SHEA/IDSA 发布的《成人艰难梭菌感染管理临床实践指南：2021 年更新》

摘要

建议（节选）

I. 对于首次发生 CDI 的患者，是否应该使用非达霉素而不是万古霉素？

I. 对于初次发生艰难梭菌感染 (CDI) 的患者，我们建议使用非达霉素而非标准疗程的万古霉素（有条件推荐，证据确定性中等）。 备注： 此推荐高度重视非达霉素的疗效和安全性，但其实施取决于可用资源。万古霉素仍然是一种可接受的替代方案。

二、对于反复发生艰难梭菌感染的患者，是否应该使用非达霉素而不是万古霉素？

推荐 ：

I. 对于复发性艰难梭菌感染（CDI）患者，我们建议使用非达霉素（标准或延长脉冲方案），而非标准疗程的万古霉素（有条件推荐，证据确定性低）。 注释 ：对于首次复发的 CDI 患者，万古霉素的递减脉冲方案或标准疗程是可接受的替代方案。对于多次复发的患者，除非达霉素外，万古霉素的递减脉冲方案、万古霉素序贯利福昔明以及粪便微生物移植也是可行的选择。

III. 对于发生 CDI 的患者，是否应将 Bezlotoxumab 作为辅助治疗手段与标准治疗抗生素联合使用，而不是单独使用标准治疗抗生素？

I. 对于过去 6 个月内发生过复发性艰难梭菌感染 (CDI) 的患者，我们建议将贝洛妥珠单抗作为辅助治疗药物与标准治疗 (SOC) 抗生素联合使用，而非单独使用标准治疗抗生素（有条件推荐，证据确定性极低）。 评论： 此推荐高度重视潜在的临床获益，但其实施往往受限于可行性因素。在后勤保障不成问题的情况下，对于首次发生 CDI 且存在其他 CDI 复发风险因素（例如年龄≥65 岁、免疫功能低下[根据既往病史或使用免疫抑制疗法]以及就诊时病情严重的 CDI）的患者，贝洛妥珠单抗可能尤其有益。目前关于在以非达霉素作为标准治疗抗生素时使用贝洛妥珠单抗的数据有限。美国食品药品监督管理局 (FDA) 警告称，“对于有充血性心力衰竭 (CHF) 病史的患者，应仅在获益大于风险时才使用贝洛妥珠单抗。”

背景

自 2017 年艰难梭菌 （原名梭状芽孢杆菌 ）感染（CDI）临床实践指南[ 1 ]发布以来，针对成人 CDI 的治疗方案，涌现出新的相关证据。之前的指南包含儿科治疗建议，但本次更新仅限于成人，并纳入了非达霉素和贝洛妥珠单抗（一种靶向艰难梭菌毒素 B 的单克隆抗体）的新数据。与旧药相比，这两种药物均具有更高的临床疗效和其他优势，但由于初始成本和物流方面的挑战，其应用可能面临困难。此外，随着诊断策略的日益敏感，在考虑使用这些药物时，选择合适的患者群体并确立正确的诊断至关重要。虽然其他治疗药物也已发表了更多数据，但我们认为这些数据的质量不足以改变我们目前的治疗建议。美国疾病控制与预防中心也发布了关于 CDI 疾病负担的新估计[ 2 ]。虽然全国 CDI 总负担的调整估​​计值比上一份报告下降了 24%，但他们估计每年仍有 462,100 例病例，首次 CDI 复发的负担没有变化。复发性 CDI 仍然是临床医生面临的最重要治疗挑战之一，据估计，2017 年社区获得性复发病例为 31,300 例，医疗机构获得性复发病例为 38,500 例 [ 2 ]。

方法论

临床实践指南

临床实践指南是旨在优化患者护理的声明，其中包含的建议旨在帮助医护人员和患者就特定临床情况下的适当医疗保健做出共同决策。这些指南的制定基于对证据的系统性回顾以及对各种替代治疗方案的利弊评估[ 7 ]。美国传染病学会 (IDSA) 的《临床实践指南制定手册》提供了关于本指南制定过​​程的更详细信息[ 8 ]。

指导委员会组成

指南小组主席（SJ）由美国传染病学会（IDSA）标准与实践指南委员会（SPGC）选定。指南小组共有 7 名成员。成员包括具有传染病、胃肠病学、药学、医学微生物学和流行病学专业知识的医生和药剂师。成员在性别、地域分布和临床经验年限方面也具有多样性。指南方法学家（VL）负责指南制定的所有方法学方面，并使用“PICO”（患者/人群[P]、干预/指标[I]、比较/对照[C]、结局[O]）问题识别和总结科学证据。IDSA 工作人员（Genet Demisashi、Rebecca Goldwater）负责与指南小组相关的所有行政和后勤事宜。

披露和管理潜在利益冲突

专家组所有成员均遵守了 IDSA 关于利益冲突（COI）的政策，该政策要求披露任何可能被视为构成实际、潜在或明显利益冲突的财务、知识产权或其他利益。此类关系是否构成潜在利益冲突的评估由审查流程确定，该流程包括 SPGC 主席、SPGC 与指南小组的联络人、董事会与 SPGC 的联络人以及必要时利益冲突伦理委员会的评估。对已披露关系是否构成潜在利益冲突的评估基于财务关系的相对重要性（即金额）和关系的相关性（即独立观察者可能合理地将某种关联解读为与所考虑的主题或建议相关的程度）。读者在审阅披露清单时应注意这一点。有关向 IDSA 报告的披露信息，请参阅本指南末尾的“注释”部分。

临床问题与证据审查

成人和儿童艰难梭菌感染临床实践指南的最新版本于 2017 年底完成，并于 2018 年初发表在 《临床传染病》 杂志上[ 1 ]。然而，在指南发表和推广期间，出现了新的相关证据，这些证据可能会改变 2017 年指南中提出的现有建议，或者需要针对之前未涉及的主题制定新的建议。因此，专家组制定了一份相关的临床问题清单，用于本次重点更新，并经审查和批准。

根据 GRADE 方法，并非所有结果在决策过程中都同等重要。这些结果需要按重要性排序，以便权衡利弊，从而为最佳行动方案提供指导，并确定特定建议的证据确定性。专家组事先确定了感兴趣的结果，并通过对每个 PICO 问题进行投票，明确确定了这些结果对决策的相对重要性（“至关重要”、“重要但不至关重要”或“重要性有限”）。至关重要和重要的结果（分别列于各自的结果汇总表[ 表 2]中） 3 和 4 最终，这些因素为最佳行动方案提供了指导。资源利用（例如货币成本和成本效益）被专家组评为“重要性有限”，因此未纳入初步评估。尽管如此，在制定建议时，资源利用仍被视为一个关键因素。

医学图书馆员（Shandra Knight）设计了 Ovid Medline 平台（包括 Medline 和 Epub Ahead of Print、In-Process & Other Non-Indexed Citations、Embase 以及 Cochrane Central Register of Controlled Trials）的文献检索策略和 MeSH（医学主题词）。检索范围限定为英文发表的研究。对于需要根据 2017 年指南进行更新的临床问题，检索范围限定为自上次系统性文献综述以来发表的研究（即 2016 年 10 月至 2020 年 5 月）；对于新的临床问题，则未根据发表年份进行检索限制。首次正式文献检索于 2019 年 5 月进行，并于 2020 年 5 月再次更新了文献综述。为补充电子检索，专家组成员还可以选择手动检索期刊、会议论文集参考文献列表、监管机构网站以获取相关信息，以及与研究发起人沟通进行事后分析。

