HPV vaccine anecdotes – not the basis of real science
HPV 疫苗轶事——并非真正科学的基础 — HPV vaccine anecdotes – not the basis of real science
最后更新时间：2020年9月27日上午11:10
轶事是反疫苗宣传机器的重要组成部分。我们往往过分强调轶事的重要性，因为它们通常具有情感诉求。轶事并非数据，甚至相去甚远。充其量，它们只是观察结果，但无法表明时间上的相关性，更遑论因果关系。
关于 HPV 疫苗的轶事已经成为讨论加卫苗和其他 HPV 疫苗的一部分。仅仅为了辟谣这些源于少数轶事的谣言，就成了一项全职工作。
我曾撰写过多篇关于 HPV 癌症预防疫苗的文章，包括 Gardasil、Cervarix 和 Silgard。这些疫苗可以预防多达 9 种不同类型的生殖器和口腔人乳头瘤病毒 （HPV）感染，HPV 是美国最常见的性传播感染（STI）。
该病毒通常通过阴道性交、肛交或口交等身体接触传播。它极易传播， 据美国疾病控制与预防中心（CDC）统计 ，约有 7900 万美国人感染了 HPV 病毒——每年约有 1400 万美国人感染 HPV 病毒。
据信，HPV 病毒导致全球近 5%的新发癌症，其致癌危害几乎与烟草不相上下。大多数人在癌症发作前甚至都不知道自己感染了 HPV 病毒。在美国，每年约有 27,000 例与 HPV 相关的癌症被确诊。
大量证据表明，HPV 疫苗在预防 HPV 感染方面非常有效 。此外，还有几项大型研究 （另见此处和此处 ）也强有力地支持了 HPV 疫苗的高度安全性。
最近， 欧洲药品管理局 （EMA，欧盟版的美国 FDA） 开始对人乳头瘤病毒（HPV）疫苗进行审查， “以进一步明确其安全性概况”，尽管该机构也指出，此次审查“并不质疑 HPV 疫苗的益处大于其风险”。
结果如何？ 欧洲药品管理局认定 HPV 疫苗是安全的。
科学与 HPV 疫苗轶事
此次 EMA 审查是应丹麦的要求启动的（各国可以请求欧洲监管机构对药品进行审查）。本次审查考察了 HPV 疫苗罕见的两种并发症的数据：
- 体位性心动过速综合征 （POTS）是一种难以诊断的疾病，患者从仰卧位变为直立位时，心率会异常大幅加快，即心动过速。这会导致头晕、昏厥、头痛、胸痛和乏力等症状。
- 复杂区域疼痛综合征 （CRPS）是一种影响四肢的慢性疼痛疾病。CRPS 有时会与慢性疲劳综合征（CFS）重叠或混淆。
任何优秀的监管机构都会这样做，EMA 注意到了很多轶事和观察结果，并查看是否有任何确凿的证据可以支持疫苗与 POTS、CRPS 或 CFS 之间的相关性和因果关系 。
欧洲药品管理局表示，“这两种情况都可能发生在未接种疫苗的个体中，如果 HPV 疫苗报告的病例数高于预期，则有必要进一步审查。”
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当然，正如我上面提到的，EMA 尚未发现这些疾病与 HPV 疫苗之间存在因果关系。
但这永远无法阻止疫苗否定者，因为如果他们认为某种东西存在，他们就会寻找证据来支持他们的观点，这是伪科学的方法，而不是真正的科学。
我们以前就见过疫苗方面的例子。 狡猾的骗子安迪·韦克菲尔德捏造了疫苗与自闭症之间的联系，导致麻疹疫苗接种率下降。因此，人们不得不浪费数十亿美元，一遍又一遍地证明疫苗与自闭症无关 。
如今，有人将不科学的轶事带入关于 HPV 癌症预防疫苗的讨论中，并说服像丹麦这样的国家政府一次又一次地浪费数百万美元来研究这些问题 。
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HPV 疫苗和体位性心动过速综合征
我想我们首先应该了解一下什么是 POTS。它的正式名称是体位性心动过速综合征，这是一种从仰卧位变为直立位时会导致心率异常大幅加快（称为心动过速）的疾病。
