关于组合疫苗及免疫学兽用药品（IVMPs）联合使用的指导原则

Guideline on the requirements for combined vaccines and associations of immunological veterinary medicinal
products (IVMPs)

本指导原则替代了关于免疫学兽用药品同时使用的指导原则（EMEA/CVMP/550/02）以及关于组合兽用疫苗要求的指导原则注释（CVMP/IWP/52/97）。

该指导原则的效果将由管理局在生效后两年进行评估。关于该指导原则效果的评估报告将涉及征询对此提供意见的相关方的意见。

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关于组合疫苗及免疫学兽用药品（IVMPs）联合使用的指导原则

执行摘要

本文件提供了数据要求的指导，以支持对组合疫苗的授权以及对两种或更多种各自拥有独立上市许可的IVMPs联合使用的声明。该术语在指令2001/82/EC附件I标题二的修订过程中引入，需要明确该术语所涵盖的项目，并确定证明联合使用合理性的科学数据。

还就产品特性概要（SPC）中应提供IVMPs联合使用的使用说明的适当部分提供了建议。

增加了一节来定义在IVMPs联合使用背景下使用的术语，以澄清不同术语的解释。

该指导原则应与免疫学兽用药品生产和控制要求指导原则（EMA/CVMP/IWP/206555/2010）以及指令2010/63/EU一同阅读。

1.引言（背景）

可以通过多种方式为一种以上的疾病、病原体和/或抗原提供免疫接种，如下所示：

(a) 联合疫苗：一种旨在针对一种以上疾病、病原体和/或抗原进行免疫接种的注射用疫苗，由一个市场授权机构授权。联合疫苗可以以单一主容器供应，也可以以多个主容器供应，在使用前将其内容混合后给药。

(b) 联合使用：使用两种或两种以上的注射用疫苗，每种疫苗都有其各自的市场授权，视为联合使用。可能的联合使用情形如下：

(i) 在同一地点使用前混合两种或两种以上的注射用疫苗。

(ii) 同时但在不同的接种部位给予两种或两种以上的注射用疫苗。

(iii) 按照产品特性概要（SPC）所述，在不同的时间给予两种或两种以上的注射用疫苗——这既包括针对不同的疾病/病原体给予两种或两种以上的注射用疫苗，每种疫苗都有自己的接种时间表，也包括在接种时间表内给予不同的注射用疫苗，以提供针对同一种疾病/病原体的保护。

对于鱼类同时腹腔注射两种或两种以上注射用疫苗的特殊情况，适用要求(i)。

2.范围

本文件旨在概述需要考虑的事项以及与联合疫苗市场授权申请和申请人声称两种或两种以上不同注射用疫苗之间存在关联的申请相关的数据要求。

因此，本文件旨在修订并将现有指南汇编成单一文档。

关于免疫学兽药产品（EMEA/CVMP/550/02）同时使用的指导原则以及指导原则注释：组合兽用疫苗的要求（CVMP/IWP/52/97）。

本文件旨在为指令2001/82/EC附件I标题II的以下部分提供指导：第3部分，B，9条，以及第4部分，第2章，A.4、5和7节。

3.法律方面

以下法律限制适用于IVMPs联合使用的类型：

通过混合来自不同上市许可持有人（MAHs）的单个产品获得的联合使用不得被授权。

不同MAHs的产品联合使用（除IVMPs混合外）是可能的，前提是获得MAHs之间的同意和协议。所有涉及的IVMPs的产品特性概要中需要提及相互作用，这需要所有涉及MAHs的同意。从法律角度来看，两个或更多不同MAHs的产品联合使用是可能的，但由于多种原因似乎难以实施。需要获取其他MAHs的数据，因此需要MAHs之间的协议。在这种情况下，MAHs之间的同意和协议还应涵盖药物警戒问题/报告的责任和影响变更的信息（参见5.1）。在产品文献中使用兽用疫苗（IVMP）的商品名或清楚描述其特性，以便识别相关产品，对于那些已证明且被接受其联合使用安全性和有效性的IVMP是强制性的。

除非有新的数据或支持继续联合使用的理由，否则一个产品的变更将导致停止使用联合声明。这些变更将经过变更程序。

对动物进行的IVMP测试需要在目标动物中进行安全性和有效性研究，以确保IVMP的安全性和有效性。因此，无法避免动物试验。过去，主要通过对挑战进行试验来证明有效性。然而，由于正在开发用于有效性的标记参数，如血清学标记，鼓励用标记参数替代挑战试验。尊重和支持在指令2010/63/EU中规定的3R原则（替代、改进、减少）。