由专家组成员（KWG、AJG-L.、SJ、AMS）组成的小组筛选了所有检索到的文献的标题和摘要。所有潜在相关的文献均需进行全文审阅，审阅依据预先设定的纳入和排除标准，这些标准根据每个临床问题的具体人群、干预措施和对照组进行调整。摘要和会议论文集、致编辑的信函、社论、综述文章和未发表的数据均被排除在外。文献检索结果由指南方法学家监督和全面审查，以最终确定相关文章。对于需要更新的建议，所有先前在 2017 年临床实践指南中检索到的、符合预先设定的纳入和排除标准的文章也被纳入最终筛选。文章选定后，两位专家组成员独立地、重复地提取了所有预先设定的患者重要结局的数据。在适用情况下，指南方法学家使用 RevMan 5.4 [ 9 ] 软件，采用随机效应模型（合并率时采用固定效应模型）对数据进行合并。

指南方法学家针对每个问题编写了证据摘要，并评估了偏倚风险和证据确定性。偏倚风险评估采用 Cochrane 随机对照试验（RCT）偏倚风险评估工具[ 10 ]。证据确定性首先针对每个关键重要结局进行评估，然后针对每项建议采用 GRADE 方法进行评估（见图 1）。 [ 11 , 12 ]。证据概况表（呈现重要预期结果与不良结果之间的平衡以及证据的确定性）和证据决策框架（总结制定建议时考虑的其他关键因素，例如价值观和偏好、资源利用、公平性、可接受性和可行性）均使用 GRADEpro 指南制定工具 [ 13 ] 制定，并由主席审阅和酌情编辑。最终的证据总结提交给全体专家组进行审议和建议的起草。文献检索策略、证据概况表、证据决策框架以及其他数据（例如森林图和纳入研究的特征，如适用）可在补充材料中找到。 。

临床建议的制定

所有建议均根据 GRADE 方法 [ 8 ] 标记为“强推荐”或“有条件推荐”。“我们推荐”表示强推荐，“我们建议”表示有条件推荐。 图 1 本指南为患者、临床医生和医疗政策制定者提供了对强推荐和有条件推荐的建议性解读。简而言之，“强推荐”意味着大多数处于这种情况的人会选择推荐的治疗方案，只有一小部分人会反对；而“有条件推荐”则意味着大多数处于这种情况的人会选择推荐的治疗方案，但也有许多人会反对。后者承认不同的选择对不同的患者来说是合适的，临床医生必须帮助每位患者做出符合其自身价值观和偏好的治疗决策。对于未正式说明比较对象的推荐，其参考比较对象被隐含地称为“不使用该干预措施”。专家组认为合适的推荐会注明“研究需求”。

最终的证据总结和建议的制定是通过2020年6月22日和26日与全体专家组成员举行的两次电话会议完成的。专家组所有成员都参与了指南草案的编写，并批准了这些建议。

修订过程

本指南征求了三位外部同行评审专家的意见。美国传染病学会（IDSA）标准与实践指南委员会和理事会以及美国医疗保健流行病学会（SHEA）理事会在指南发布前对其进行了审查和批准。传染病药师学会（SIDP）和美国卫生系统药师学会（ASHP）指南委员会在指南发布前对其进行了审查和认可。

修订日期

IDSA 和 SHEA 将大约每两年（如有需要，则更频繁地）通过审查现有文献以及任何新数据对指南建议可能产生的影响，来确定是否需要对指南进行修订。任何指南修订都将提交给 IDSA 和 SHEA 的相关委员会和理事会进行审查和批准。

成人艰难梭菌感染管理的完整建议

I. 对于首次发生 CDI 的患者，是否应该使用非达霉素而不是万古霉素？

背景

菲达索霉素于 2011 年 5 月获得 FDA 批准，是 31 年来首个获批用于治疗艰难梭菌感染（CDI）的新药[ 14 , 15 ]。该药具有多种特性，使其成为治疗 CDI 的理想选择。与万古霉素类似，菲达索霉素口服给药，全身吸收极少，且体外对艰难梭菌具有高度活性。此外，艰难梭菌对菲达索霉素的耐药性报道罕见[ 20 ]。与万古霉素不同，菲达索霉素没有其他适应症，且属于“窄谱”抗菌药物，对其他肠道共生菌的活性有限[ 21 ]。这些药理学特性已转化为临床研究结果，表明菲达索霉素可改善 CDI 患者的持续临床疗效（初始临床疗效后无复发症状）。两种药物的初始临床疗效相似，但菲达索霉素治疗后 CDI 复发率更低。对于初次感染 CDI 的患者，现有证据更为充分，但近期其他研究也支持其用于治疗复发性 CDI。

证据概要

2017 年的指南纳入了两项非劣效性随机对照试验 (RCT)，评估了非达霉素与万古霉素在确诊艰难梭菌感染 (CDI) 患者中的疗效，包括持续缓解率、初始临床治愈率、药物相关不良事件发生率和全因死亡率 [ 14 , 15 ]。我们更新的文献中发现了两项近期发表的 RCT [ 16 , 17 ]，它们探讨了类似的临床问题（见图 2） 。 所有研究均报告了相似的 CDI 首发患者比例（79%至 86%），且就诊时的临床严重程度也相近（尽管各研究对严重程度的定义有所不同）；后两项研究仅纳入住院患者，而早期研究中仅有 59%至 68%的患者住院。所有研究均将非达霉素与标准万古霉素方案（125 mg，每日 4 次，口服，疗程 10 天）进行了比较。Guery 等人（2018）[ 16 ]的研究纳入的患者接受的是延长的非达霉素方案（200 mg，每日 2 次，口服，疗程 5 天，之后第 7-25 天隔日 1 次），而非标准方案（200 mg，每日 2 次，口服，疗程 10 天），尽管两种方案的非达霉素总剂量相同（见补充材料） 。 ）。

对纳入的 4 项研究进行汇总分析表明，与标准万古霉素相比，非达霉素可提高艰难梭菌感染（CDI）患者在治疗结束后 4 周的持续缓解率（风险比[RR]：1.16；95%置信区间[CI]：1.09–1.24；证据质量中等），但其初始临床治愈率与万古霉素相当（RR：1.00；95% CI：0.96–1.04；证据质量中等），且未显示降低死亡率（RR：0.90；95% CI：0.66–1.23；证据质量中等）。证据还表明，非达霉素并未增加药物相关不良事件的发生率（RR：1.02；95% CI：0.76–1.36；证据质量低）。由于 Guery 2018 年研究采用非盲设计，特别是对于自我报告的结果，以及某些结果事件数量较少导致的不精确性问题（ 见表 2） ，因此证据的总体确定性被评为中等。 ）。

非达霉素带来的较高持续临床疗效可能对艰难梭菌感染（CDI）复发风险较高的患者尤为有益[ 22 , 23 ]。复发风险因素可能包括年龄≥65 岁、免疫功能受损、重症 CDI 以及核糖体分型 027/078/244 感染[ 18 , 19 ]。然而，非达霉素在这些高风险人群中的潜在额外获益尚未在前瞻性随机对照试验（RCT）中进行研究。既往 CDI 病史是 CDI 复发的重要风险因素，将在下文单独讨论。

