第 8 章 典型重症联合免疫缺陷病

丽贝卡・巴克利医学博士（美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学院）

詹妮弗・海马尔医学博士（美国宾夕法尼亚州费城儿童医院）

重症联合免疫缺陷病（Severe Combined Immunodeficiency，SCID，发音为 “skid”）是一种严重的原发性免疫缺陷病（PI）。患有该疾病的患者，其 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞功能同时缺失。若不接受干细胞移植或矫正性基因治疗，SCID 会致命。目前已知至少有 13 种不同的基因缺陷可导致 SCID，这些缺陷会使患者极易受到严重感染。通常认为，SCID 是最严重的原发性免疫缺陷病类型之一。幸运的是，目前已有有效的治疗方法（如造血干细胞移植，即骨髓移植）可用于治疗该疾病，且未来基因治疗有望用于治疗部分类型的 SCID。

SCID 是一种罕见且致命的综合征，病因涉及多种基因缺陷。患者表现为 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞功能同时缺失，多数情况下自然杀伤（NK）淋巴细胞功能也会缺失。这些缺陷导致患者极易发生严重感染。目前已知，至少有 13 种基因发生突变（改变）后可引发 SCID。尽管不同基因类型导致的免疫缺陷，在实验室检查结果和遗传模式上存在差异，但所有患病婴儿均存在 T 细胞缺失，且 T 细胞和 B 细胞功能均严重受损。

近期，医学上发现了渗漏型或非典型（低表达型）SCID。这类患者的 T 细胞数量较少，功能虽有所下降但并未完全丧失。尽管通过新生儿 SCID 筛查，部分患者可在婴儿期确诊，但仍有许多患者在晚年才被诊断出来。

约 30% 的 SCID 病例由 X 染色体上某一基因的突变引起，这是 SCID 最常见的类型。该基因负责 ID 最常见的类型。该基因负责编码一种名为 IL2RG 的成分（或链），这种成分是 T 细胞生长因子受体及其他生长因子受体的共有组成部分，被称为共同 γ 链（γc）。

该基因发生突变后，患者的 T 淋巴细胞和 NK 淋巴细胞数量会显著减少，但 B 淋巴细胞数量正常或增多（即 T 细胞缺失、B 细胞正常 / 增多、NK 细胞缺失表型，T⁻B⁺NK⁻）。尽管患者体内存在 B 淋巴细胞，但由于 B 细胞表面的生长因子受体异常，B 淋巴细胞无法正常发挥功能（详见《免疫系统与原发性免疫缺陷病》章节）。

这种缺陷遵循 X 连锁隐性遗传模式（详见《遗传》章节）。因此，只有男性会患此类 SCID，但女性可能携带该缺陷基因。携带该基因的女性，其儿子遗传该疾病的概率为 1/2（50%），女儿遗传该致病基因携带状态的概率也为 1/2（50%）。

随着新生儿筛查的开展、基因检测可及性的提高，以及渗漏型 SCID 作为一种临床疾病被认知，由重组激活基因 1 和基因 2（RAG1 和 RAG2）常染色体隐性突变引起的 SCID 确诊病例逐渐增多。

RAG1 和 RAG2 是 T 细胞和 B 细胞发育不可或缺的酶，但对 NK 细胞发育无影响。因此，患有此类 SCID 的婴儿，其 T 细胞和 B 细胞数量较少或缺失，但 NK 细胞数量通常正常或增多。

在渗漏型 SCID 患者中，约 40% 存在 RAG1 和 RAG2 突变；在所有 SCID 患者中，该基因突变的发生率约为 19%。男性和女性均有可能患此类 SCID。

另一常见类型的 SCID 由编码腺苷脱氨酶（ADA）的基因发生突变引起。腺苷脱氨酶对多种体细胞（尤其是 T 细胞）的代谢功能至关重要。该酶缺失会导致淋巴细胞内有毒代谢产物蓄积，进而导致淋巴细胞死亡。

腺苷脱氨酶缺陷是 SCID 的第二大常见病因，约占所有 SCID 病例的 15%。患有此类 SCID 的婴儿，其总淋巴细胞计数通常是所有 SCID 类型中最低的，因为其 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞数量均显著减少。

这种类型的 SCID 遵循常染色体隐性遗传模式（详见《遗传》章节），男性和女性均有可能患病。

另有一类 SCID 由 5 号染色体上编码白细胞介素 – 7 受体（IL-7R）α 链的基因发生突变引起。患有此类 SCID 的婴儿体内存在 B 细胞和 NK 细胞，但无 T 细胞。由于缺乏 T 细胞，B 细胞无法正常发挥功能。不过，B 细胞和 NK 细胞本身的功能正常，因此通过移植重建 T 细胞后，所有细胞谱系的功能均可恢复正常。

