预防用mRNA疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）

一、概述

信使核糖核酸疫苗（Messenger Ribonucleic Acid vaccine ， mRNA 疫苗）是一类将外源目的基因序列通过体外转录或合成、修饰等工艺制备，通过递送系统导入细胞，并在细胞内表达目标抗原蛋白，从而激发机体产生特异性免疫应答以获得免疫保护的一种核酸疫苗。mRNA 疫苗具有以下特点：（ 1 ）目标抗原蛋白通过体内自主表达；（2）能够刺激机体免疫系统产生体液免疫和/或细胞免疫应答，发挥相应的预防或治疗作用；（3 ）常用的递送系统在发挥递送作用的同时，具有一定佐剂样功能；（4）mRNA 可在体内降解代谢。

近年境内外已有数款预防用 mRNA  疫苗（以下简称mRNA 疫苗）先后获批上市用于预防新型冠状病毒以及呼吸道合胞病毒等感染所致疾病。与此同时，针对其它病原体的多款 mRNA  疫苗正处于临床研发阶段。为指导企业规范研发预防用 mRNA 疫苗，加快相关疫苗的上市，特制定本指导原则。

二、适用范围

本指导原则适用于拟在境内注册上市、以脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle ，LNP）为递送系统的非复制性 mRNA预防用疫苗，其他类型的预防用 RNA 疫苗（如自复制型 RNA、环状 RNA 等）根据具体情况也可参考执行。

应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、疫苗临床试验技术指导原则、预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则、疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则、国际人用药品注册技术协调会（ICH）以及其他已发布的相关指导原则。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展和对 mRNA疫苗认知的深入，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。

三、总体考虑

首先，鉴于针对不同病原体 mRNA  疫苗的临床试验数据，尤其是 mRNA 疫苗的免疫原性与保护效力之间的相关性数据积累有限，mRNA 疫苗的开发应优先针对可通过保护效力试验进行有效性评价的疾病。对于通过保护效力试验进行有效性评价不具实操可行性的疾病，如人用狂犬病疫苗，需在获得足够的数据积累后再行考虑。

其次，目前已获批上市 mRNA 疫苗主要适用于老年人或患病风险增加成年人群。对于儿童、妊娠期女性或合并基础疾病等特殊人群，由于其生理特征存在特殊性，且 mRNA 疫苗数据积累有限，故临床试验需先获得健康成年人的相关临床数据后，再行考虑入组其他特殊人群。

再次，相较于灭活疫苗、减毒活疫苗、重组蛋白疫苗等，境内外 mRNA  疫苗的临床试验和上市后大规模应用安全性数据，尤其是长期安全性数据积累较少，mRNA 疫苗不仅需在临床试验阶段加强安全性观察，更应开展针对 mRNA 疫苗潜在安全性风险的长期监测。

最后，mRNA 技术路线具有模块化、生产周期短等特点，在达到一定的成熟度和稳健性后可能被认定为平台技术。平台技术有助于加速疫苗研制进程，尤其适用于快速变异病原体疫苗株迭代更新和新发突发传染病疫苗研发。 因此应关注mRNA  技术路线/平台技术整体的安全性和有效性数据积累与借鉴。

四、临床试验设计与评价

（一）临床试验设计

1.总体设计

鉴于 mRNA 疫苗数据积累有限，首次人体试验一般采用随机、双盲、安慰剂对照设计，重点观察候选疫苗的安全性。临床试验哨兵受试者的设置、入组间隔、数据与安全审查委员会（DSMB）等，具体要求可参照疫苗相关指导原则。基于 mRNA 疫苗已有临床试验的数据积累，临床试验中除疫苗临床试验一般排除标准外，还应排除有心肌炎、心包炎或特发性心肌病病史的受试者等。

早期探索性临床试验应对候选疫苗的免疫程序（剂次和间隔）、免疫剂量等进行充分研究，临床免疫剂量的探索范围，除参考同技术路线同类疫苗临床试验外，还需关注临床最大人用剂量，该剂量的设立应通过非临床研究获得充分的数据支持。尽可能选择同类 mRNA 疫苗（如有已上市）作为阳性对照疫苗，需考虑对照疫苗与候选疫苗所采用的技术路线和/或免疫机制等要素的一致性，为确证性临床试验剂量确定提供充分依据。若目标人群拟包括特殊人群，如儿童、合并基础疾病或妊娠期女性等，建议在早期临床试验进行初步探索。确证性临床试验一般采用随机、双盲、 安慰剂对照的保护效力试验设计，以评价候选疫苗的有效性和安全性。关于保护效力试验的设计与评价，可参照疫苗临床试验相关技术指导原则。

（二）安全性评价

1.安全性观察内容

安全性观察内容的设置一般参考非临床研究安全性提示以及相同技术路线同类疫苗临床试验或上市后安全性监测数据等，合理制定征集性不良事件中的临床观察指标和实验室检验指标，并合理制定值得关注的不良事件列表（AESI）。

