脊髓灰质炎正处于根除的边缘。以下是防止它再次出现的方法

没有人预料到脊髓灰质炎会卷土重来。

现在是 2040 年，距离这种疾病被根除已经过去了十年。战胜该病毒的全球卫生运动已经解散;免疫工作有所松懈。然后，有一天，一个饱受冲突蹂躏的国家的一名生病的孩子患上了瘫痪;原因原来是脊髓灰质炎。科学家们将病毒的起源追溯到世界另一端的一个实验室。实验室的一名技术人员处理了一批被遗忘的脊髓灰质炎感染材料，然后去国外探望了他们的家人。

随着病例成倍增加，世界卫生组织 （WHO） 呼吁帮助开展紧急免疫运动，但疫苗库存不足，很少有工作人员直接经历过脊髓灰质炎疫情。很快就会出现数以万计的病例：全世界还有数百万没有接种疫苗的人处于危险之中。

这只是根除脊髓灰质炎后可能出现的众多可能情况之一。尽管世界尚未消灭脊髓灰质炎病毒，但许多观察家认为它可能会在三年内消失。在过去的一年里，根除脊髓灰质炎运动的力度和资金都增加了，希望最终能够在自 1988 年启动以来多次推迟的最后期限前完成。

前线是阿富汗和巴基斯坦，那里的野生脊髓灰质炎持续存在，但正在缩小（参见“野生脊髓灰质炎被驯服”），以及非洲大片地区，那里含有活病毒的脊髓灰质炎疫苗本身就引发了疫情。有迹象表明，卫生运动现在正在控制这些疫苗衍生的发作。

根除的最后步骤是艰巨的，目前尚不清楚各国何时或是否会实现这一目标。尽管如此，随着病毒消亡的迫在眉睫，卫生当局正在计划接下来会发生什么。

这是因为根除不是灭绝。脊髓灰质炎可能潜伏在测试实验室和制造设施中——它过去曾从这些设施中泄漏过——甚至潜伏在一些人身上。马里兰州银泉市 FDA 疫苗研究和审查办公室疫苗研究和审查办公室前疫苗研究副主任、病毒学家康斯坦丁·丘马科夫 （Konstantin Chumakov） 说，根除多年后的错误可能会让脊髓灰质炎进入未受保护的人群，在那里它可能会“造成严重破坏”。

英国伦敦卫生与热带医学学院的公共卫生专家利亚姆·唐纳森（Liam Donaldson）说，脊髓灰质炎的终结只是另一项努力的开始：培养远离脊髓灰质炎的复原力，他是一系列关于运动进展的独立报告的主要作者（见 go.nature.com/49hho4a）。“人们已经签署了根除脊髓灰质炎的计划，但他们没有签署更长的旅程。”

将其压制

迄今为止，只有一种人类疾病被宣布被根除：1980 年的天花。脊髓灰质炎更为复杂，世卫组织遏制咨询小组负责人戴维·海曼 （David Heymann） 说。这是因为一个关键的区别：每次天花感染都会产生症状，但脊髓灰质炎在导致瘫痪病例之前可以悄无声息地感染多达 1,000 人。另一个障碍是，脊髓灰质炎不仅可能由野生病毒引起，而且在极少数情况下，还可能由用于预防脊髓灰质炎的疫苗引起。根除意味着永远摆脱这两种形式。

主要工具是疫苗接种。工业化、无脊髓灰质炎的国家使用灭活脊髓灰质炎病毒疫苗 （IPV），它不能防止病毒感染身体并随粪便排出，但可以防止瘫痪。佐治亚州亚特兰大疾病控制与预防中心 （CDC） 的脊髓灰质炎研究员康塞普西翁·埃斯蒂瓦里兹 （Concepcion Estivariz） 表示，如果 IPV 免疫水平仍然很高且卫生条件良好，流氓脊髓灰质炎病毒可能会逐渐消失。