之前的治疗指南推荐使用万古霉素或非达霉素治疗首次发作的艰难梭菌感染（CDI），无论病情轻重（包括非重症和重症，但不包括暴发性 CDI）[ 1 ]。这两种药物均优于甲硝唑，且该推荐为强烈推荐。随着更多随机对照试验（RCT）数据证实了非达霉素在最初非劣效性 RCT 中观察到的较低复发率，目前对于首次发作的 CDI，推荐使用非达霉素而非万古霉素，但这仍为有条件推荐。之前的指南还推荐使用万古霉素（500 mg，每日 4 次，口服或经鼻胃管给药）而非非达霉素治疗暴发性（以前称为重症、复杂性）CDI。该推荐保持不变。暴发性 CDI 并不常见。此外，证明非达霉素和万古霉素在 CDI 初始临床治疗反应方面疗效相当的研究通常排除了暴发性 CDI 患者。因此，目前尚无数据支持使用非达霉素治疗暴发性艰难梭菌感染。

推荐理由

专家组一致认为，权衡利弊后，对于初次发生的艰难梭菌感染，使用非达霉素优于万古霉素，且证据确定性为中等（见补充材料） 。 尽管专家组认识到患者对避免再次发生 CDI 的重视程度可能存在差异，以及中等成本和公平性可能降低，但专家组认为，考虑到非达霉素的剂量和治疗持续时间，使用非达霉素可能具有成本效益，患者及其医护人员可以接受，并且实施起来也是可行的。

实现初始和持续的临床缓解是艰难梭菌感染 (CDI) 治疗的关键目标。与万古霉素相比，非达霉素治疗后观察到的较低复发率是一项重要优势。根据健康相关 Cdiff32 问卷调查研究 [ 23 ]，CDI 复发患者的生活质量评分低于初次感染 CDI 的患者。CDI 复发还会导致额外的诊断和治疗费用，在某些情况下甚至会导致住院或暴发性疾病。因此，使用非达霉素可显著改善预期结果（包括 4 周时 CDI 持续缓解率适度提高，且在治疗结束时 CDI 的初始临床治愈率与万古霉素相当），同时不会增加不良后果（不会增加药物相关不良事件和死亡率）。非达霉素的另一个优势是每日两次给药，而万古霉素则需要每日四次给药。考虑到在不良反应没有增加的情况下，预期效果有适度改善，对于首次发生 CDI 的患者，权衡利弊后，使用非达霉素比使用万古霉素更有利。

少数成本效益模型比较了口服非达霉素 200 mg 每日两次与口服万古霉素 125 mg 每日四次治疗首次艰难梭菌感染（CDI）的疗效[ 24-28 ]。例如，一项基于注册试验数据的研究 [ 14,15 ]采用每增加一个质量调整生命年（QALY）50,000 美元的“支付意愿”阈值，发现与万古霉素相比，非达霉素的增量成本效益比为每增加一个 QALY 26,900 欧元（约 32,000 美元）至 44,500 欧元（约 52,000 美元）[ 24 ]。另一项比较非达霉素和万古霉素作为普通人群艰难梭菌感染初始治疗方案的研究报告称，两种药物的总治疗费用相似，非达霉素组为 14,442 美元，万古霉素组为 14,179 美元 [ 25 ]。下文将讨论非达霉素用于复发性艰难梭菌感染的成本效益研究（见补充表 5） 。 但专家组承认，由于一些局限性，这些研究中报告的估计和结论存在不确定性（成本效益研究很大程度上受到模型中所做的假设和数据输入的影响[例如，人口类型、疾病流行率、复发率和 CDI 的医院再入院率]，并且由于通常由行业资助，容易出现发表偏倚）。

专家组一致认为，成本效益分析可能更倾向于在首次发生 CDI 的患者中使用非达霉素而不是万古霉素，因为非达霉素在持续临床反应方面更有效，但专家组也承认，实施这一建议可能会因为医疗保险覆盖范围的差异而降低公平性。

实施注意事项

非达霉素为口服药物，通常耐受性良好。然而，如果没有足够的保险覆盖，其价格可能令人望而却步。自 2011 年上市以来，每盒 20 片装的平均批发价为 4871 美元[ 29 ]，基本保持不变；不过，目前有患者援助机制可供申请。

结论与研究需求

专家组建议将非达霉素作为首次艰难梭菌感染（CDI）的首选治疗方案，以提高治疗后的持续疗效，但也承认，如果非达霉素不可用，万古霉素仍然是一种可接受的替代方案。鉴于费用是使用非达霉素的一大障碍，需要开展更多设计完善、独立的成本效益研究，以增强对 CDI 患者的推荐。尤其需要开展研究，利用 CDI 复发减少带来的总成本（患者和保险成本）节省来确定较高的初始购置成本在多大程度上可以抵消。这些研究还必须考虑减少 CDI 复发带来的非经济效益。需要开展非达霉素延长脉冲给药方案与标准剂量非达霉素方案以及可能与延长剂量万古霉素方案的比较试验，以了解该方案的最佳实施场景。非达霉素治疗暴发性 CDI 的疗效也值得研究。

二、对于反复发生艰难梭菌感染的患者，是否应该使用非达霉素而不是万古霉素？

背景

如上所述，有充分的证据支持使用非达霉素治疗初次发生艰难梭菌感染（CDI）的患者。近期的一些研究也支持其用于治疗复发性 CDI。尽管最佳给药方案尚未确定，但非达霉素的药理学特性可能使其适用于复发性 CDI 患者的治疗。考虑到每次 CDI 发作都会增加复发的风险，我们仍然区分首次复发的患者和多次复发（≥2 次复发）的患者[ 30 ]。

证据概要

为支持此项建议而确定的最佳现有证据来自 3 项不同的随机对照试验（RCT）的亚组分析[ 14 , 15 , 16 ]。2017 年的指南讨论了一项研究[ 31 ]，该研究报告了来自两项不同 RCT 的汇总分析，这两项 RCT 比较了非达霉素和万古霉素的疗效[ 14 , 15 ]，分析对象为首次发生艰难梭菌感染（CDI）复发的患者亚组。我们的文献更新发现了第三项 RCT，其中提供了有关复发性 CDI（≥1 次复发）患者的信息[ 16 ]（见图 2 ）。 在所有 3 项随机对照试验中，随机分组均按既往艰难梭菌感染（CDI）发作次数进行分层。Guery 2018 年研究（EXTEND 试验）纳入的患者接受了延长的非达霉素治疗方案，但非达霉素的总剂量与标准疗程相同[ 16 ]（见补充材料） 。 ）。

对纳入的 3 个亚组的汇总分析表明，与万古霉素相比，非达霉素可提高治疗结束后 30 天艰难梭菌感染（CDI）的持续缓解率（RR：1.27；95% CI：1.05–1.54；证据确定性低），但未发现非达霉素对 90 天持续缓解率有益处（RR：1.56；95% CI：0.99–2.44；证据确定性极低）。使用非达霉素可获得与万古霉素相当的 CDI 初始临床治愈率（RR：1.03；95% CI：0.94–1.14；证据确定性低），但未能降低全因死亡率（RR：0.81；95% CI：0.20–3.38；证据确定性低）。关于使用非达霉素与万古霉素相比能否降低 90 天时严重不良事件发生率的证据非常不确定（RR：0.68；95% CI：0.35–1.29；证据确定性极低）。由于存在严重的不精确性问题（事件数量少且这些亚组的样本量小），以及 EXTEND 试验中由于未采用盲法设计（针对自我报告结局）而导致的偏倚风险，证据的总体确定性被评为低（见表 3） 。 ）。