白细胞介素 – 7 受体 α 链缺陷所致的 SCID 病例占比不足 10%，遵循常染色体隐性遗传模式（详见《遗传》章节），男性和女性均有可能患病。

还有一类 SCID 由 19 号染色体上编码 Janus 激酶 3（Jak3）的基因发生突变引起。Janus 激酶 3 是淋巴细胞内的一种酶，对上述共同 γ 链（γc）的功能发挥至关重要。

患有此类 SCID 的婴儿，其细胞表型与 X 连锁型 SCID 相似，均为 T⁻B⁺NK⁻。但该类型 SCID 遵循常染色体隐性遗传模式（详见《遗传》章节），因此男性和女性均有可能患病。Janus 激酶 3 缺陷所致的 SCID 病例占比不足 10%。

另有三类 SCID 由编码 T 细胞受体复合物另一组成部分 ——CD3 的三种不同蛋白质链的基因发生突变引起，分别导致 CD3δ 链、CD3ε 链或 CD3ζ 链缺陷。

这些类型的 SCID 均遵循常染色体隐性遗传模式，在 SCID 患者中的总占比不足 5%，男性和女性均有可能患病。

另有一组 SCID 遵循常染色体隐性遗传模式，患者表现为 T 细胞和 B 细胞缺失，但 NK 细胞存在，且对电离辐射敏感。这类 SCID 由与 DNA 修复相关的基因发生突变引起，涉及的基因包括 DCLRE1C（编码 ARTEMIS 蛋白）、PRKDC、NHEJ1 和 LIG4。

除辐射敏感和 T 细胞、B 细胞缺失外，携带 PRKDC、NHEJ1 和 LIG4 基因突变的患者通常还会出现小头畸形（大脑发育异常，导致头部小于正常尺寸）。

辐射敏感型 SCID 在所有 SCID 病例中的占比不足 5%，但在选择预处理药物时需特别谨慎，以降低远期不良反应的风险。

还有多种基因缺陷可通过常染色体隐性遗传导致 SCID，涉及的基因包括编码 CD45、Coronin 1A 和 LAT 的基因。

近期一项研究显示，约 6%-10% 的 SCID 患者，其临床特征和实验室检查结果无法通过已知的基因缺陷来解释。

在美国，由于全国范围内已开展基于 T 细胞受体 excision 环（TREC）检测的新生儿 SCID 筛查，可在婴儿出现感染症状前识别高危患儿，因此 SCID 的临床表现正在发生快速变化。这一筛查手段有助于实现早期干预，从而提高患者的生存率。

SCID 患儿在外观上与正常新生儿无明显差异，通常在出现感染症状前，临床状态良好。对于未通过新生儿筛查发现的患儿，反复感染是典型 SCID 婴儿最常见的就诊症状。

SCID 患儿的感染与正常儿童常见的感染（如频繁感冒）不同，通常更为严重，甚至可能危及生命，包括肺炎、严重病毒性呼吸道感染、脑膜炎和 / 或血流感染等。

由于即使是轻微感染也会使用抗生素，这一情况改变了 SCID 的临床表现模式，因此接诊医生需高度警惕，才能及时发现该疾病。

SCID 患儿不仅易患健康婴儿常见的感染，还更易受到对正常免疫功能儿童无害的病原体或活疫苗引发的感染。其中，最危险的病原体之一是耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jiroveci），若未及时诊断和治疗，该病原体可导致快速致命性肺炎（PJP）。

水痘病毒（水痘 – 带状疱疹病毒）是另一种极具危险性的病原体。对于健康儿童，水痘虽会造成不适，但通常仅累及皮肤和黏膜，数日内即可痊愈；而对于 SCID 患儿，水痘可能致命，因为感染无法自行缓解，还可能扩散至肺、肝和脑。

巨细胞病毒（CMV）在人群中感染率极高，多数人唾液腺中均携带该病毒，但它可能导致 SCID 患儿发生致命性肺炎。对 SCID 患儿有危险的其他病毒包括：唇疱疹病毒（单纯疱疹病毒）、腺病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、副流感病毒 3 型、 Epstein-Barr 病毒（EBV，即传染性单核细胞增多症病毒）、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒（风疹病毒）和轮状病毒。

由于婴儿接种的水痘疫苗、麻疹疫苗和轮状病毒疫苗均为活病毒疫苗，SCID 患儿接种这些疫苗后可能会感染相应病毒。因此，若新生儿 SCID 筛查结果异常，或家族中有 SCID 既往病史或现症患者，在排除新生儿 SCID 诊断前，不应为其接种上述疫苗。

