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Chapter 7: Transient Hypogammaglobulinemia of Infancy
（美国特拉华州威尔明顿市奈莫斯 / 阿尔弗雷德・杜邦儿童医院，医学博士、美国儿科学会会员 麦吉・德费利斯 著）
一、免疫球蛋白概述
免疫球蛋白（Immunoglobulin，简称 Ig），又称丙种球蛋白（gamma globulin）或免疫球蛋白制剂（immune globulin），是血液中含有免疫球蛋白（即抗体）的液态血浆成分。这些抗体在免疫系统中发挥着重要作用，能够中和细菌与病毒，增强对细菌、某些病毒及其他病原体的吞噬和清除能力。
当抗体分子识别到外来微生物时，会与之发生物理结合，并触发一系列由免疫系统其他成分参与的复杂反应，最终实现对感染的清除。抗体在人体内的特定功能存在差异，这种差异由抗体的化学结构决定，而化学结构又进一步决定了抗体（或免疫球蛋白）的类别。免疫球蛋白主要分为五大类，即 IgG、IgA、IgM、IgD 和 IgE。其中，IgG 包含四个亚类（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4），IgA 包含两个亚类（IgA1、IgA2）。
| 疾病概述 新生儿无法自主合成 IgG，其体内的 IgG 主要依赖母亲在孕期最后三个月通过胎盘传递。这种母体来源的 IgG 对新生儿抵御感染至关重要。而 IgA、IgM、IgE 等其他类型的免疫球蛋白无法通过胎盘传递给胎儿。因此，检测新生儿体内的 IgG 水平时，所得结果实际反映的是其从母亲那里获得的 IgG 量。早产儿由于在母体子宫内获取 IgG 的时间较短，体内 IgG 水平可能会更低。 随着婴儿体液免疫系统逐渐成熟，其自身会开始合成 IgG。但在部分儿童中，自身合成足量 IgG 的过程可能会比预期更长，这种情况被称为婴儿暂时性低丙种球蛋白血症（Transient Hypogammaglobulinemia of Infancy，简称 THI）。 | 所有婴儿都会经历一个生理性低 IgG 期（即生理性低丙种球蛋白血症）：在此期间，母体传递的 IgG 水平逐渐下降，而婴儿自身合成的 IgG 水平尚未显著升高。这一阶段通常发生在婴儿 3-6 月龄时，早产儿的症状可能更为明显。若婴儿 6 月龄后 IgG 水平仍持续偏低，则需警惕 THI 的可能。 据估算，每 1000 名儿童中可能有 1 名患有 THI。但由于健康儿童通常不会常规检测免疫球蛋白水平，THI 的真实发病率尚不明确，可能存在漏诊情况。目前全球范围内均有 THI 病例报道，男女患儿均会患病，但男性患儿发病率更高，约为女性患儿的 2 倍。 病因 THI 的病因目前尚未明确，但研究认为，其可能与 B 细胞（即合成抗体的细胞）成熟速度慢于正常水平有关。 |
|---|---|
第 32 页 第 7 章：婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 |
二、临床特征
部分 THI 患儿可能完全没有症状，而另一些患儿则从婴儿期开始反复出现感染。无症状的 THI 患儿可能因家族中有免疫系统疾病史而被医生关注。
在有症状的患儿中，反复上呼吸道感染较为常见，其中中耳炎（耳部感染）尤为多发；也可能出现下呼吸道感染，如支气管炎和肺炎。虽然有报道称部分患儿可能发生累及血液、脑部和胃肠道的严重感染，但这类情况较为罕见。若患儿出现严重感染，需考虑其他类型免疫缺陷病的可能性。
通常情况下，THI 患儿的感染症状在 2 岁以后会逐渐改善，且大多数患儿的生长发育情况正常。
三、诊断方法
尽管医生可能会对婴儿疑似 THI，但该疾病的确诊需以 IgG 水平恢复正常（证明此前的低 IgG 水平是暂时性的）为依据。换言之，THI 的正式诊断需要通过一段时间的随访观察才能确定。
（一）诊断标准
THI 的诊断需满足以下条件：
- 至少两次独立检测显示，患儿的 IgG 水平低于同龄儿童 IgG 水平的 95%（即低于平均水平 2 个标准差或更低）；
- 患儿的其他免疫球蛋白（如 IgA、IgM）水平可能正常，也可能偏低；
- 已排除其他类型的免疫缺陷病。