POTS 通常指患者从躺着的姿势站起来或坐起来时心率突然加快的情况，但还需要其他信息才能做出明确的诊断。
体位性心动过速综合征（POTS）在年轻女性中较为常见 。据估计， 美国每年约有 50 万至 300 万例病例 ，发病率约为百分之一。由于诊断困难，实际发病率可能远高于此。
人们怀疑体位性心动过速综合征（POTS）可能与 HPV 疫苗有关，这可以追溯到 2015 年早些时候发表的一项研究 。这项由丹麦研究人员进行的研究提供了一些关于 HPV 疫苗接种后 POTS 发生的观察性证据。
该研究的作者报告称：
[infobox icon=”quote-left”]所有患者均表现出明显的自主神经功能障碍症状，包括不同程度的直立性不耐受、严重的非偏头痛样头痛、极度疲劳、认知功能障碍、胃肠道不适以及神经性广泛疼痛。[/infobox]
作者还表示，他们“发现与疫苗接种存在密切的时间关联，但他们也清楚地意识到， 这并不一定意味着存在因果关系 （重点是我加的）。”
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我对这项研究提出了严厉的批评 ，主要集中在以下几个方面：
- 这是一份病例报告 。换句话说，它只是观察结果，无法回答“HPV 疫苗是否会导致体位性心动过速综合征（POTS）”这一假设。病例报告在医学文献中屡见不鲜，但绝大多数并不能为临床决策提供真正的证据。
- 没有控制措施 。
- 样本量小 。该研究仅纳入了 35 名患者。
- 混杂因素 。在这项样本量较小的研究中，存在一些未能完全解释的变量，例如大多数患者在研究前进行过剧烈运动，这些变量可能比疫苗接种情况更为重要。
- 时间关联性较差。 研究发现，从接种疫苗到确诊体位性心动过速综合征（POTS）的平均间隔时间约为 11 天。很难想象，如果没有对随后 11 天内可能发生的、导致 POTS 的混杂因素进行彻底调查，如何能断言两者之间存在关联。
- 缺乏生物学合理性 。要提出相关性或因果关系的论断， 首先必须提供一定程度的合理性 。除非我们首先假设 HPV 本身会导致 POTS，否则很难对 HPV 抗原如何导致 POTS 做出合理的解释。
- POTS 在青少年和年轻女性中很常见 。大约每 100 名年轻女性中就有 1 人可能患有 POTS，这与 HPV 疫苗接种情况无关。
- 诊断体位性心动过速综合征 (POTS )。 诊断这种疾病并不容易 （pdf）。它并非一蹴而就——确诊需要进行血液检查，包括激素缺乏症的检测、在受控条件下进行的特殊倾斜试验，以及其他一些检查才能得出确切结论。这些研究人员仅通过一项检查——心率——就诊断出了 POTS，但心率也可能反映出许多其他无关的疾病。
- 作者的偏见 。我通常不太在意作者，除非他们写得特别差或特别好。这些作者似乎有反对 HPV 疫苗的偏见。
或许是因为研究人员是丹麦人，或许是因为丹麦卫生部想要尽快打破这种观念，他们正在资助研究，以检验这些关于 HPV 疫苗的轶事，至少与 POTS 相关的轶事，是否有任何科学依据。
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HPV 疫苗和 CRPS
复杂区域疼痛综合征（CRPS）和体位性心动过速综合征（POTS）一样，都是难以诊断的疾病。此外，POTS 和 CRPS 的症状和其他临床特征存在重叠，使得二者难以区分。
复杂区域疼痛综合征（CRPS） 是一种慢性全身性疾病，其特征是剧烈疼痛、肿胀和皮肤改变。它通常由轻微或严重的神经损伤引起。目前没有任何证据表明 CRPS 与任何疫苗有关，更不用说人乳头瘤病毒（HPV）疫苗了。
2015 年 6 月，曼努埃尔·马丁内斯-拉文博士提出一个假设 ，认为小纤维神经病变和自主神经功能障碍可能是 HPV 疫苗接种后出现的这组罕见但严重的反应的共同潜在发病机制。换句话说，HPV 疫苗可能通过某种未知的途径导致复杂区域疼痛综合征（CRPS）。