轮状病毒疫苗的问题尤为突出，该疫苗通常在婴儿 6-8 周龄时常规接种，而此时 SCID 患儿可能尚未出现任何感染症状，若未进行新生儿筛查，根本无法确诊。

真菌（酵母）感染也可能难以治疗。例如，口腔念珠菌感染（鹅口疮）在多数婴儿中较为常见，通常可自行消退或经口服药物治愈；但对于 SCID 患儿，口腔鹅口疮可能在治疗后有所改善，却无法彻底痊愈，或在停药后立即复发。念珠菌感染还可能累及尿布区域，少数情况下，SCID 患儿可能出现念珠菌肺炎、脓肿、食管感染甚至脑膜炎。

持续性腹泻导致的生长发育迟缓是 SCID 患儿的常见问题，可能引发严重的体重下降和营养不良。腹泻的病因可能与正常儿童腹泻的病因相同（如细菌、病毒或寄生虫感染），但一旦 SCID 患儿发生感染，病原体很难被清除。

SCID 患儿的皮肤也可能受到影响。皮肤可能长期受到引发口腔鹅口疮的念珠菌感染；部分 SCID 患儿可能出现类似湿疹的皮疹，但实际上这是由母亲的 T 细胞（出生前进入患儿血液循环）攻击患儿组织引起的，这种反应被称为母源性植入物抗宿主病（GVHD）。

对于渗漏型 SCID 患者，若未通过异常新生儿筛查确诊，其临床表现可能在晚年才显现。随着年龄增长，患者的症状差异较大，可表现为联合免疫缺陷的各种症状和体征，其中自身免疫性疾病和侵袭性肉芽肿病变较为常见。

当前及未来，SCID 的诊断很可能在新生儿筛查结果异常且患儿临床状态良好时做出。若无法进行新生儿筛查，医生通常会根据上述临床特征首先怀疑 SCID。在某些情况下，若家族中有 SCID 既往病史，凭借这一阳性家族史，甚至可在患儿出现症状前确诊。

诊断 SCID 最简单的方法之一是计数患儿（或脐带血）中的外周血淋巴细胞，通过两项检查实现：全血细胞计数和手工分类计数（或计数血液中各类白细胞的百分比），医生可据此计算出淋巴细胞绝对计数（即血液中淋巴细胞的总数）。

正常婴儿在出生后最初几个月内，血液中淋巴细胞计数通常超过 4000 个 / 立方毫米，其中 70% 为 T 细胞。由于 SCID 患儿无 T 细胞，其淋巴细胞计数通常远低于这一数值，所有类型 SCID 患儿的淋巴细胞计数平均值约为 1500 个 / 立方毫米。

若发现淋巴细胞计数偏低，需再次检测以确认结果。若复查后计数仍偏低，应立即进行 T 细胞计数和 T 细胞功能检测，以确认或排除 SCID 诊断。

可通过一种名为流式细胞术的技术，利用特殊染色剂识别并计数不同类型的淋巴细胞，从而确定总 T 淋巴细胞（包括带有胸腺来源标记的新生 T 细胞）、辅助性 T 淋巴细胞、杀伤性 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞和 NK 淋巴细胞的数量。

由于其他疾病也可能导致各类淋巴细胞数量低于正常水平，因此最重要的诊断依据是检测婴儿胸腺新生成的 T 细胞，以及进行 T 细胞功能检测。

评估淋巴细胞功能最权威的方法是：将血液淋巴细胞置于培养管中，用多种刺激剂处理后培养数日。正常 T 淋巴细胞在刺激剂作用下会发生细胞分裂；而 SCID 患者的淋巴细胞对这些刺激剂无反应。

由于母体免疫球蛋白 G（IgG）可通过胎盘进入婴儿血液，因此新生儿和低龄婴儿血液中的 IgG 水平接近正常，IgG 缺乏可能在数月后（母体传递的 IgG 被代谢后）才显现。但 SCID 患儿的其他免疫球蛋白（IgA 和 IgM）水平通常极低，部分渗漏型 SCID 患儿的 IgE 水平可能升高。

若家族中有 SCID 既往病史，且已明确致病分子缺陷，可在胎儿出生前（宫内）诊断 SCID。若已对既往患病婴儿完成基因分析，可通过对绒毛膜绒毛取样（CVS）或羊膜穿刺术获取的细胞进行分子检测，诊断胎儿（包括胚胎或胎儿及其周围组织）是否患有 SCID（羊膜穿刺术是从子宫腔内抽取少量含胎儿细胞的液体）。