4.组合疫苗的要求

4.1. 数据要求

4.1.1. 质量

组合疫苗的生产和控制要求与含有一种活性物质的IVMP相同。它们在修订后的指令2001/82/EC的附件I中以及适用于IVMP的指导原则中有定义。

4.1.2. 安全性

组合疫苗的安全性要求与含有一种活性物质的IVMP相同，如修订后的指令2001/82/EC的附件I中所定义，并符合适用于IVMP的指导原则。

对组合疫苗进行的实验室和/或田间安全性研究数据，如果能够证明疫苗中包含的一种活性物质或较小组分的活性物质的安全性，且各组分（抗原、佐剂组合物）在每种情况下都相同，仅活性物质数量减少，则可能被接受。如果提供合适的理由，可以允许较大与较小组合产品之间的轻微差异。

4.1.2.1 实验室试验

对于所有实验室安全性测试，批次应包含组合疫苗中将会出现的最大数量的组分，每种组分的含量或滴度应为疫苗中出现的最高水平。对于活体组合疫苗，若难以将十倍最大剂量悬浮在足够小的体积中以供推荐年龄最小的目标动物使用，可以在低于十倍最大剂量下进行过量安全性测试。

4.1.2.2 田间试验

接受使用标准批次，这允许在相同的田间研究中调查安全性和有效性。

4.1.3 效力

组合疫苗的效力要求与指令2001/82/EC附件一中定义的含有一种活性物质的IVMPs以及适用于IVMPs的指导原则中的要求相同。

4.1.3.1 实验室试验

应该对联合疫苗展示保护效果。应在接种疫苗后，根据拟议的接种时间表，在每个目标物种中进行测试，该时间表包含疫苗建议的最低抗原含量/最低滴度相关的活性物质。如果理由充分，可以接受偏离使用多价疫苗中所有组分的最低抗原含量/最低滴度。

应该确定联合疫苗的免疫开始和持续时间。免疫持续时间可以通过田间试验数据来支持，以替代实验室研究。

如有必要，应充分评估被动获得和母源抗体对免疫的影响。个别免疫球蛋白治疗药物（IVMPs）的数据可能适合用于说明这一点。为了避免不必要的挑战研究，可以使用含有更多活性物质的疫苗的功效数据来支持较小组合的功效，前提是：

a) 组成成分（抗原、辅料和/或佐剂的组成）相同，只是活性物质的数量不同。如果提供合适的理由，可以允许较大和较小组合产品之间的轻微差异。

以及

b) 考虑到较大组合中的活性物质在诱导接种疫苗动物的保护作用时可能发生的潜在相互作用。

同样，使用含有较少活性物质的疫苗进行的挑战研究结果可以用来支持所提供的更大组合疫苗的有效性：

（a）已经测试过有效性的成分（抗原、辅料和/或佐剂的组成）是相同的，只是活性物质的数量不同。如果可以提供合适的理由，可以认可较大和较小组合产品之间的细微差异。

并且

（b）对于较小组合中的一个或多个活性物质，已经为与保护相关的标记参数设定了一个阈值。在这种情况下，如果不对较大组合疫苗中的活性物质进行挑战，必须证明较大组合中该标记参数的结果至少等于较小组合中为该活性物质设定的阈值。在这种情况下，还必须考虑较大组合中活性物质在诱导接种疫苗动物的保护方面的潜在相互作用。

4.1.3.2. 实地试验

较大组合的组合疫苗的实地数据可以用来支持较小组合的组合疫苗的实地使用，前提是能够证明这一点。在较大组合中存在而在较小组合中不存在的活性物质没有增强效果。如果满足上述条件（4.1.3.1），可以考虑使用活性物质数量少于联合疫苗的免疫接种方案（IVMP）获得的结果来证明其有效性。

接受使用标准批次，这允许在同一田间研究中调查安全性和有效性。

4.2. 安全性和效能说明书（SPC）指导原则

一种获得市场授权的联合疫苗可以以单一主要容器供应，或者供应多个主要容器，这些容器在使用前混合后给药。应在涉及剂量学（给药量、给药途径）的SPC部分提供关于混合以及设备可能的性质和使用的说明。

5.组合要求

5.1. 考虑组合的项目

申请人可以对各自拥有市场授权的两种或多种免疫接种方案（IVMP）提出组合声明。这意味着对于每种单独的IVMP，其质量、安全性和有效性已根据指令2001/82/EC的要求得到证实。考虑到这一点，根据所声称的组合类型，可能需要调整指令2001/82/EC的要求，以证明IVMP的相容性。