但这项研究并非基于临床试验——而是作者的观点和推测，发表在一份质量很低的期刊上（ 影响因子小于 1.7）。
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来自墨西哥城国家心脏病研究所风湿病科的 Martínez-Lavín 博士声称：
[infobox icon=”quote-left”]“更常见的症状是伴有感觉异常的慢性疼痛、头痛、疲劳和体位性不耐受。与其他类型的疫苗相比，HPV 疫苗接种后不良反应似乎更为常见。一些个案报道和小样本系列研究描述了 HPV 疫苗接种后出现[CRPS]、[POTS]和纤维肌痛的情况。”[/infobox]
马丁内斯-拉文博士提出一个假设，即小纤维神经病变和自主神经功能障碍可能是 HPV 疫苗接种后出现的这组罕见但严重的反应的共同潜在发病机制。他希望临床医生意识到 HPV 疫苗与这些综合征的发生之间可能存在关联。
最重要的是，马丁内斯-拉文博士的部分假设是基于前文提到的那项备受争议的体位性心动过速综合征（POTS）和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗研究。一项设计拙劣、可能存在偏见的研究，竟然能引出另一个如此巨大的假设？我实在难以理解二者之间的联系。
所以，马丁内斯-拉文医生选取了一种可能与 HPV 疫苗无关的疾病，并试图用一个“看似合理的假设”来支持它。当然，在论证 HPV 疫苗与体位性心动过速综合征（POTS）或复杂区域疼痛综合征（CRPS）之间的因果关系时，我们应该要求论证具有合理性，但他实际上并没有证明这一点。这是一个循环论证，让我头疼不已。
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为什么丹麦又要关注这个问题？
我想提醒各位读者，欧洲药品管理局（EMA）花了几个月的时间评估 HPV 疫苗与体位性心动过速综合征（POTS）、复杂区域疼痛综合征（CRPS）和慢性疲劳综合征（CFS）之间的任何关联。以下是他们的结论：
[infobox icon=”quote-left”]欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会 (PRAC) 已完成一项详细的科学审查，审查内容涉及接种人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗的年轻女性中出现的两种综合征：复杂区域疼痛综合征 (CRPS) 和体位性心动过速综合征 (POTS)。这些疫苗旨在保护她们免受宫颈癌和其他 HPV 相关癌症及癌前病变的侵害。
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本次审查得出结论，现有证据不支持疫苗（Cervarix、Gardasil/Silgard 和 Gardasil-9）与复杂区域疼痛综合征 (CRPS) 或体位性心动过速综合征 (POTS) 的发生存在因果关系。因此，没有理由改变疫苗的使用方式或修改现有的产品信息。
CRPS 和 POTS 的症状可能与其他疾病重叠，这使得在普通人群和接种过疫苗的人群中诊断都比较困难。然而，现有估计表明，在普通人群中，每年每百万 10 至 19 岁的女孩和年轻女性中约有 150 人可能患上 CRPS，每年每百万 150 人中至少有 150 人可能患上 POTS。
该审查未发现任何证据表明，即使考虑到可能存在的漏报情况，接种疫苗的女孩中这些综合征的总体发生率与该年龄组的预期发生率存在差异。药物警戒风险评估委员会（PRAC）指出，复杂区域疼痛综合征（CRPS）和体位性心动过速综合征（POTS）的某些症状可能与慢性疲劳综合征（CFS，也称为肌痛性脑脊髓炎或 ME）重叠。审查中考虑的许多报告都具有 CFS 的特征，一些患者同时被诊断患有 POTS 和 CFS。因此，一项已发表的大型研究结果显示 HPV 疫苗与 CFS 之间没有关联，这一结果尤为重要。