即使尚未完全明确家族中的致病分子异常，也可通过相关检测排除某些特定缺陷。例如，通过对上述绒毛膜绒毛或羊膜细胞进行酶学分析，可判断是否存在腺苷脱氨酶缺陷。若已明确家族中 SCID 的遗传模式为 X 连锁隐性遗传，且胎儿为女性，则该胎儿不会患病。

在婴儿发生感染前确诊 SCID 具有极其重要的意义，因为在出生后 3 个半月内进行骨髓移植，且移植前未发生感染的患儿，其移植成功率高达 96%。如前所述，通过基于 TREC 的新生儿筛查，可在所有新生儿出生后不久检测出 SCID。截至 2018 年，美国所有新生儿均需接受 SCID 筛查。

所有类型的 SCID 均由基因缺陷引起，这些缺陷既可能遗传自父母，也可能是患病婴儿自身发生的新发突变。

如前所述，基因缺陷的遗传方式分为两种：一种是 X 连锁（伴性）遗传，缺陷基因来自母亲；另一种是常染色体隐性遗传（详见前文 SCID 病因部分），即父母双方均携带缺陷基因（详见《遗传》章节，以深入了解常染色体隐性遗传和伴性隐性遗传疾病的遗传方式、生育患病子女的风险，以及这些遗传模式对其他家庭成员的影响）。

SCID 患儿的父母应寻求遗传咨询，以了解未来生育子女的患病风险。

需强调的是，对于是否再生育，不存在 “正确” 或 “错误” 的选择。这一决策需综合考虑家庭结构的特殊因素、父母的基本理念、宗教信仰和背景、对疾病对自身及所有家庭成员生活影响的认知等。每个家庭的情况都存在差异，影响决策的因素也数不胜数。

患有这种危及生命疾病的婴儿需要父母给予全部的支持与关爱。患儿可能需要反复住院，期间还可能接受痛苦的医疗操作。父母需充分调动自身的内在力量，学会应对这一灾难性疾病带来的焦虑与压力，同时需掌握明确且有效的应对方法，并寻求支持团体的帮助。

照顾 SCID 患儿会耗费父母大量的时间和精力，可能让人感到力不从心。若家庭中有其他子女，父母需记住，也要向他们倾注关爱与照料；同时，父母还需努力维护彼此之间的关系。即使患儿的治疗取得成功，也可能需要进行家庭咨询，以维持家庭成员间的良好关系。

SCID 患儿需进行隔离，尤其要避免与低龄儿童接触。若家中其他子女就读于日托机构、教会学校、幼儿园或小学，他们可能将感染（尤其是病毒性感染）带回家中，这对 SCID 患儿构成极大威胁。

巨细胞病毒（CMV）是目前 SCID 新生儿中最常见的病毒性感染病原体，可能导致慢性肺部疾病、神经功能损害（尤其是失明）等严重远期并发症。因此，许多（但并非所有）免疫学和移植中心会在允许患儿接受母乳喂养前，检测母亲的巨细胞病毒血清学阳性情况。

不应将 SCID 患儿带至日托机构、商店、医生诊室等公共场所，因为在这些地方，患儿很可能接触到携带病原体的低龄儿童。同时，也应限制患儿与亲属的接触，尤其是家中有低龄儿童的亲属。

在家中无需采取复杂的隔离措施，父母也无需佩戴口罩或防护服，但必须勤洗手。

尽管特殊饮食对 SCID 治疗无帮助，但营养支持至关重要。部分 SCID 患儿可能存在食物吸收障碍，进而导致营养不良，此时可能需要通过持续静脉营养支持来维持正常营养状态。患病儿童通常食欲不佳，因此可能无法通过常规方式保证充足营养（详见《一般护理》章节）。

耶氏肺孢子菌在正常人群中极少引起感染，但可导致 SCID 患者发生肺炎。过去，耶氏肺孢子菌感染是 SCID 患者的常见死因；如今，随着早期诊断的实现和复方磺胺甲噁唑预防性治疗的应用，此类感染已较为少见。所有 SCID 患儿均需接受这种预防性治疗，直至其 T 细胞缺陷得到纠正。

若您或医护人员怀疑您的孩子患有严重免疫缺陷，在评估其免疫状态前，不应为孩子接种轮状病毒疫苗、水痘疫苗、腮腺炎疫苗、麻疹疫苗、口服脊髓灰质炎活疫苗或卡介苗（BCG）。如前所述，患儿的兄弟姐妹也不应接种轮状病毒疫苗。