支持数据必须考虑到两种或更多免疫兽医药品（IVMP）的同时使用可能会引起相互作用，导致对单个组分的免疫反应减弱或增强，与单独使用每种IVMP相比。例如，在活病毒疫苗的情况下，不同病毒株之间的干扰可能会抑制疫苗株的复制，从而导致次优的反应。IVMP联合使用的依据应该是证明了其可接受的安全性以及涉及的IVMP之间没有严重干扰。如果联合使用的安全性概况比单独产品建立的安全性概况更差，则应通过适当的利弊分析来证明联合使用的合理性，其中联合使用的益处明显大于降低安全性的风险。在这种情况下，应修订单独产品的说明书，以反映由于联合使用IVMP而产生的安全性概况。如果联合使用中的某些产品之间的干扰导致效力降低，则需要针对每个案例进一步证明IVMP联合使用的合理性。

还应注意，对任何相关IVMP的生产或组成产生影响的变化也需要重新评估联合使用的相容性。

以下是需要考虑用于支持两种或多种免疫球蛋白治疗药物（IVMPs）联合使用的项目。

应证明用于支持两种或多种IVMPs联合使用的安全性和有效性研究设计是合理的。

5.2. 由于在给药前混合了两种或多种IVMPs而产生的关联

5.2.1. 数据要求

5.2.1.1. 质量

应证实单个IVMPs混合后没有负面相互作用（例如杀病毒效果和物理化学相互作用）。

如果混合物不是要立即完全使用，那么应进行实验以支持混合物中所有组分所声称的使用期限。

5.2.1.2. 安全性

使用混合后的IVMPs进行的安全性研究应符合修订后的指令2001/82/EC的要求以及适用于IVMPs的指导原则。

5.2.1.2.1. 实验室试验

应特别注意以下方面：

如有理由，研究可简化为使用最敏感的给药途径对每种目标物种的最敏感类别进行的测试。

除非有理由，否则不同实验室安全性研究中使用的混合IVMPs应含有最大滴度或抗原含量。

如果个别IVMPs批准有不同的最低年龄，则应对个别IVMPs推荐最低年龄中的最大者建立联合使用的安全性。例如，如果疫苗A被授权从3周龄开始使用，疫苗B被授权从4周龄开始使用，应在4周龄时确立联合使用的安全性。后续调查应与单独给予免疫球蛋白治疗药物（IVMPs）时进行的调查相似。

● 应根据每个IVMP已获得的上市许可档案中的数据，将结果与单独给予IVMPs时获得的结果进行比较。

● 结果可能不同，但风险/效益平衡应保持积极。

在某些情况下，由于混合了IVMPs，相关活疫苗株发生重组或基因重排的可能性应进行风险分析。在特定情况下可能需要额外的安全性研究。

5.2.1.2.2. 临床试验

对于临床试验，接受使用标准批次，这允许在同一田间试验中调查安全性和有效性。

如果提供了充分的理由，并且随访与单独给予IVMPs时进行的实验室安全性研究相同，则可以使用含有最高滴度或抗原含量的疫苗批次的田间试验数据来支持联合使用的安全性，而无需额外的实验室试验。

5.2.1.3. 效果

5.2.1.3.1. 实验室试验

原则上，根据指令2001/82/EC附件I的要求，并依照兽用疫苗免疫程序（IVMPs）适用的指南，应对混合挑战的所有组分提供保护。在大多数情况下，混合的批次应含有最低滴度或活性成分，且混合后的疫苗应以所有推荐的接种途径给予每一目标种类的每个类别一个单独剂量的各疫苗。然而，如果科学理由表明不同组分可能会相互干扰，可能需要针对具体情况考虑待使用的批次的相对滴度或抗原含量，并为所选批次提供适当的理由。

应特别注意以下方面：

● 针对包含在IVMPs中的每种活性物质的挑战：如果已为一个或多个个别IVMPs的活性物质确立了一个公认的免疫反应阈值作为保护的相关性指标（标记参数），则可以省略对这些活性物质的挑战，且在接种混合IVMPs后对这些标记参数的随访可以接受，以支持这些活性物质的声明。仅当可以证明混合IVMPs中存在的不同活性物质之间不存在可能影响免疫反应的相互作用时，这一点才成立。