若患儿 IgG 水平极低，或所有免疫球蛋白水平均偏低，则需警惕其他疾病的可能性。此外，目前尚无特异性的体格检查结果可辅助诊断 THI。
（二）相关检查
- 疫苗抗体滴度检测：评估需包括检测患儿对既往接种疫苗（如破伤风疫苗、肺炎球菌疫苗）的抗体滴度（即抗体水平）。大多数 THI 患儿能够正常产生疫苗抗体；若检测发现疫苗抗体滴度偏低，可给患儿接种一剂加强疫苗，并在 4-6 周后再次检测抗体水平，以评估其免疫应答情况；还可在 6 个月后再次复查疫苗抗体滴度，以评估患儿的免疫记忆功能。若患儿无法产生疫苗抗体，则需咨询免疫科医生。
- 全血细胞计数检查：全血细胞计数（CBC）检查对 THI 的评估至关重要，该检查可用于检测白细胞（尤其是淋巴细胞）数量。若患儿同时存在淋巴细胞减少（即淋巴细胞数量或比例偏低）和低 IgG 水平，则需进一步检查并咨询免疫科医生 —— 因为淋巴细胞减少并非 THI 的典型表现，可能提示存在其他类型的原发性免疫缺陷病（PI）。
（三）需咨询免疫科医生的情况
出现以下情况时，需及时咨询免疫科医生：
- 感染症状严重或持续不缓解；
- 出现罕见类型的感染；
- 生长发育迟缓；
- 慢性腹泻；
- IgG 水平长期无改善。
（四）排除其他病因
在诊断过程中，还需排除导致低 IgG 水平的其他原因，包括：
- B 细胞缺陷病（如 X 连锁无丙种球蛋白血症）；
- T 细胞与 B 细胞联合缺陷病（如严重联合免疫缺陷病）；
- IgG 丢失相关疾病（与 THI “IgG 合成不足” 的机制不同，部分患儿可正常合成 IgG，但因患有胃肠道疾病、心脏疾病或肾脏疾病等，导致 IgG 快速流失，进而出现低 IgG 水平）。
四、治疗方法
- 无症状患儿的管理：无症状的 THI 患儿无需特殊治疗，但需持续随访监测，直至确认其 IgG 水平恢复正常，且能够产生并维持具有保护作用的疫苗抗体应答。
- 有症状患儿的治疗目标与措施：有症状患儿的治疗目标是预防感染，核心措施包括：
- 加强日常防护：严格做好手部卫生，减少与患病人员的接触，降低感染传播风险。
- 预防性使用抗生素：对于反复发生细菌感染或感染症状较严重的患儿，医生可能会预防性使用抗生素。
- 免疫球蛋白替代治疗（罕见情况）：极少数情况下，若患儿反复出现严重感染，且即使使用预防性抗生素仍无法控制感染，医生可能会选择性采用免疫球蛋白替代治疗。
研究表明，免疫球蛋白替代治疗并不会延长 THI 的自然病程，但需注意的是，该治疗会延误进一步的检查评估 —— 因为接受免疫球蛋白替代治疗的患儿，其体内免疫球蛋白及特异性抗体水平的检测结果，既包含治疗所用免疫球蛋白制剂中的抗体，也包含患儿自身免疫系统合成的抗体。若要准确检测患儿自身的免疫球蛋白水平及疫苗抗体滴度，需在停用免疫球蛋白替代治疗 4-6 个月后进行。通常会选择在春季和夏季（流感及呼吸道病毒感染高发季结束后）进行此项评估。
总体而言，绝大多数 THI 患儿无需接受免疫球蛋白替代治疗。
图 7-1：免疫球蛋白 G（IgG）水平
五、预期与随访管理
（一）随访监测要点
由于低 IgG 水平会增加感染风险，因此需对 IgG 水平偏低的患儿进行密切随访，监测内容包括：
- 定期检测免疫球蛋白水平及特异性抗体水平；
- 监测患儿生长发育情况；
- 排查可能导致低 IgG 水平的其他原因。
（二）疾病预后预期
通常情况下，THI 患儿的 IgG 水平会在 2-5 岁之间恢复正常。
若随访发现患儿免疫球蛋白水平持续偏低，或对疫苗的应答反应持续不佳，则需考虑其他疾病的可能性。部分最初疑似为 THI 的患儿，可能因病情未缓解，后续被确诊为其他抗体相关疾病（如普通变异型免疫缺陷病、特异性抗体缺陷病）。因此，对 THI 患儿进行密切随访监测至关重要。
（三）疫苗接种注意事项
在未确认患儿体液免疫功能恢复正常前，应暂缓接种减毒活病毒疫苗（如水痘疫苗，商品名 Varivax®）。若患儿对这类疫苗的应答反应受损，接种后可能会感染疫苗所针对的疾病。
（改编自《原发性免疫缺陷病患者及家属手册》第 5 版第 7 章 “婴儿暂时性低丙种球蛋白血症”，2013 年出版）
本手册的编写得到了原夏尔公司（现武田制药）的支持。
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