之前的治疗指南将非达霉素列为治疗复发性艰难梭菌感染 (CDI) 的一种选择，但对于首次 CDI 复发的患者，选择非达霉素还是万古霉素作为治疗方案，仅取决于首次发作时的治疗方案 [ 1 ]。随着一项比较非达霉素和万古霉素的随机对照试验 (RCT) 的加入，该试验也纳入了复发性 CDI 患者 [ 16 ]，现有证据表明，在这种情况下，非达霉素应优于万古霉素。值得注意的是，即使对于复发性 CDI 患者，万古霉素也能带来可预测的初始临床治愈，并且延长疗程、逐渐减量和脉冲疗法的万古霉素已成功用于治疗多次 CDI 复发的患者 [ 32 ]。我们对非达霉素和万古霉素的 RCT 数据进行了额外的临时亚组分析，将既往 CDI 复发 1 次的患者与复发 2 次或以上的患者区分开来；在既往复发 1 次的患者中，治疗结束后 30 天，非达霉素持续缓解的相对风险（RR）为 1.23（95% CI：1.01–1.49）；在既往复发 2 次或以上的患者中，RR 为 2.0（95% CI：0.88–4.54）。尽管非达霉素在既往复发 2 次或以上的患者中未达到统计学差异，但两个亚组的持续缓解率均有所提高。后一组患者的疗效确定性极低，因为数据仅来自一项被认为存在高偏倚风险（可能存在自我报告结局的揭盲）且由于随机分组的患者数量极少（n = 20）而不够精确的研究[ 16 ]（见补充材料） 。 ）。

支持延长脉冲式非达霉素治疗方案的证据来自一项体外人肠道模型研究，该研究表明，非达霉素在上述抑制浓度下持续存在，这可能延长对艰难梭菌的抑制作用，并促进保护性菌群的恢复[ 33 ]。事实上，这项研究为 Guery 等人[ 18 ]使用的延长脉冲式非达霉素治疗方案提供了理论依据。由于非达霉素与万古霉素一样吸收极少，且粪便浓度高，因此在抑制治疗后采用递减脉冲式非达霉素治疗方案已成功用于多次艰难梭菌感染复发的患者[ 34 ]。然而，目前尚缺乏针对这些患者的适当比较数据。一项比较延长脉冲式非达霉素与万古霉素的随机对照试验（EXTEND 试验）显示，延长脉冲式非达霉素组的持续缓解率更高，且复发率是迄今为止报道的最低之一（第 40 天时，非达霉素组为 2%，而万古霉素组为 17%）[ 16 ]。然而，该研究的对照组是标准疗程的万古霉素，且所获得的持续缓解率与比较标准疗程非达霉素与万古霉素的 III 期临床试验结果相似[ 35 ]。此外，该方案（200 mg 非达霉素）的治疗期仅为 5 天，这在体外模型中仅足以勉强治愈艰难梭菌感染[ 33 ]，而 EXTEND 试验中非达霉素组腹泻缓解时间为 34.0 小时（95% CI：25.0–49.0 小时），而万古霉素组为 22.0 小时（95% CI：10.0–30.0 小时）[ 16 ]。

推荐理由

专家组一致认为，权衡利弊后，对于艰难梭菌感染复发患者，使用非达霉素而非万古霉素更为合适，且证据确定性较低（见补充材料） 。 尽管成本适中且可能降低公平性，但专家组认为，患者的价值观和偏好、成本效益、可接受性和可行性进一步支持优先使用非达霉素而不是万古霉素。

专家组认识到患者对避免再次发生艰难梭菌感染（CDI）的重视程度可能存在差异。与初次发生 CDI 的患者相比，复发性 CDI 患者的生活质量评分有所下降，并且随着 CDI 发作次数的增加而持续下降[ 23 ]。专家组的经验还表明，多次复发性 CDI 的患者随着每次 CDI 发作而愈发绝望，并愿意考虑非标准或未经批准的疗法。因此，专家组认为，经历复发性 CDI 的患者必然会高度重视避免再次发生 CDI。此外，考虑到非达霉素的剂量和疗程，使用非达霉素被认为可能被患者及其医护人员接受，并且具有可行性。

两项由企业赞助、使用 EXTEND 试验数据的成本效益模型报告称，尽管延长脉冲疗法非达霉素的购置成本高于万古霉素，但其仍具有成本效益[ 26 , 27 ]。在每获得一个质量调整生命年（QALY）的支付意愿阈值为 30,000 英镑（约 38,000 美元）时，延长脉冲疗法非达霉素的成本效益概率为 76%[ 26 ]；在每获得一个 QALY 的支付意愿阈值为 30,000 欧元（约 35,000 美元）时，其成本效益概率为 99.9%[ 27 ]。两项非企业赞助的针对复发性艰难梭菌感染（CDI）的决策分析发现，如果粪菌移植（FMT）不可行，则对于多次 CDI 复发，非达霉素比万古霉素更具成本效益[ 36 ]；而对于门诊患者的首次 CDI 复发，万古霉素的成本效益最高[ 37 ]。这些结果很大程度上受模型假设和数据输入的影响。专家组一致认为，成本效益分析可能更倾向于在复发性艰难梭菌感染患者中使用延长脉冲式非达霉素而非万古霉素，但也承认，由于医疗保险覆盖范围的差异，实施这一建议也可能降低公平性。

实施注意事项

尽管非达霉素是口服药物，且通常耐受性良好，但如果没有足够的保险覆盖，其价格将令人望而却步。自 2011 年上市以来，每盒 20 片装的平均批发价为 4871 美元[ 29 ]，尽管有患者援助机制，但价格并未明显下降。

结论与研究需求

专家组建议，对于复发性艰难梭菌感染（CDI）患者，首选非达霉素治疗，以提高治疗后的持续疗效。需要更多设计严谨的随机对照试验（RCT）来增强对复发性 CDI 患者（尤其是多次复发性 CDI 患者）的推荐强度。特别是，需要开展更多采用更合适的对照组的延长脉冲式非达霉素治疗研究，以明确该给药策略在复发性 CDI 患者中的疗效和生活质量。

III. 对于 CDI 患者，是否应将 Bezlotoxumab 作为辅助治疗手段与标准抗生素联合使用，而不是单独使用标准抗生素？

背景

贝洛妥珠单抗于 2016 年 10 月获得 FDA 批准，是首个获批用于预防高危成人复发性艰难梭菌感染（CDI）的人源化单克隆抗体，可与标准抗生素联合使用，用于对抗艰难梭菌毒素 B。贝洛妥珠单抗的给药方式为单次静脉输注，推荐剂量为 10 mg/kg，输注时间为 60 分钟。贝洛妥珠单抗的消除半衰期约为 18 天，这意味着单次输注后长达 3 个月仍可检测到抗体浓度[ 38 ]。这些药理学特性促成了两项 III 期临床研究（MODIFY I/II）的结果，结果显示，与安慰剂组相比，接受贝洛妥珠单抗治疗的 CDI 患者的 CDI 复发率降低。