● 如果个别兽用疫苗（IVMP）获批有不同的最低年龄，则应针对个别IVMP推荐最低年龄中的最大者确立联合使用的有效性。后续调查应与单独给予IVMP时进行的调查相似。应将结果与按照每种IVMP上市许可中已有的数据，在单独给予IVMP时获得的结果进行比较。如果没有疫苗接种后的免疫标记参数，则进行挑战研究，且结果必须相似并支持各个IVMP的所有有效性声明（如果合理，可以允许抗原间存在一定程度的干扰——见第5.1节）。如果使用了标记参数的随访，则应证明混合IVMP得到的结果至少等于为每个单独IVMP确定的阈值。

● 应证明混合IVMP不会对已针对个别IVMP确立的免疫开始和持续时间产生不利影响。

5.2.1.3.2. 田间试验

对于田间试验，接受使用标准批次，这允许在同一田间试验中调查安全性和有效性。如果已确定保护性指标，则可以在本次试验中对其进行跟踪，使用混合的免疫兽医产品（IVMPs）获得的结果应至少等于为每种单独IVMP确定的阈值。对于较大混合组合的现场数据足以支持对较小混合组合的现场数据。

5.2.2. 统计过程控制（SPC）指导原则

单独授权的IVMPs被置于不同的主要容器中，其内容需要在给药前进行混合。关于给药的说明以及关于如何混合IVMPs的说明应包含在每种单独IVMP的SPC中，位于剂量学部分（给药量、给药途径）。如果混合过程中需要任何外部设备，则应在同一节下对其进行充分描述。此外，在这一节中还应包括混合后的使用有效期内信息。

使用混合的IVMPs获得的安全性和有效性数据应在与其他药品相互作用的章节中进行描述。应注明与单独IVMPs的最小推荐年龄相比，相关使用的最小接种年龄。

混合物的相容性声明应在“不相容性”一节中提到。

5.3. 由于同时但在不同给药部位给予两种或多种IVMPs，或者由于在不同时间给予两种或多种IVMPs而产生的组合

5.3.1. 数据要求

5.3.1.1. 质量

疫苗作为组合产品同时但分别在不同的接种部位给药，或者由于在不同时间给予两种或更多种注射用疫苗（IVMPs）时的制造和控制要求与含有一种活性物质的IVMP相同。这些要求在已修正的指令2001/82/EC附件I中以及适用于IVMPs的指导原则中有定义。不需要额外数据。

5.3.1.2. 安全性

至少需要进行一项在实验室条件下或田间试验中进行的研究，以证明IVMP组合的安全性。应特别注意以下方面：

●通过推荐的途径之一（最可能导致干扰的途径），在相同时间（不同地点）或不同时间，向每种目标物种的最敏感类别给予每支IVMP的一剂量（允许标准批次）。如果不同IVMP在不同时间给予，给药之间的时间间隔应与药品说明书（SPC）中提及的时间一致。

如果个别IVMPs批准有不同的最低年龄，则应针对个别IVMPs建议的最低年龄中的最大值确立组合的安全性。

后续调查应与单独给予IVMPs时进行的调查类似。

与单独给予免疫增强剂（IVMPs）时获得的结果进行比较，应与每个IVMP已获市场授权档案中的数据一致。

● 结果可能不同，但风险/效益平衡应保持积极。

● 在某些情况下，由于同时或在可能导致重组或基因重排的时间间隔内给予IVMPs，相关病毒株的重组或基因重排的可能性应进行风险分析。在特定情况下可能需要额外的安全性研究。

5.3.1.3. 效力

原则上，应通过挑战试验证明相关IVMP的保护作用。使用的批次可以是标准批次，并应在最有可能导致干扰的条件下给予（每种目标物种最敏感的类别，最敏感的给药途径）。IVMPs应同时（在不同部位）或在不同时间给予。如果IVMPs在不同时间给予，给药之间的时间间隔应与药品说明书（SPC）中提到的保持一致。

应特别注意以下方面：

● 针对IVMP中包含的每种活性物质的挑战：如果对疫苗接种的免疫反应阈值已被认可为保护的相关性指标（标记参数），则 对于个别免疫媒介产品（IVMP）中的一种或多种活性物质，可以省略对这些活性物质的挑战，并且在给予相关IVMPs后对这些参数的随访可以接受，以支持物质的声明。只有当可以证明IVMPs中存在的不同活性物质之间不存在可能影响免疫应答的相互作用时，这一点才成立。