但由于灭活疫苗无法阻断传播，高危国家的儿童仍然接种另一种类型：口服脊髓灰质炎病毒疫苗（OPV），该疫苗含有减毒形式的活病毒，可以阻止脊髓灰质炎的传播——这对于根除脊髓灰质炎至关重要。它也比通过注射给药的 IPV 更便宜、更容易交付。口头运动取得了巨大成功。自 1988 年以来，全球根除脊髓灰质炎倡议 （GPEI） 估计已预防了 2000 万例脊髓灰质炎瘫痪病例。

但 OPV 有一些重要的缺点。疫苗本身导致瘫痪的风险很低。而且，在极少数情况下，疫苗中使用的弱化病毒可以发生足够的变异以恢复毒力。这可能导致在未完全接种或根本未接种疫苗的人中爆发称为疫苗衍生脊髓灰质炎的病例。“如果我们继续 OPV，”Estivariz 说，“我们永远不会停止这个循环。大多数国家现在在其常规免疫规划中将 IPV 与 OPV 一起使用，世卫组织建议在疾病传播停止后继续实施 IPV 管理十年，以防止病毒的任何意外释放或隐藏口袋。

当三年没有观察到脊髓灰质炎病例，并且环境监测数据（即废水样本）中没有迹象表明脊髓灰质炎时，脊髓灰质炎将被证明已根除。一年后，必须撤回 OPV 以预防疫苗衍生的脊髓灰质炎。然而，问题是，移除它将是一个非常微妙的作。如果做得很混乱，这个过程可能会引发病毒的回归。

例如，2016 年，150 个国家/地区撤回 OPV 出现了灾难性的错误。“结果发人深省”，佛罗里达州奥兰多研究非营利组织 Kid Risk 的流行病学家金伯利·汤普森 （Kimberly Thompson） 说。

野生脊髓灰质炎分为三种毒株——1型、2型和3型。2 型于 2015 年被宣布根除，3 型于 2019 年被宣布根除。口服疫苗含有所有三种毒株的减毒版本，但在根除 2 型后，目的是撤回含有该毒株的疫苗，以尽量减少接种疫苗衍生的 2 型脊髓灰质炎的风险。因此，GPEI 在 2016 年 4 月精心策划了为期两周的时间，在此期间，所有三株口服疫苗都换成仅包含 1 型和 3 型的版本。

然而，疫苗衍生的2型脊髓灰质炎病例迅速开始增加——2016年在两个国家，到2020年蔓延到24个国家，其中非洲国家受影响最严重。2022 年美国出现了一起病例，英国在废水样本中发现了该病毒。迄今为止，累计瘫痪病例数刚刚超过 3,200 例;2020年，年总数达到1,000多例的峰值，现在似乎正在下降，今年迄今已记录到238例（参见’罕见和消退：疫苗衍生的脊髓灰质炎’）。非洲国家仍在开展多项紧急运动，提供口服 2 型疫苗，以遏制这些疫情。

为什么会反弹？首先，受影响地区的人群事先没有充分接种 IPV 疫苗，这本可以保护他们，直到任何疫情得到控制。翁德雷·马赫 （Ondrej Mach） 说，这部分是由于疫苗供应缺口，他是一个新的 GPEI 小组的联合主席，该小组将监督未来口服疫苗的退出。

更重要的是，马赫说，就在转换之前，尼日利亚发现了疫苗衍生的 2 型脊髓灰质炎。马赫补充说，尼日利亚和其他国家可能已经在传播，紧急的 2 型疫苗引发了进一步的疫情。

然而，自 2021 年以来，这种播种的可能性已大大降低：疫苗接种活动正在使用基因工程口服疫苗控制疫情，这种疫苗变得毒力强的可能性甚至低于以前使用的口服疫苗。

如果完全口服戒断出错，脊髓灰质炎后世界将面临哪些风险？Kid Risk 和 CDC 的分析给出了一个答案（DA Kalkowska 等人。 https://doi.org/k428;2023）. 他们的模型考虑了如果所有 OPV 在 2027 年停止使用，但疫苗衍生的脊髓灰质炎没有事先完全消除并且疫情反应较弱，会发生什么。在一种情况下，该模型预测，在停止 OPV 给药 8 年后，可能有多达 40,000 例由疫苗衍生的脊髓灰质炎引起的瘫痪病例。为了避免这种情况，作者建议，在退出之前，当今脊髓灰质炎病例地区的人群免疫力需要非常高——大约 90%。汤普森说，大多数国家过去都实现了这一点，至少在很短的时间内是这样。

