How can we best prevent pertussis in infants?
¹ 美国田纳西州纳什维尔市范德堡大学医学中心儿科；² 阿根廷布宜诺斯艾利斯市婴儿基金会
（本文为卡斯塔尼尼等人相关研究的评论文章，该研究详见本刊 78-84 页）
百日咳是一种传染性极强的呼吸道感染性疾病。尽管当前疫苗接种覆盖率较高，但它仍是美国目前唯一发病率呈上升趋势的疫苗可预防性疾病。2009 年，美国疾病控制与预防中心报告的百日咳病例共计 16858 例，其中 12 名婴儿死亡 [1]；近期加利福尼亚州暴发的百日咳疫情中，也有 10 名婴儿确诊死亡 [2,3]。婴儿是百日咳受侵害最严重的人群，尤其是未满 2 个月、尚未达到疫苗接种年龄的婴儿，因此亟需制定创新的免疫策略，为这一易感群体提供保护。
为降低低龄儿童的百日咳发病率，学界提出了多种免疫策略，包括为新生儿、大龄青少年、成人及孕妇接种疫苗。其中 “茧式防护策略” 是指，在产妇产后出院前，为母亲及其他家庭密切接触者接种破伤风 – 白喉类毒素 – 无细胞百日咳联合疫苗（Tdap），从而减少新生儿后续接触百日咳病原体的可能。早期研究显示，低龄婴儿的百日咳病例中，近 75% 由无症状或轻症的家庭成员传播所致，其中 33% 的感染源为婴儿母亲 [4,5]。由此推测，茧式防护策略有望为婴儿阻挡高达 75% 的家庭内百日咳传播。
研究人员通过计算机模拟，检测了 6 种免疫策略对低龄婴儿百日咳疾病负担的潜在影响 [6]，具体策略包括：（1）儿童常规接种白喉 – 破伤风类毒素 – 无细胞百日咳联合疫苗（DTaP），于 2、4、6 月龄完成基础免疫，12~15 月龄及 4~6 岁进行加强免疫；（2）在儿童常规 DTaP 接种基础上，为 12 岁青少年常规接种 Tdap 疫苗；（3）在儿童常规 DTaP 接种基础上，为青少年及成人每 10 年常规接种 1 剂 Tdap 疫苗；（4）在儿童常规 DTaP 接种基础上，为家庭接触者接种疫苗，为婴儿实施茧式防护；（5）儿童常规 DTaP 接种 + 12 岁青少年常规 Tdap 接种 + 婴儿茧式防护；（6）儿童常规 DTaP 接种 + 青少年及成人每 10 年常规 Tdap 接种 + 婴儿茧式防护。模拟结果显示，上述 5 种新策略均能降低低龄儿童（0~23 月龄）典型百日咳的发病率，但仅茧式防护策略能显著降低极低龄儿童（＜3 月龄）的患病风险。基于该模拟结果，同时为满足低龄婴儿的疾病预防需求，美国疾病控制与预防中心于 2006 年推荐全面实施百日咳茧式防护策略 [7]。
本刊本期刊载了卡斯塔尼尼等人的研究 [8]，该研究探讨了母亲产后接种 Tdap 疫苗的茧式防护策略对婴儿百日咳感染的实际影响。该茧式防护干预试验在得克萨斯州休斯顿市的本・陶布综合医院开展，研究对象以西班牙裔人群为主，该群体大多缺乏完善的医疗服务。研究期间，医院通过积极的健康教育向孕妇普及该项目，并为其免费提供疫苗。干预阶段，该院 67% 的产后女性完成了 Tdap 疫苗接种，未接种者多为近期已接种含破伤风成分疫苗，或存在疫苗接种禁忌证。
为评估茧式防护策略的效果，研究人员在休斯顿市 4 家医院开展横断面研究，统计了策略实施前（2000 年 7 月至 2007 年 12 月）和实施后（2008 年 1 月至 2009 年 5 月）6 月龄以下婴儿中经实验室确诊的百日咳病例数。研究通过国际疾病分类第九版（ICD-9）编码，在 4 家参与研究的医院（含本・陶布综合医院）中筛选出以百日咳为主要或次要诊断，且经实验室确诊（细菌培养阳性、直接荧光检测阳性或聚合酶链反应（PCR）阳性）的病例。研究共纳入 514 例实验室确诊的婴儿百日咳病例，其中干预前 378 例、干预后 136 例；两个研究阶段中，在本・陶布综合医院出生且确诊百日咳的婴儿占比基本一致。