药物警戒风险评估委员会 (PRAC) 的结论是，现有证据不支持 CRPS 和 POTS 是由 HPV 疫苗引起的。因此，没有理由改变疫苗的使用方式或修改当前的产品信息（重点为笔者所加）。
换句话说，他们查阅了大量已发表和未发表的数据，但一无所获。
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但这并不能阻止故事的继续，它永远不会。显然，我们犯了诉诸无知的逻辑谬误，那就是我们没有提出正确的问题。
根据 Medscape 上那篇带有强烈偏见的文章 ， 似乎有很多理由可以驳斥 EMA 的报告：
- 丹麦弗雷德里克斯贝医院协调研究中心/晕厥科主任、医学博士杰斯珀·梅尔森(Jesper Mehlsen)是这项研究的主要作者，该研究针对的是接种疫苗后不到两个月就出现症状的年轻女性和女孩。梅尔森博士表示：“我们怀疑这与 HPV 疫苗有关，因为时间上关联性很强，而且缺乏其他解释。” 对此，我不敢苟同。
- 梅尔森博士还表示：“不幸的是，这项决定是基于以体位性心动过速综合征（POTS）和复杂区域疼痛综合征（CRPS）为重点的注册研究。这些诊断实体只是症状群的一部分，而症状群与慢性疲劳综合征的关系更为密切。在一些国家，POTS 并未被列为一种诊断，患者在不同国家会被归入不同的诊断类别。最后，很多报告都来自疫苗生产商，这可能导致数据存在严重的偏差。” 首先，他们会转移话题，声称自己的 POTS 诊断比其他诊断更优越。其次，如果所有方法都失败了， 那就把责任推给大型制药公司 。
- Medscape 的文章随后引用了另一项质量低劣的研究， 该研究仅纳入了六个病例。没错，只有六个。作者是纽约州立大学布法罗分校医学院神经病学临床助理教授斯韦特兰娜·布利什泰因 (Svetlana Blitshteyn) 医学博士，她声称这些患者在接种 HPV 疫苗后不久就被诊断出患有体位性心动过速综合征 (POTS)、小纤维神经病变、纤维肌痛、慢性每日头痛以及其他疾病。布利什泰因接着声称，“这些年轻女性在接种疫苗前大多都很健康，其中许多人还是竞技运动员。在出现疫苗接种后综合征后，这些患者病情急剧恶化，功能显著下降，无法上学、参加之前的体育活动或保持成绩。” 这存在严重的样本选择偏差，因为这些患者是因为出现神经功能障碍才去看神经科医生的。她的研究结果毫无意义。（参见注释 1）
关于 Medscape 这篇抨击文章，我有很多话要说。文章提到了一些日本的在线视频，这些视频虽然显示 HPV 疫苗与任何疾病都没有关联，但却非常煽情。文章还引用了一份问卷调查（通过发放问卷调查，怎么可能消除确认偏差或观察偏差呢？）作为证明疫苗与疾病之间存在关联的“证据”。
当然，那篇文章的作者忽略了一项对 160 万剂（没错，是 160 万剂）药物进行的研究 ，该研究没有发现 POTS 或 CRPS（或者实际上任何疾病）。
还有一项研究， 纳入了超过 100 万（没错，又是 100 万）名患者，讽刺的是，这些患者来自丹麦和瑞典，但该研究却一无所获。
或者，一项针对 20 万名患者的研究 ，追踪了他们六个月的医疗记录，结果再次表明 HPV 疫苗与 POTS 之间没有联系。
美国食品药品监督管理局（FDA）和疾病控制与预防中心（CDC）报告称，自 2006 年以来，HPV 疫苗已接种近 8000 万剂，但并未发现疫苗与神经性疼痛和自主神经功能障碍之间存在因果关系。换句话说，接种了如此多的疫苗，为什么我们没有在美国观察到体位性心动过速综合征（POTS）、复杂区域疼痛综合征（CRPS）和慢性疲劳综合征（CFS）的流行，而这些疾病的发病率在疫苗上市前仅为 1/100？
通过这些详尽的研究和基于多个国家保存完好的医疗记录的大规模人群观察，研究人员尚未发现疫苗与这些疾病之间存在关联。与 Medscape 文章的说法相反，研究人员无需“提高统计效力”来寻找体位性心动过速综合征（POTS）或复杂区域疼痛综合征（CRPS）。那样反而会无意中给研究引入偏差。接种数百万剂疫苗后，我们自然会观察到某种模式。