证据概要

我们对文献的回顾发现，有一项研究报告了两项评估贝洛妥珠单抗作为标准治疗抗生素辅助疗法治疗原发性或复发性艰难梭菌感染（CDI）患者的 III 期随机对照试验（RCT）的汇总分析[ 18 ]。该研究评估了贝洛妥珠单抗联合标准治疗抗生素的疗效，指标包括初始临床治愈后的 CDI 复发、CDI 相关再入院、药物相关不良事件以及全因死亡率等不同的患者重要结局。除 CDI 相关再入院外，Wilcox 等人[ 18 ]发表的研究报告了所有患者重要结局，而 CDI 相关再入院仅在随机分组时住院患者的亚组分析中报告[ 18 , 19 ]（见图 3） 。 疗效也在预先设定的复发性艰难梭菌感染（CDI）高危亚组中进行了评估，这些亚组包括年龄大于 65 岁、有 CDI 病史、免疫功能受损、重症 CDI 以及感染某些毒力菌株（核糖体分型 027/078/244）。值得注意的是，在 III 期试验中，“免疫功能受损”的判定是由研究者根据病史或免疫抑制治疗的使用情况做出的，并未进行进一步的说明。73%的受试者为初次感染 CDI，16%的病例为重症 CDI；然而，疾病严重程度的评估是在随机分配至研究药物组时进行的，而不是在开始标准抗生素治疗时进行的。因此，重症 CDI 病例的真实比例可能高于 16%。约 68%的患者在入组时住院治疗。 标准治疗方案中使用的抗生素包括万古霉素（48%）、甲硝唑（47%）和非达霉素（4%）。除标准治疗方案中使用的抗生素外，受试者还接受了一次持续 60 分钟的贝洛妥珠单抗静脉输注（10 mg/kg 体重）（见补充材料） 。 ）。

对这两项随机对照试验的汇总分析表明，在初始临床治愈后 12 周，加用贝洛妥珠单抗可降低艰难梭菌感染（CDI）的复发率（RR：0.62；95% CI：0.51–0.75；证据确定性中等），并降低 30 天内 CDI 相关的再入院率（RR：0.46；95% CI：0.29–0.71；证据确定性极低），但未能显示降低死亡率（RR：0.94；95% CI：0.66–1.34；证据确定性低）。获益证据的确定性最初被评为中等，主要是由于当使用非达霉素作为标准治疗抗生素时，证据的间接性所致（见表 4） 。 ）。

这两项 III 期临床试验于 2011 年 11 月至 2015 年 5 月期间招募患者[ 18 ]。在此期间，IDSA-SHEA 2010 年发布的艰难梭菌感染（CDI）临床实践指南建议，轻度至中度 CDI 患者应使用甲硝唑，而重症患者应使用口服万古霉素[ 39 ]。根据这些指南建议，在贝洛妥珠单抗（bezlotoxumab）的 III 期临床试验中，大多数患者接受了甲硝唑（47%）或口服万古霉素（48%）治疗。然而，由于甲硝唑的疗效逐渐降低，在更新后的 2017 年 IDSA-SHEA CDI 指南中，标准治疗抗生素已包括万古霉素和非达霉素[ 1 ]。尽管贝洛妥珠单抗 III 期试验的计划亚组分析表明，SOC 抗生素的选择不会影响临床结果，但当使用非达霉素作为 SOC 抗生素时，该证据的普遍性仍然存在不确定性（在研究队列中，3-5% 的患者使用非达霉素作为 SOC 抗生素 [n = 60 例患者]）[ 19 ]。

一项研究对 III 期临床试验中接受贝洛妥珠单抗或安慰剂治疗的患者（n = 1554）的改良意向治疗人群进行了重新分析，并根据统计分析计划中预先设定的复发性艰难梭菌感染（CDI）风险因素进行了分组：年龄≥65 岁、既往 CDI 病史、免疫功能受损、重症 CDI 以及某些毒力核糖体分型（核糖体分型 027/078/244）[ 19 ]。在 III 期临床试验中，安慰剂组存在任何风险因素的患者 CDI 复发率为 37.2%，而无风险因素的患者 CDI 复发率为 20.9%。CDI 复发风险也随着风险因素数量的增加而增加；具有 1 个风险因素的患者 CDI 复发的可能性为 31.3%，而具有 3 个或更多风险因素的患者 CDI 复发的可能性为 46.1%。接受贝洛妥珠单抗治疗的患者中，具有≥3 个危险因素的患者（-24.8%；95% CI：-39.1%至-9.3%）、具有 2 个危险因素的患者（-14.2%；95% CI：-24.0%至-4.1%）以及具有 1 个危险因素的患者（-14.2%；95% CI：-21.9%至-6.4%）的绝对感染率降低幅度最大，而无危险因素的患者（-2.1%；95% CI：-11.1%至 6.9%）的绝对感染率降低幅度最小。同样，无危险因素的原发性艰难梭菌感染患者也未从贝洛妥珠单抗治疗中获益。然而，对于同时具有复发危险因素的原发性艰难梭菌感染患者，观察到了疗效。对于至少具有 1 项危险因素的原发性 CDI 患者，接受 bezlotoxumab 治疗的风险差异为 -15.1%（95% CI：-22.0% 至 -8.1%）；对于不具有任何危险因素的原发性 CDI 患者，风险差异为 -1.5%（95% CI：-10.7% 至 7.7%）（见图 4） 。 ）。

为了评估哪些患者可能从接受标准治疗（SOC）基础上加用贝洛妥珠单抗治疗中获益最大，我们利用 MODIFY 试验申办方提供的数据，完成了一项额外的事后亚组分析，以评估在复发性艰难梭菌感染（CDI）患者中，初始临床治愈 12 周后使用贝洛妥珠单抗对 CDI 复发的影响。对于既往 6 个月内发生过 1 次 CDI 的患者，接受贝洛妥珠单抗治疗的风险差为-16.8%（95% CI：-29.2%至-4.5%）；对于既往 6 个月内发生过 2 次或以上 CDI 的患者，风险差为-15.9%（95% CI：-33.1%至 1.4%）。由于随机分组时未对这些风险组进行分层，且亚组纳入的患者数量有限，因此该结果被认为非常不确定。然而，这些亚组之间没有异质性（ I² ：0%），过去 6 个月内复发性 CDI 患者的合并效应为-17.4%（95% CI：-27.5%至-7.3%）（见图 5 ） ^。 ）。

证据还表明，接受贝洛妥珠单抗治疗的患者与未接受贝洛妥珠单抗治疗的患者之间，药物相关不良事件的发生率没有差异（RR：1.27；95% CI：0.88–1.85；证据确定性低）。然而，事后分析显示，既往有充血性心力衰竭（CHF）病史的患者接受贝洛妥珠单抗治疗后，在输注后 12 周内发生心力衰竭和死亡的风险可能增加（RR 分别为 2.64 [95% CI：1.00–7.03]和 1.56 [95% CI：0.83–2.92]）[ 40 ]。

关键性临床试验的结果得到了两项真实世界研究的进一步支持，这两项研究表明，在接受贝洛妥珠单抗治疗的高危复发性艰难梭菌感染（CDI）患者中，初始临床治愈（ICC）后 CDI 复发率同样显著降低[ 41 , 42 ]。其中一项研究是一项回顾性多中心队列研究，纳入了 2017 年至 2018 年间在美国门诊输液中心接受贝洛妥珠单抗联合标准抗生素治疗（130 例[68.5%]使用万古霉素，60 例[30.0%]使用非达霉素，3 例[1.5%]使用甲硝唑）的 200 例患者[ 41 ]。大多数患者既往有 CDI 病史（86.5%），且至少存在两项 CDI 复发风险因素（79.0%）。 90 天内 CDI 复发率为 15.9%（195 例患者中有 31 例），按所接受的标准治疗抗生素分层后，复发率无显著差异（73 例患者中有 10 例接受万古霉素固定剂量治疗 [13.7%]，60 例患者中有 11 例接受万古霉素递减方案治疗 [18.3%]，59 例患者中有 9 例接受非达霉素治疗 [15.2%]； P = 0.76）。这一发现进一步支持了 bezlotoxumab III 期临床试验的亚组分析结果，即标准治疗抗生素的选择并不影响 bezlotoxumab 对临床结局的影响，但 bezlotoxumab 与非达霉素联合用药的效果仍需进一步研究。