若患儿的兄弟姐妹接种了其他活病毒疫苗，疫苗病毒通常不会从兄弟姐妹体内排出或传播给 SCID 患儿，但有一种例外情况：若接种水痘疫苗的兄弟姐妹在疫苗接种部位周围出现水疱样皮疹，则存在病毒传播的可能。

若 SCID 患儿需要输注血液或血小板，必须输注经辐照处理的巨细胞病毒阴性、去白细胞血液或血小板。采取这一预防措施是为了防止血液制品中的 T 细胞引发致命性移植物抗宿主病（GVHD），同时避免患儿感染巨细胞病毒。

确诊 SCID 后，患儿需接受免疫球蛋白（Ig）替代治疗（静脉输注或皮下注射），并持续治疗至接受移植且 B 细胞功能恢复。即使完成移植，若 SCID 患者的 B 细胞功能未恢复，仍需终身接受免疫球蛋白替代治疗。

尽管免疫球蛋白替代治疗无法恢复缺陷 T 细胞的功能，但可补充因 B 细胞缺陷而缺失的抗体，因此具有治疗作用。

对于腺苷脱氨酶缺陷所致的 SCID 患者，酶替代治疗（伊来佩戈酶，elapegademase-lvlr）已取得一定疗效，尤其可作为移植或基因治疗前的过渡性或临时性治疗手段。然而，酶替代治疗实现的免疫重建效果不如移植或基因治疗，且无法彻底治愈疾病，患儿需终身定期注射药物。

目前，SCID 最成功的治疗方法是通过造血干细胞移植（HSCT）实现免疫重建。造血干细胞移植应在具有 SCID 治疗经验、且有儿科免疫学家监督移植过程的医疗中心进行。

造血干细胞移植的原理是：将健康供体的骨髓细胞、外周血干细胞或脐带血干细胞输注给 SCID 患者，以健康供体的正常淋巴细胞替代患者自身有缺陷的淋巴细胞，从而纠正免疫功能障碍。这与癌症患者的移植治疗目标不同 —— 癌症患者移植的目的是清除癌细胞，因此在移植过程中需大剂量使用免疫抑制药物。

SCID 患儿的理想供体是人类白细胞抗原（HLA）完全匹配的健康兄弟姐妹。若没有此类供体，过去 40 年间发展的技术已实现了使用无关供体或半相合亲属供体（如父母）进行移植，并取得了较好的效果。

过去 30 年间，已为数百名 SCID 婴儿实施了骨髓移植，造血干细胞移植后 10 年的总生存率达 70%。若供体为匹配的兄弟姐妹，移植成功率可达 94% 以上；若在婴儿出生后不久或 3 个半月内进行移植，治疗效果更佳。

目前，移植前是否采用化疗预处理在学术界仍存在争议，研究表明预处理对患者生存率无显著影响。但在某些基因类型的 SCID 患者中，预处理似乎有助于改善免疫功能，尤其是促进 B 细胞功能恢复。

关于供体来源和预处理方案的选择，应与治疗中心的免疫学家和移植团队充分沟通，为患者制定最佳治疗方案。

目前尚无证据表明，宫内骨髓干细胞移植比出生后立即进行移植更具优势。

最后，基因治疗是过去 30 年间探索的另一种 SCID 治疗方法。已有研究证实，基因治疗可成功纠正 X 连锁型和腺苷脱氨酶缺陷型 SCID 患者的免疫缺陷。

但遗憾的是，在一项针对 X 连锁型 SCID 的临床试验中，接受治疗的患者后续发生血液系统肿瘤的概率较高。这一情况促使研究人员开发更安全的基因治疗给药方式。

自 2016 年起，用于治疗腺苷脱氨酶缺陷型 SCID 的基因治疗产品 Strimvelis 已在欧洲上市，其疗效与非亲属供体造血干细胞移植相当。目前，针对 X 连锁型（IL2RG 基因突变所致）和 Artemis 缺陷型 SCID 的新型基因治疗临床试验正在开展中。

但需注意的是，只有明确致病基因后，才能开展基因治疗，因此明确 SCID 的具体分子诊断具有重要意义。

SCID 通常被认为是最严重的原发性免疫缺陷病类型之一。若未成功接受造血干细胞移植、酶替代治疗和 / 或基因治疗，SCID 患者将持续面临严重感染甚至死亡的风险。

若造血干细胞移植成功，患者自身有缺陷的免疫系统将被正常免疫系统替代，T 淋巴细胞功能也将恢复正常。1968 年，人类完成了首例 SCID 患者的骨髓移植，该患者至今仍健康存活！

本文改编自《原发性免疫缺陷病患者及家属手册（第 5 版）》（2013 年）第 9 章 “重症联合免疫缺陷病与联合免疫缺陷病”。