保持警惕

因此，即使在OPV成功撤出后，各国也不能放松警惕。过渡独立监测委员会（Transition Independent Monitoring Board）的一份报告称，他们必须进行监测，“以检测任何脊髓灰质炎病毒，无论它出现在世界何处，无论它转瞬即逝”，该委员会是一个独立的科学家小组，定期报告脊髓灰质炎的终局，由唐纳森担任主席。

脊髓灰质炎监测主要采取两种形式：寻找可能由脊髓灰质炎引起的瘫痪病例;并监测废水中是否有携带者排出的任何病毒。

正如马拉维的一个例子所表明的那样，两者在多年内都至关重要。该国已经没有野生脊髓灰质炎三十年了，2021 年，一名三岁瘫痪儿童的粪便样本抵达国家实验室，送往国外进行检测。贾迈勒·艾哈迈德 （Jamal Ahmed） 说，这些样本在与其他样本一起运送之前被运送，他负责协调世卫组织在其非洲地区（包括 47 个国家）的脊髓灰质炎根除工作。一个月后，结果又回来了：这是野生脊髓灰质炎 1 型，自 2016 年以来在非洲大陆就没有出现过。

测序追溯其起源于巴基斯坦，但也显示该病毒已经传播了两年而未被发现——可能在马拉维，也可能在其他地方。因为当时马拉维没有废水监测，所以不可能知道。

在收到结果后 30 天内，紧急免疫接种开始。艾哈迈德说，在六轮竞选活动之后，马拉维不再出现野生脊髓灰质炎病例。而且，在世卫组织的帮助下，该国迅速建立了环境监测站点。

华盛顿州西雅图比尔及梅琳达·盖茨基金会脊髓灰质炎项目负责人杰伊·温格 （Jay Wenger） 说，这一事件还表明紧急疫苗接种计划无法胜任这项工作。他说，“我们必须重建以前拥有的脊髓灰质炎基础设施”，以摆脱病毒。

唐纳森说，自 COVID-19 大流行以来，全球废水监测已成为更大的优先事项，因为政客们更加关注疾病的趋势。艾哈迈德说，世卫组织非洲47个成员国中有41个现在已经开展了环境脊髓灰质炎监测，其余国家很快就会赶上。

创新有助于加快及时性至关重要的进程。一项突破是直接检测，这种方法超越了测试过程的几个传统阶段;例如，直接从样品中提取 RNA，无需培养它们。

逃跑的威胁

无论根除工作多么成功，病毒都将留在研究机构和疫苗制造设施中——以及数量未知的常规诊断实验室中。

逃脱时有发生。去年，荷兰乌得勒支一家制造工厂的一名实验室工作人员在该工厂感染了 3 型病毒，随后在工厂外的废水监测中检测到了这种病毒。没有导致瘫痪病例。Mach 说，疫苗制造是“一场巨大的遏制噩梦”。

世卫组织制定了脊髓灰质炎病毒遏制计划，敦促各国尽量减少保留脊髓灰质炎病毒材料的设施数量，并销毁任何不必要的库存。目前，世卫组织知道在22个国家有74个小儿麻痹症设施。

世界真的能在 2023 年底之前阻止野生脊髓灰质炎吗？

第一步是每个国家在2018年之前建立一个国家遏制机构，以确保设施符合生物安全要求。中国和罗马尼亚尚未这样做，其他国家也错过了随后的最后期限。

即使对于合规的设施，被遗忘的样本仍然是一种威胁，英国波特斯巴国家生物标准与控制研究所的安迪·麦克亚当 （Andy Macadam） 说。“你所要做的就是给管子贴错标签。”海曼说，脊髓灰质炎可能潜伏在一些甚至不受遏制计划约束的设施中。这可能包括在脊髓灰质炎流行时因其他原因采集的冷冻粪便样本。