推荐理由

专家组一致认为，对于既往有艰难梭菌感染（CDI）病史且至少存在一项复发风险因素（近 6 个月内有 CDI 复发史、年龄≥65 岁、免疫功能低下以及初诊时病情严重）的患者，在标准抗生素治疗的基础上加用贝洛妥珠单抗，总体获益与风险平衡更为有利；但对于存在多项 CDI 复发风险因素的患者，尤其是近 6 个月内有 CDI 病史的患者，加用贝洛妥珠单抗似乎更为有利（见图 4） 。 以及补充表 12 总体而言，证据确定性为中等，但在 CDI 复发高风险亚人群中则非常低。尽管在某些情况下，由于后勤方面的考虑（特别是对于原发性 CDI 患者，参见下文“实施考虑”），以及中等成本和可能存在的公平性降低，可行性有限，但专家组认为，患者的价值观和偏好（特别是对于复发性 CDI 患者）、成本效益以及患者和医护人员的接受度，都进一步支持在标准抗生素治疗方案中加入贝洛妥珠单抗。因此，专家组建议对过去 6 个月内发生复发性 CDI 的患者在标准抗生素治疗方案中加入贝洛妥珠单抗，但也承认，在后勤不是问题的情况下，原发性 CDI 患者且至少具有 1 项其他 CDI 复发风险因素的患者也可能从贝洛妥珠单抗治疗中获益。

两项由企业赞助的成本效益研究分别利用 MODIFY I 和 II 临床试验的数据，采用欧洲和美国的成本估算，评估了贝洛妥珠单抗与单独使用标准治疗（SOC）抗生素相比的成本效益[ 43 , 44 ]。这两个模型均基于 MODIFY I/II 研究及其亚组分析中研究的相同复发风险因素，重点关注贝洛妥珠单抗的成本效益。采用欧洲成本估算，在每质量调整生命年（QALY）支付意愿阈值为 21,000 欧元（约 25,000 美元）的情况下，贝洛妥珠单抗的成本效益概率在 65 岁及以上且在过去 6 个月内至少发生过 1 次艰难梭菌感染（CDI）复发的患者中最高（99.6%），其次是过去 6 个月内至少发生过 1 次 CDI 复发的任何年龄患者（94.5%），以及 65 岁及以上患者（85.5%）。所有高风险变量在设​​定的阈值下均有至少 50% 的概率具有成本效益。使用美国成本估算也得到了类似的结果。在整个试验人群中，贝洛妥珠单抗可带来 0.12 个质量调整生命年 (QALY) 的获益，并且在预防艰难梭菌感染 (CDI) 方面具有成本效益，其增量成本效益比为 19,824 美元/QALY。研究表明，免疫功能低下患者、65 岁及以上患者以及就诊时患有重症 CDI 的患者等亚组人群的成本效益最高，尤其是在过去 6 个月内发生过 1 次或多次 CDI 的亚组人群。一项非行业赞助的决策树分析发现，对于门诊患者的首次复发，贝洛妥珠单抗联合万古霉素的成本效益低于万古霉素单药治疗 [ 37 ]。这些结果很大程度上受到模型中所做的假设和数据输入的影响。

专家组一致认为，成本效益分析表明，对于过去 6 个月内复发性 CDI 患者，在标准抗生素治疗中加入 bezlotoxumab 是合理的，但同时也承认，由于医疗保险覆盖范围的差异，实施这一建议也可能降低公平性。

实施注意事项

贝洛妥珠单抗输注应在患者接受标准抗生素治疗期间进行，研究表明，在抗菌治疗结束前的任何时间给予贝洛妥珠单抗均可有效预防艰难梭菌感染（CDI）[ 45 ]。然而，由于后勤和可行性方面的考虑，贝洛妥珠单抗的实施往往受到限制，尤其对于原发性 CDI 患者而言。目前贝洛妥珠单抗的目标人群与 III 期随机对照试验（RCT）中的人群存在显著差异。在 III 期 RCT 研究中，大多数受试者为原发性 CDI 患者（73%），且在入组时住院治疗（68%）[ 18 ]。相比之下，真实世界经验表明，大多数接受贝洛妥珠单抗治疗的患者既往有 CDI 病史（87%），且在门诊输液中心接受输注[ 41 ]。识别可能受益于贝洛妥珠单抗治疗的原发性艰难梭菌感染（CDI）患者并安排其转诊至输液中心是一项复杂的工作，因为这些患者通常不会由传染病或胃肠病专科医生接诊，而是首先由初级保健医生或其他医生进行诊治，而这些医生往往缺乏 CDI 的诊治经验。专家组的经验表明，许多患者即使转诊后也难以获得贝洛妥珠单抗治疗，最常见的原因是保险拒付。尽管存在这些因素，但贝洛妥珠单抗的使用被认为很可能被患者及其医疗服务提供者接受，并且具有可行性。

结论与研究需求

专家组建议，对于近 6 个月内复发的艰难梭菌感染（CDI）患者，可将贝洛妥珠单抗与标准治疗（SOC）抗生素联合使用，以降低初始临床治愈后 CDI 再次复发的风险。对于有充血性心力衰竭（CHF）病史的患者，FDA 警告称，贝洛妥珠单抗应仅在获益大于风险时使用。目前需要开展头对头试验，比较不同的抗 CDI 复发策略，例如使用靶向艰难梭菌的窄谱抗生素、通过生物疗法或粪菌移植（FMT）重建肠道菌群，或使用贝洛妥珠单抗等药物（单独使用或联合使用，例如与非达霉素联合使用）增强宿主免疫反应。

补充信息

补充材料可在 《临床传染病》 在线期刊获取。这些材料由作者提供，旨在帮助读者，未经编辑，其内容完全由作者负责，因此如有任何疑问或意见，请联系通讯作者。

笔记

免责声明。 重要的是要认识到，指南并非总能考虑到患者个体差异。指南是对当前科学和临床信息的评估，旨在提供教育服务；它们并非持续更新，也可能无法反映最新证据（新的证据可能在信息制定和发布/阅读之间出现）；不应被视为涵盖所有适当的治疗方法和护理方法，也不应被视为护理标准的声明；不强制要求任何特定的医疗方案；也不旨在取代医生对特定患者或特殊临床情况的判断。是否遵循指南以及遵循的程度完全出于自愿，最终是否应用指南应由医生根据每位患者的具体情况决定。尽管美国传染病学会 (IDSA) 和美国卫生教育协会 (SHEA) 尽一切努力提供准确、完整和可靠的信息，但这些指南“按原样”提供，不作任何明示或暗示的保证。美国传染病学会 (IDSA) 和美国卫生工程协会 (SHEA)（及其官员、董事、成员、员工和代理人）对因本指南或依赖其中提供的信息而导致的任何损失、损害或索赔，包括直接、特殊、间接或后果性损害，概不承担任何责任。本指南为 IDSA 的专有财产，受版权保护。版权所有 © 2021 美国传染病学会。保留所有权利。 未经 IDSA 事先书面许可，不得以任何形式或任何方式（包括复印、录音或其他电子或机械方法）复制、分发或传播本指南的任何部分。仅允许医生和医疗保健提供者在其专业实践和临床决策中复制和使用本指南。任何个人或实体均无权出售、分发或修改本指南，或制作衍生作品或将其纳入任何产品（包括但不限于临床决策支持软件或任何其他软件产品），均需事先获得 IDSA 的书面授权。除上述许可外，任何希望以任何方式使用本指南的个人或实体必须联系 IDSA，并根据第三方使用条款和条件获得批准——尤其是在任何软件产品中使用本指南时。