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概括
首先，佐伊西亚·丘斯特卡（Zoysia Chustecka）在 Medscape 上发表的文章应该受到严厉批评，因为它缺乏平衡 ，而这种平衡正是某些媒体在炒作疫苗与自闭症的争议时惯用的伎俩。丘斯特卡在这篇文章中根本没有试图保持平衡，而是在前三页半篇幅里引用了反疫苗研究人员的观点。直到最后几段，她才提及大量驳斥疫苗与自闭症之间关联的证据。
丹麦可以自行决定如何处理这项研究。美国和欧洲曾花费巨资驳斥疫苗会导致自闭症的荒谬谣言。即便如此，许多人仍然否认相关证据。
我知道有些人信奉预防原则 ，认为我们应该仔细审查观察性证据。我部分同意——如果数据充分、具有生物学合理性，并且看起来没有偏见，我们当然应该进行审查。但就目前而言，HPV 疫苗的个案报道似乎比大规模研究更为重要。
还有一点。佐伊西亚·丘斯特卡应该回新闻学院进修一下，学习一下如何避免带有偏见的写作。这篇文章大约 90%的内容都在引用那些对 HPV 疫苗抱有偏见的人的观点。相比之下，关于 HPV 疫苗的文章中，99%都表明疫苗安全有效。如果你要写医学方面的文章，就应该力求准确。
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笔记
- 截至 2015 年 11 月，布利茨泰因的文章在过去一年中只被引用过一次。这篇文章的作者是卢西亚·托姆列诺维奇 ，她和查尔斯·肖一起，受雇于人， 在一些糟糕的期刊上发表劣质研究，攻击 HPV 疫苗 。我来帮你理清思路。
关键引用：
- Blitshteyn S. 人乳头瘤病毒疫苗接种后体位性心动过速综合征。Eur J Neurol. 2014;21(1):135-9。doi: 10.1111/ene.12272。2013 年 9 月 16 日在线发表。PubMed PMID: 24102827。
- Brinth LS、Pors K、Theibel AC、Mehlsen J. 直立性不耐受和体位性心动过速综合征是人乳头瘤病毒疫苗接种的疑似不良反应。 疫苗。2015 年 4 月 13 日。pii：S0264-410X(15)00437-5。doi：10.1016/j.vaccine.2015.03.098。[印刷前在线发表] PubMed PMID：25882168。
- Low PA、Sandroni P、Joyner M、Shen WK. 体位性心动过速综合征 (POTS)。 心血管电生理学杂志。2009 年 3 月；20(3):352-8。doi: 10.1111/j.1540-8167.2008.01407.x。2009 年 1 月 16 日在线发表。综述。PubMed PMID：19207771；PubMed Central PMCID：PMC3904426。
- Mar PL, Raj SR. 体位性心动过速综合征中的神经元和激素紊乱。Front Physiol. 2014 年 6 月 16 日；5:220。doi：10.3389/fphys.2014.00220。2014 年电子版。综述。PubMed PMID：24982638；PubMed Central PMCID：PMC4059278。
- Martínez-Lavín M. 假设：人乳头瘤病毒疫苗接种综合征——小纤维神经病变和自主神经功能障碍可能是其潜在发病机制。 临床风湿病学杂志。2015 年 7 月；34(7):1165-9。doi: 10.1007/s10067-015-2969-z。2015 年 5 月 20 日在线发表。PubMed PMID: 25990003。
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