据世卫组织脊髓灰质炎病毒遏制部门负责人德里克·埃尔哈特（Derek Ehrhardt）称，自2000年以来，8个国家的实验室和疫苗生产设施报告了21起脊髓灰质炎病毒释放事件，导致16例脊髓灰质炎病例。大多数病例发生在疫苗生产设施中，但其中五起是在研究实验室中，工作人员发现含有脊髓灰质炎病毒的小瓶贴错了标签（这些交叉污染事件均未导致瘫痪）。Heymann 说，解决方案是在所有实验室中提高生物安全性。

为了减少对活病毒的需求，科学家们正在开发在没有活病毒的情况下生产灭活疫苗的方法——例如，使用非传染性、基因工程起始材料，或从病毒样颗粒或信使 RNA 设计疫苗。

令人惊讶的来源

脊髓灰质炎病毒还有另一个来源，这是 35 年前根除工作开始时无法预料的。

在大多数接种口服疫苗的人中，免疫系统会产生抗体来保护他们免受病毒侵害。但在少数出生时患有特定免疫缺陷病的人中，免疫系统允许疫苗中减毒的病毒继续存在，随着时间的推移而进化并在他们的粪便中出现。没有药物被证明可以治愈持续的脊髓灰质炎感染。

在数百种免疫缺陷中，只有一些会导致脊髓灰质炎病毒的长期滞留。没有人知道有多少人受到影响，也没有已知这种脱落引发了脊髓灰质炎的爆发，尽管它可能导致了 2019-21 年菲律宾的一次小儿麻痹症爆发。

但是，马赫说，即使一个人保留和排出脊髓灰质炎病毒也与根除脊髓灰质炎病毒是不相容的。“我们必须做点什么。”一项国际搜索——尽管是零散的——对患有慢性脊髓灰质炎的这些免疫疾病患者进行了搜索，但已经产生了 200 人的登记册。

新型脊髓灰质炎疫苗有望获得世卫组织紧急批准

一名患有这种疾病的人住在英国，小时候接种了 OPV 疫苗。20 多年来，他无症状地携带并排出了减毒病毒，该病毒演变成致病形式。他的肠道“本质上是一个培养容器”，位于华盛顿州西雅图的非营利性医学研究组织 PATH 的大卫·博伊尔 （David Boyle） 说。

这就是为什么科学家们惊讶地发现这个人的感染已经消失。

在他于 2021 年 8 月接受抗病毒药物瑞德西韦治疗严重 COVID-19 后，它消失了。马克亚当说，这可能是巧合，但它支持了抗病毒药物可用于治疗脊髓灰质炎感染的论点（正在探索两种这样的药物作为脊髓灰质炎治疗方法）。单克隆抗体也在开发中。

自满与责任

在根除后至少十年内保持较高的疫苗接种率将是最好的保护措施——但人们担心，一旦宣布根除，对 IPV 的承诺可能会减弱。常规免疫接种运动很难惠及每个儿童，尤其是在冲突、灾难或流行病期间。2020 年，COVID-19 导致未接种疫苗或疫苗接种不足的儿童人数达到 2300 万。

德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的疫苗专家和公共倡导者彼得·霍特兹 （Peter Hotez） 说，除此之外，一些地区对疫苗的怀疑和自满问题日益严重，由于反对 COVID-19 疫苗的激进主义，这种情况变得更糟。

全球范围内的脊髓灰质炎疫情一连串，科学家们保持警惕

为了维持一个没有脊髓灰质炎的世界，有这么多工作要做，唐纳森正在询问，一旦 GPEI 在根除一年后解散，谁将承担责任，将其责任移交给世卫组织部门、合作伙伴和国家卫生规划。

一些国家已经开始转型，但随着政府优先事项的变化，许多国家一直在努力寻找自己的资金。现在松懈的努力可能会在未来带来更大的问题，世卫组织根除脊髓灰质炎的负责人艾丹·奥利里 （Aidan O’Leary） 说。“如果我们集体将视线从球上移开，不建立卫生系统的复原力，那么我们未来将面临更多问题。”

但奥利里说，如果做得好，脊髓灰质炎后的世界可以为每个人带来更广泛的健康益处：更好的监测和免疫措施，以及更多联合的卫生服务。他说，“根除脊髓灰质炎方案的最后一英里是全球公共卫生安全的第一英里。