致谢 。 专家组衷心感谢 Clifford McDonald 博士、Timothy Planche 博士和 Kelly Reveles 博士对早期版本提出的宝贵意见。专家组感谢 Genet Demisashi 和 Rebecca Goldwater 在指南制定过​​程中给予的持续支持。专家组也感谢图书馆员 Shandra Knight 在指南制定过​​程中提供的文献支持。

资金支持 。 本指南的制定得到了美国传染病学会和美国医疗保健流行病学会的支持。

潜在利益冲突 。 以下列表反映了已向 IDSA 报告的内容。为确保完全透明，IDSA 要求全面披露所有关系，无论其是否与指南主题相关。此类关系是否构成潜在利益冲突的评估由审查流程决定，该流程包括标准与实践指南委员会（SPGC）主席、SPGC 与制定小组的联络人以及董事会与 SPGC 的联络人的评估，必要时还需利益冲突（COI）伦理委员会的评估。对已披露关系是否存在潜在利益冲突的评估基于财务关系的相对重要性（即金额）和关系的相关性（即独立观察者在多大程度上可能合理地将该关联解读为与所考虑的主题或建议相关）。读者在审阅披露列表时应注意这一点。KWG 曾担任默克公司和 Synthetic Biologics 公司的顾问/咨询顾问； SJ 获得 Summit Therapeutics、Paratek Pharmaceuticals、Acurx Pharmaceuticals、Tetraphase Pharmaceuticals 和美国国立卫生研究院 (NIH) 的研究资助；并曾获得 Tetraphase Pharmaceuticals 的研究资助。SJ 担任 Bio-K+ 和 Acurx Pharmaceuticals 的顾问委员会成员；作为数据监测委员会成员，从辉瑞公司获得报酬；并参与 Ferring Pharmaceuticals 的艰难梭菌感染过渡期护理教育专著的编写工作；曾担任 Cutis Pharma 和 Summit Therapeutics 的顾问委员会成员；并曾任合成生物制剂指导委员会成员。CP K. 担任 Matrivax、Vedanta、Merck、Cour、Acurx Pharmaceuticals、Finch、Microbiota 和 Milky Way Life Science 的顾问；曾担任 Artugen、Glutenostix、Innovate 和 Sanofi 的顾问；曾因担任 Merck 的研讨会演讲嘉宾而获得酬金；曾因担任 Biocodex 的研讨会演讲嘉宾而获得酬金；持有 Glutenostix 的股票；获得美国国立卫生研究院 (NIH) 和美国国家过敏症和传染病研究所 (NIAID) 的研究经费；曾获得 Instit Merieux、Merck 和 Allergan 的研究经费；目前担任乳糜泻研究协会主席和乳糜泻结果测量基金会秘书；其所在机构 Beth Israel Deaconess Medical Center 曾获得 Sydney Frank 基金会和 Milky Way Life Sciences 的机构福利。VL 曾获得魁北克研究基金会 (FRQ-S) 的研究经费。 AMS 曾接受美国卫生系统药剂师协会的酬金。MHW 担任 Summit 和 Seres 的顾问；曾担任默克和安斯泰来公司的顾问；获得 Summit、Seres、美国疾病控制与预防中心、美国国立卫生研究院、英国医学研究理事会和欧盟创新药物计划的研究经费；并曾获得默克和安斯泰来公司的研究经费。AJG-L.声明无潜在利益冲突。所有作者均已提交 ICMJE 利益冲突披露表。编辑认为与稿件内容相关的利益冲突均已披露。