该研究是否意味着茧式防护策略应被摒弃？为何该策略未对百日咳发病产生可衡量的干预效果？对此存在多种可能的解释。其一，仅针对产后母亲的防护策略，无法消除家庭内其他的百日咳传播源；茧式防护策略若要取得理想效果，需在产后为所有家庭接触者完成疫苗接种，但在医院内为非住院的全部家庭接触者接种疫苗，存在极大的后勤实施难度。其二，疫苗接种覆盖率不足，难以验证干预策略的实际效果：该产后疫苗接种仅在 1 家医院开展，而研究人群中，无论干预前还是干预后，在该院出生的儿童均不足 10%，因此该干预对整个社区的百日咳发病情况难以产生显著影响。若 4 家研究医院均实施茧式防护策略，干预效果可能更明显，但同时也会带来更高的成本和更大的后勤执行难度。其三，疫苗接种时机过晚：百日咳疫苗诱导机体产生抗体通常需要 2 周时间 [9]，若母亲在接种前已接触或感染百日咳病原体，产后接种疫苗既无法为母亲提供有效保护，也难以保护婴儿。其四，研究设计存在复杂性：干预后阶段采用了灵敏度更高的 PCR 诊断方法，而干预前未使用该方法，这可能导致干预后阶段的病例检出数增加；不过，接种疫苗与未接种疫苗的母亲所生婴儿的 PCR 检测结果差异应无统计学意义。最后，干预前与干预后的研究周期时长不同（分别为 7 年和 2 年），而百日咳的流行存在 3~4 年的周期性，这一特点也可能对两个阶段的发病率产生影响。
尽管该研究未证实茧式防护策略能降低研究人群的婴儿百日咳感染率，但对此结果的解读需保持谨慎 —— 该研究存在诸多局限性，可能低估了干预策略的实际效果。但不可否认，大规模实施茧式防护策略面临着高昂的成本和诸多后勤障碍，这也说明该策略并非降低低龄婴儿百日咳疾病负担的最佳整体方案。
美国免疫实践咨询委员会近期提出建议，为所有孕妇接种 Tdap 疫苗 [10]，从而在婴儿出生后的最初数月，同时为母亲和新生儿提供百日咳防护。本研究团队及其他学者的研究均证实，母源抗体可通过胎盘有效传递给胎儿 [11,12]。这些抗体能在婴儿出生后的前几个月为其抵御百日咳感染，而这一阶段正是百日咳感染症状最严重的时期，且婴儿尚未开始常规接种 DTaP 疫苗。
目前有观点担忧，母源抗体会干扰婴儿接种常规 DTaP 疫苗后的免疫应答，但我们认为，该策略的获益远大于这一理论上的担忧。此前，范・萨维奇等人 [13] 和恩隆德等人 [14] 的研究均表明，婴儿体内预先存在的百日咳毒素抗体，不会影响其接种无细胞百日咳疫苗（DTaP）后的免疫应答；而接种传统全细胞百日咳疫苗（DTP）时，才会出现这种免疫干扰现象。针对孕妇百日咳疫苗接种的相关研究仍在进行中，不久后或将明确母源抗体对婴儿在 2、4、6 月龄接种 DTaP 疫苗后免疫应答的影响。在此期间，应尽快推行孕妇 Tdap 疫苗接种策略，以降低该严重疾病导致的婴儿死亡率。这一目标的实现颇具挑战，因为对于流感等多种疫苗，孕妇的实际接种率均远低于全民推荐接种标准。最后，除为孕妇接种疫苗外，实现全人群的百日咳免疫接种也至关重要。唯有扩大儿童、青少年和成人的百日咳疫苗接种范围，才能有效控制这一高传染性疾病。
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