● 如果对个别IVMP批准了不同的最低年龄，则应为个别IVMP建议的最低推荐年龄中的最大者确定联合使用的最低年龄。

● 跟进调查应与单独给予IVMPs时所进行的调查相似。

应将结果与每个IVMP的上市许可（MA）中已有的数据一致，与单独给予IVMPs时获得的结果进行比较。

如果接种疫苗后没有免疫标志物参数可用，则进行挑战研究，且结果必须相似并支持个别IVMP的所有效力声明（如果合理，可以允许抗原之间的某种程度干扰 – 见第5.1节）。如果使用了标记物参数的随访，则应证明使用相关IVMPs获得的结果至少等于为每个个别IVMP确定的阈值。

应证明IVMPs的组合不会对个别IVMP所确立的免疫开始和持续时间产生不利影响。

如果开发的IVMP必须与其他IVMP联合使用才能诱导对疾病/病原体的完全保护（例如先用活疫苗进行基础免疫，随后用灭活疫苗加强），则必须在完成全部疫苗接种计划后证明其有效性。更多详情请参见：保护持续时间指导原则的说明。

如果提供了充分的理由，该联合使用的有效性可以仅通过田间试验的数据来支持。对于田间试验，接受使用标准批次，这允许在相同田间研究中对安全性和有效性进行调查。如果仅使用田间试验数据来支持该联合使用，则必须考虑以下项目：

(a) 在田间条件下可能不会对所有相关病原体发起自然挑战，因此单一试验的结果可能不足以支持声明。

(b) 应建立一个保护标志，以便在试验期间进行跟踪，且使用相关IVMPs获得的结果应至少等于为每个单独IVMP设定的阈值或限制。

5.3.2. 产品说明书（SPC）说明

相关IVMPs以几种主要容器提供。每种单独的免疫介导产品（IVMP）的说明应在药品说明书（SPC）的剂量部分（给药量、给药途径）中提供。对于同时使用但分别在不同的给药部位施用的IVMP获得的安全性和有效性数据，也应在相互作用部分描述。应注明与联合使用相关的最小接种年龄，即对应于各个单独IVMP推荐的最小年龄中的最大值。

当疫苗接种计划内涉及不同的IVMP时，应在“适应症”部分清楚地标明功效声明，并在剂量部分（给药量、给药途径）中呈现疫苗接种计划。

定义

组合IVMP：

组合IVMP是一种具有一个上市许可的药品，用于针对一种以上的疾病、病原体和/或抗原进行免疫接种。如果上市许可所涵盖的IVMP包含多个主要包装，这些产品只能作为组合产品进行市场推广，并且必须包装在一起，除非这不可行，例如在药瓶大小或储存温度有很大差异的情况下。适当的给药说明在药品说明书剂量部分提供。

关联：

IVMP是不同的兽用药品，每个都有其自己的上市许可。每种IVMP的药品说明书指出可能的产品联合使用。

关联的亚型：

在使用前将免疫兽医药品（IVMPs）混合后，在一个地点进行给药（原称：同时使用）。

● 在同一时间但在不同的应用部位给予IVMPs（原称：同时使用）。

● 分开时间给予IVMPs。申请者应定义并证明时间间隔（原称：同时使用）。

此处提到“同时使用”和“同时给药”这两个词，因为它们在修订后的2001/82/EC指令附件一中被提及，但不应在药品说明书（SPC）中使用，因为这些术语经常被混淆，因此可能会对最终用户造成含义不清。

不同部位：

应用部位彼此相距足够远，以防止产品混合的可能性，并允许区分每种产品的局部反应。

不同时间：

给予的时间分隔足够，以防止产品在应用部位混合。给予之间的时间间隔由申请者确定并在药品说明书中提及。

标准批次：

根据上市许可文件描述的方法生产的疫苗批次，它代表了常规生产中的疫苗，因此其滴度或效力介于允许的最大值和最小值之间。

标记参数：

标记参数是对疫苗接种的特定反应，可以定量评估并与效力相关联。疫苗接种的标记参数示例包括：

通过血清学试验识别的免疫反应，该反应与效力相关（负责保护并与之统计上相关的免疫反应）。

● 挑战后效力标志（例如，减少挑战生物体的排泄量、减少血液中挑战生物体的负荷、减少临床症状）。

标记参数的阈值可以在欧洲药典专著中定义（例如，免疫原性测试），如果没有，则由申请人基于效力研究数据确定。文献数据只能用来支持阈值，此时申请人必须提供主管当局可接受的合理解释。

选定的标记参数应提供比较（1）较小和较大组合或（2）单独给予或与免疫兽医药品（IVMPs）联合给予的IVMPs效力的可能性。

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