参考

1. McDonald LC、Gerding DN、Johnson S 等。成人和儿童艰难梭菌感染临床实践指南：美国传染病学会 (IDSA) 和美国医疗保健流行病学会 (SHEA) 2017 年更新。Clin Infect Dis 2018; 66:e1–48。
2. Guh AY、Mu Y、Winston LG 等；新发感染项目艰难梭菌感染工作组。美国艰难梭菌感染负担趋势
   艰难梭菌感染及其预后。新英格兰医学杂志 2020; 382:1320–30。
3. DeFilipp Z、Bloom PP、Torres Soto M 等。通过粪便微生物移植传播的耐药性大肠杆菌菌血症。新英格兰医学杂志 2019；381：2043–50。
4. 美国食品药品监督管理局 (FDA)。关于使用粪便微生物进行移植以及因传播多重耐药菌而导致严重不良反应风险的重要安全警示。2019 年。网址：https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/important-safetyalert-regarding-use-fecal-microbiota-transplantation-and-risk-serious-adverse 访问日期：2021 年 6 月 30 日。
5. 美国食品药品监督管理局。2020 年 3 月 12 日关于使用粪便微生物进行移植以及可能因病原体传播而导致严重不良事件风险的安全警示更新。2020 年。网址： https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/update-march-12-2020-safety-alert-regarding-use-fecal-microbiota-transplantation-and-risk-serious 访问日期：2021 年 6 月 30 日。
6. 美国食品药品监督管理局 (FDA)。关于使用粪便微生物群进行移植以及针对 SARS-CoV-2 和 COVID-19 的额外安全保护措施的安全警示。2020 年。网址： https ://www.fda.gov/vaccinesblood-biologics/safety-availability-biologics/safety-alert-regarding-use-fecalmicrobiota-transplantation-and-additional-safety-protections 访问日期：2021 年 6 月 30 日。
7. 美国医学研究所（IOM）制定可信赖临床实践指南标准委员会。《我们可以信赖的临床实践指南》。华盛顿特区：国家科学院出版社，2011 年。
   下载自 https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciab549/6298219 由访客于 2021 年 7 月 27 日 16:00 发布 • cid 2021:XX (XX XXXX) • Johnson 等人
8. 美国传染病学会。《IDSA 临床实践指南制定手册》。网址： https://idsocietyorg.app.box.com/s/zumf9
   1rnftiv9xfzos5eot9sg2tgg2fr 访问日期：2020 年 5 月 13 日。
9. Review Manager (RevMan) [计算机程序]。版本 5.4。丹麦哥本哈根：北欧 Cochrane 中心，Cochrane 协作组织，2020 年。
   可访问以下网址获取： https://documentation.cochrane.org/revman-kb/studies-andreferences/cite-revman-web-in-a-reference-list 。
10. Higgins JP、Altman DG、Gøtzsche PC 等；Cochrane 偏倚方法组；Cochrane 统计方法组。Cochrane 协作网用于评估随机试验偏倚风险的工具。BMJ 2011；343：d5928。
11. Guyatt GH、Oxman AD、Vist GE 等；GRADE 工作组。GRADE：关于证据质量和推荐强度评级的新兴共识。BMJ 2008；336：924–6。
12. Schünemann H、Brożek J、Guyatt G、Oxman A. GRADE 手册简介。2013。可访问以下网址获取：https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html 访问日期：2021 年 6 月 30 日。
13. GRADEpro GDT。GRADEpro 指南制定工具[软件]。麦克马斯特大学，2015 年（由 Evidence Prime, Inc. 开发）。网址：gradepro.org。
    访问日期：2020年5月13日。
14. Louie TJ、Miller MA、Mullane KM 等；OPT-80-003 临床研究组。菲达霉素与万古霉素治疗艰难梭菌感染的比较。《新英格兰医学杂志》
    2011; 364:422–31。
15. Cornely OA、Crook DW、Esposito R 等；OPT-80-004 临床研究组。菲达霉素与万古霉素治疗欧洲、加拿大和美国艰难梭菌感染的疗效比较：一项双盲、非劣效性、随机对照试验。《柳叶刀传染病》2012；12：281–9。
16. Guery B、Menichetti F、Anttila VJ 等；EXTEND 临床研究组。延长脉冲非达霉素与万古霉素治疗 60 岁及以上患者艰难梭菌感染的疗效比较 (EXTEND)：一项随机、对照、开放标签的 3b/4 期试验。柳叶刀传染病 2018；18：296–307。
17. Mikamo H、Tateda K、Yanagihara K 等。在日本进行的一项随机、双盲、比较性 III 期研究中，非达霉素治疗艰难梭菌感染的疗效和安全性。J Infect Chemother 2018; 24:744–52。
18. Wilcox MH、Gerding DN、Poxton IR 等；MODIFY I 和 MODIFY II 研究者。Bezlotoxumab 用于预防复发性艰难梭菌感染。N Engl J Med 2017；376：305–17。
19. Gerding DN、Kelly CP、Rahav G 等。Bezlotoxumab 用于预防复发风险增加患者的复发性艰难梭菌感染。Clin Infect Dis 2018；67：649–56。
20. 戈尔茨坦 EJ、巴巴哈尼 F、香橼 DM。非达霉素的抗菌活性。临床感染疾病 2012； 55（补编 2）：S143–8。
21. Louie TJ、Cannon K、Byrne B 等。菲达索霉素在艰难梭菌感染 (CDI) 治疗期间和治疗后可保护肠道微生物群，并减少毒素的再表达和 CDI 的复发。Clin Infect Dis 2012; 55(增刊 2):S132–42。
22. Madoff SE、Urquiaga M、Alonso CD、Kelly CP。预防复发性艰难梭菌感染：随机对照试验的系统评价。厌氧菌 2020；61：102098。
23. Garey KW、Aitken SL、Gschwind L 等。艰难梭菌健康相关生活质量问卷的开发和验证。J Clin Gastroenterol 2016；50：631–7。
24. Watt M、McCrea C、Johal S、Posnett J、Nazir J. 对德国艰难梭菌感染 (CDI) 患者一线使用非达霉素的成本效益和预算影响分析。感染 2016；44：599–606。
25. Reveles KR、Backo JL、Corvino FA、Zivkovic M、Broderick KC。菲达霉素与万古霉素作为特定患者群体中艰难梭菌相关性腹泻的一线治疗：药物经济学评价。药物治疗学 2017；37：1489–97。
26. Cornely OA、Watt M、McCrea C、Goldenberg SD、De Nigris E. 延长脉冲非达霉素与万古霉素治疗≥60 岁患者的艰难梭菌感染（EXTEND）：cost-effectiveness. J Antimicrob Chemother 2018; 73:2529–39 的分析。
27. Rubio-Terrés C、Aguado JM、Almirante B 等。在西班牙，对 60 岁及以上艰难梭菌感染患者使用延长脉冲非达霉素与万古霉素的成本效益分析。Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2019; 38:1105–11。
28. Bartsch SM、Umscheid CA、Fishman N、Lee BY。非达霉素是否物有所值？一项经济分析。临床传染病 2013；57：555–61。
29. Wolters Kluwer Clinical Drug Information, Inc.；国际商业机器公司。IBM micromedex 解决方案。网址：http://www.micromedex.com/。访问日期：2020 年 9 月 22 日。
30. Sheitoyan-Pesant C、Abou Chakra CN、Pépin J、Marcil-Héguy A、Nault V、Valiquette L。艰难梭菌感染多次复发的临床和医疗负担。临床感染疾病 2016； 62：574–80。
31. Cornely OA、Miller MA、Louie TJ、Crook DW、Gorbach SL。艰难梭菌感染首次复发的治疗：非达霉素与万古霉素的比较。临床传染病杂志 2012；55（增刊 2）：S154–61。
32. Sirbu BD、Soriano MM、Manzo C、Lum J、Gerding DN、Johnson S. 对复发性艰难梭菌感染患者进行万古霉素递减和冲击疗法，并进行仔细随访。Clin Infect Dis 2017; 65:1396–9。
33. Chilton CH、Crowther GS、Todhunter SL 等。在体外人类肠道模型中，不同非达霉素给药方案治疗模拟艰难梭菌感染的疗效。J Antimicrob Chemother 2015; 70:2598–607。
34. Soriano MM、Danziger LH、Gerding DN、Johnson S. 新型非达霉素治疗方案用于治疗对标准疗法无效的多次艰难梭菌感染复发患者。开放论坛传染病杂志 2014; 1:ofu069。
35. Gerding DN.脉冲式给药是治疗艰难梭菌感染的答案吗？柳叶刀传染病 2018; 18:231–3。
36. Lapointe-Shaw L、Tran KL、Coyte PC 等。治疗复发性艰难梭菌感染的六种策略的成本效益分析。PLoS One 2016；11：e0149521。
37. Lam SW、Neuner EA、Fraser TG、Delgado D、Chalfin DB。三种不同策略治疗社区首次诊断的复发性艰难梭菌感染的成本效益分析。感染控制与医院流行病学 2018；39：924–30。
38. Yee KL、Kleijn HJ、Kerbusch T 等。贝洛妥珠单抗在原发性和复发性艰难梭菌感染成人患者中的群体药代动力学和药效学。Antimicrob Agents Chemother 2019; 63:e01971–18。
39. Cohen SH、Gerding DN、Johnson S 等；美国医疗保健流行病学会；美国传染病学会。成人艰难梭菌感染临床实践指南：美国医疗保健流行病学会 (SHEA) 和美国传染病学会 (IDSA) 2010 年更新版。感染控制与医院流行病学 2010；31：431–55。
40. 默克公司 ZINPLAVA™（贝洛妥珠单抗）注射液，用于静脉注射。首次获得美国批准：2016 年。新泽西州怀特豪斯站：默克公司，2016 年。
41. Hengel RL、Ritter TE、Nathan RV 等。贝洛妥珠单抗预防艰难梭菌感染的真实世界经验：一项回顾性多中心队列研究。开放论坛传染病 2020；7：ofaa097。
42. Oksi J、Aalto A、Säilä P、Partanen T、Anttila VJ、Mattila E. bezlotoxumab 预防复发性艰难梭菌感染的真实世界疗效：芬兰五所大学医院 46 例患者的回顾性研究。Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2019; 38:1947–52。
43. Salavert M、Cobo J、Pascual Á 等。在西班牙高危患者中，贝洛妥珠单抗添加到标准治疗与单独使用标准治疗预防复发性艰难梭菌感染的成本效益分析。Adv Ther 2018；35：1920–34。
44. Prabhu VS、Dubberke ER、Dorr MB 等。贝洛妥珠单抗与安慰剂在预防复发性艰难梭菌感染方面的成本效益比较。临床传染病杂志 2018；66：355–62。
45. Birch T、Golan Y、Rizzardini G 等。贝洛妥珠单抗的疗效取决于其给药时间与艰难梭菌感染抗菌治疗开始时间的关系。J Antimicrob Chemother 2018; 73:2524–8。

其他资源

2018 年 IDSA/SHEA 成人和儿童艰难梭菌感染临床实践指南

播客

发布免责声明

© IDSA 2021。 版权所有 。未经事先书面许可，或法律、许可或与相关版权机构达成的协议明确允许，不得以任何形式或任何方式复制、存储于检索系统、传播、用于文本和数据挖掘或用于人工智能训练。如需商业用途，请联系 reprints@oup.com 获取重印和翻译权。所有其他许可均可通过牛津大学出版社 RightsLink 服务，经由 《临床传染病》 期刊中本文的“许可”链接获得 。更多信息，请联系 journals.permissions@ oup.com 。