异性抗体产生异常。推荐的诊断评估包括：检测总免疫球蛋白水平，以及检测针对破伤风杆菌、白喉杆菌、肺炎链球菌等特定细菌的抗体水平。

若总免疫球蛋白水平偏低，可能提示患者存在更严重的免疫缺陷；若初次评估仅发现针对肺炎链球菌的抗体水平偏低，需为患者接种肺炎球菌疫苗（如肺炎球菌多糖疫苗 Pneumovax），并在接种后复查抗体水平。

1 岁以上患者可接种肺炎球菌多糖疫苗（如 Pneumovax 23 或 Pnuimmune 23），这类疫苗可诱导人体产生针对 23 种血清型肺炎链球菌的保护性抗体。接种后 4-6 周需再次检测抗体水平，以判断患者是否产生足够的保护性抗体。健康人群通常能对疫苗中的大部分血清型产生反应，且接种后保护性抗体水平可维持数年；但幼儿接种后的抗体水平维持时间可能较短。

治疗层面，可考虑为患者再次接种 13 价肺炎球菌结合疫苗（Prevnar 13）—— 该疫苗对大多数人而言免疫原性强于肺炎球菌多糖疫苗，但不可用于特异性抗体缺陷（SAD）的诊断。

目前已建立特异性抗体缺陷（SAD）的轻、中、重度分级标准，该标准结合患者年龄及接种疫苗后产生正常抗体的血清型数量来判断免疫功能受损程度：儿童对疫苗血清型的反应率低于 50%、成人低于 70% 时，可诊断为中度 SAD，此类患者发生上 / 下呼吸道感染的风险较高，可能需要治疗。

然而，许多临床免疫科医生认为，患者对疫苗中至少 50% 血清型产生保护性抗体滴度，即可判定为正常疫苗反应；此外，部分患者的疫苗反应率介于 50%-70% 之间，但仍存在明显感染症状，这类患者也可考虑进行免疫球蛋白替代治疗试验。

另有一部分患者被定义为 “记忆表型”，即初次接种疫苗后抗体反应正常，但在 6 个月内保护性抗体水平逐渐下降。

解读肺炎球菌抗体水平时，需注意不同实验室的检测方法和结果可能存在差异，因此诊断 SAD 时，需结合详细的临床病史和实验室检查结果，综合评估患者的免疫功能。

（四）遗传方式

特异性抗体缺陷（SAD）目前尚未发现明确的遗传模式。

（五）治疗

特异性抗体缺陷（SAD）患者常反复发生耳部、鼻窦、支气管及肺部感染（或感染迁延不愈），治疗通常需使用抗生素。治疗目标包括：预防耳部和肺部永久性损伤（如听力丧失、肺纤维化等慢性肺部疾病），以及尽可能维持患者无症状状态，确保其正常参与上学、工作等日常活动。有时也可通过预防性使用抗生素来降低感染风险。

与 IgG 亚类缺陷类似，特异性抗体缺陷（SAD）的免疫球蛋白替代治疗指征不如无丙种球蛋白血症（XLA）或常见变异型免疫缺陷病（CVID）明确：对于感染和症状可通过抗生素控制的 SAD 患者，通常无需进行免疫球蛋白替代治疗；但对于临床症状较严重、抗生素治疗效果不佳，或感染频繁且严重的患者，可考虑采用免疫球蛋白替代治疗。

由于许多儿童患者的 SAD 会随年龄增长逐渐改善，因此需定期复查以判断缺陷是否仍存在。若患者已开始免疫球蛋白替代治疗，建议在治疗一段时间后暂停治疗 4-6 个月，然后重新进行免疫功能检测（必要时再次接种肺炎球菌疫苗）：若复查显示患者对疫苗反应正常，可停止免疫球蛋白替代治疗并继续观察，同时定期复查抗体水平以确认保护性抗体是否持续存在。

需注意的是，若青少年或成人被诊断为 SAD，其缺陷自行缓解的可能性较低。

（六）预后

特异性抗体缺陷（SAD）患者总体预后良好。许多儿童患者的缺陷会随年龄增长逐渐改善，通常在 6 岁左右缓解。对于缺陷持续存在的患者，通过预防性使用抗生素，或在特定情况下采用免疫球蛋白替代治疗，可有效预防严重感染及并发症（如肺功能受损、听力丧失、其他器官损伤等）的发生。

目前对 SAD 的自然病程尚未完全明确。SAD 在儿童中更为常见，可能与儿童免疫系统成熟延迟有关，且儿童患者的缺陷可能随时间推移自行缓解；而有类似症状且疫苗反应不佳的成人患者，病情自行改善的可能性较低。

与 IgG 亚类缺陷类似，SAD 也可能进展为常见变异型免疫缺陷病（CVID）（详见 “常见变异型免疫缺陷病” 章节）。目前无法预测哪些患者的 SAD 为暂时性，哪些患者的缺陷会持续存在或进展为更广泛的免疫缺陷（如 CVID），因此需定期复查患者的免疫球蛋白水平和特异性抗体水平。

（本文改编自《免疫缺陷基金会患者及家属手册：原发性免疫缺陷病》（第 5 版，2013 年）第 5 章 “IgG 亚类缺陷” 及第 6 章 “特异性抗体缺陷”）

本出版物的编写得到了夏尔公司（现隶属于武田制药）的支持。

免疫缺陷基金会

地址：美国马里兰州陶森市西路 110 号 300 室

电话：800.296.4433

官网：www.primaryimmune.org

邮箱：idf@primaryimmune.org

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IDF 原发性免疫缺陷疾病患者及家属手册

一、IgG 亚类缺陷

（一）定义

（二）临床表现

（三）诊断

（四）遗传方式

（五）治疗

（六）预后

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