征集性不良事件在一般临床观察指标的基础上，需观察腋窝肿胀或腋窝压痛、寒战等发生情况。特别关注由于接种疫苗导致发热使用退热药的情况。

早期临床试验开展相关指标的检测并关注实验室指标变化与不良反应症状的相关性。 实验室检验除包括血常规、血生化、凝血功能、甲状腺功能指标等常规检验指标外，还应根据非临床毒理学研究以及生物分布，必要时增加检测指标，如大部分 mRNA 疫苗非临床研究提示可导致动物发生肝脏毒性，实验室指标关注每剂免疫后淋巴细胞变化情况，并观察淋巴细胞计数和亚群的变化是否与任何不良反应症状或体征的相关性。此外，还应增加心电图、肌钙蛋白检查等；若出现胸痛、呼吸困难等症状，需开展更全面的心肌损伤标志物、炎症标志物等指标检查。

AESI 列表需纳入心肌炎、心包炎、甲状腺功能异常、超敏反应、嗜睡症、面神经麻痹、格雷-巴列综合征等。此外，根据不同疫苗的特性，如 RSV 疫苗还应将房颤、抗体依赖性免疫增强效应（ADE）、疫苗相关增强性疾病（VED）等安全性风险纳入 AESI。甲状腺功能异常者建议关注其甲状腺功能的长期随访。

2.安全性随访

鉴于 mRNA 疫苗的创新性，临床试验期间需加强候选疫苗的安全性观察，确保每剂试验用疫苗接种后 14  天内和15~30 天内的安全性主动随访监测频次。

长期安全性观察至少至全程免疫后 12  个月，且确保长期安全性监测频率。若临床试验期间发生妊娠事件，同样需对新生儿开展长期安全性监测。

3.风险管理计划

临床试验期间需制定合理的风险管理计划，针对 mRNA疫苗重要的潜在风险制定具体的风险管理措施，并根据研发进展和新获得的安全性信息及时更新。根据目前已有的临床试验数据或上市后安全性监测数据，应将超敏反应、心肌炎、心包炎、格雷-巴列综合征等作为重要的潜在风险，并制定相应的预防、监测和治疗措施。如对于心肌炎和心包炎，除入组时进行既往病史筛查、心电图和心肌酶检查、疫苗接种后现场留观等，还应在知情同意书中告知受试者若出现胸痛、呼吸困难、心悸等症状及时联系研究者，严重时应到就近医疗机构进行紧急处理。

（三）有效性评价

1.免疫原性评价

根据 mRNA 疫苗免疫机制，即候选疫苗进入细胞后翻译为抗原蛋白，从而诱导机体产生免疫应答，且递送系统具有类似佐剂的部分特性，能够通过刺激机体免疫系统产生多种细胞因子等方式增强机体免疫反应能力或改变免疫应答类型。故早期临床试验应对免疫应答类型（体液免疫和细胞免疫）、强度和偏向性（Th1/Th2 免疫偏倚）等开展充分的探索研究，为确证性临床试验剂量选择提供充分依据，并为后续免疫-保护相关性阈值提供数据支持。

对于体液免疫应答的评价，应建立有效评价免疫原性的检测方法，并对方法学进行验证。一般采用中和抗体和结合抗体检测方法，其中中和抗体可采用活病毒中和抗体和/或假病毒中和抗体检测方法。对于细胞免疫应答的评价，建议同时检测特异性 CD4+和 CD8+T 细胞的应答情况，并对其细胞因子（如 IFN-γ 、IL-2）的表达水平进行探索。

临床试验中应设置合理的检测时间点，对免疫应答水平和类型等开展研究。临床试验中对免疫持久性进行探索。

2.保护效力评价

保护效力是评价疫苗有效性的直接证据和金标准。鉴于mRNA  疫苗的免疫原性与保护效力之间的相关性尚不明确，故需开展保护效力试验证明候选疫苗的有效性。保护效力终点病例监测期的确定应根据早期临床试验免疫应答情况合理设置，此外需在确证性临床试验中探索mRNA 疫苗的长期保护性。

鼓励进行 mRNA 疫苗免疫持久性探索，并在临床试验中结合保护效力分析结果以及体液免疫和/或细胞免疫等检测指标，探索免疫-保护相关性阈值。

对于多联 mRNA 疫苗（如新冠-流感 mRNA 疫苗），建议参照联苗临床试验技术指导原则开展。

五、上市后研究

对于临床试验中提示的潜在的重要安全性风险，应在疫苗上市后继续开展受试者长期随访，并在更大规模人群开展上市后研究或安全性监测。

上市后安全性监测和药物警戒计划相关考虑基本同其他疫苗，但建议长期安全性随访重点关注疫苗接种对特殊人群、新发急性和慢性疾病风险（尤其是新发自身免疫性疾病）的影响。

六、平台技术产品研发的考虑

mRNA  技术平台是否可被视为平台技术依赖于已有产品的验证程度。mRNA 平台技术可用于已上市疫苗更新疫苗株（如新冠疫苗和流感疫苗），或已有产品更换目标基因序列研发针对新病原体疫苗（即用于预防不同病原体的感染）等情形。 已上市或已经过临床试验评估的平台技术疫苗仅更新疫苗株时，在已建立免疫原性与保护效力相关性的前提下，可考虑开展免疫原性可比性研究，以此加速疫苗研发；而对于依托平台技术研发新病原体疫苗但相关数据积累尚不充分的情形，原则上应按照新疫苗研发的技术要求开展临床试验，同时充分借鉴该平台技术已有的安全性与有效性研究数据，具体问题具体分析。此外，平台技术亦随着新产品的开发、行业的发展等不断进行完善更新，应关注整个平台技术的安全性和有效性数据及时更新和持续积累。

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