2025 年 Lasker-DeBakey 临床医学研究奖已授予 Michael J. Welsh，以表彰他在开发一种新型、挽救生命的囊性纤维化三药联合疗法方面发挥的关键作用。
“囊性纤维化是一种致命的遗传病。”过去，这些话几乎打开了囊性纤维化 （CF） 的每一章，并让新父母感到恐惧。现在情况发生了变化。我有幸为从疾病识别到了解细胞和分子基础，到开发高效药物，再到CF患者的发展做出了贡献。在此，我注意到我的实验室的4篇论文对这一弧线做出了贡献。
Michael J. Welsh，医学博士
CF 弧线始于 1938 年，当时多萝西·安徒生 （Dorothy Andersen） 发现并命名了这种疾病。1948年，保罗·迪·圣阿格尼塞发现CF患者有咸汗，测量汗液氯化物成为CF诊断的基石。在接下来的几年里，改进的治疗将生存期延长到十几岁，然后更久，但进行性肺部破坏继续夺走生命。搜索加速，以发现肺、胰腺、肝脏和肠道疾病混合的病理生理基础。
作为爱荷华大学的一名年轻教员，我在病房里照顾 CF 患者。在实验室里，我研究了呼吸道内壁上皮细胞中氯化物分泌的细胞和分子机制。1983 年，Paul Quinton 发现 CF 汗腺导管上皮细胞是氯化物不渗透的，这一令人兴奋的发现解释了 CF 中汗液氯化物含量高的原因。Richard Boucher 及其同事报告说，CF 气道上皮细胞两端的电压升高。
1984年，最早培养气道上皮细胞的人之一乔纳森·维迪科姆（Jonathan Widdicombe）和我研究了一名死于CF的12岁患者的气管上皮细胞，发现增加细胞环磷酸腺苷（cAMP）未能刺激氯化物分泌。使用微电极刺穿上皮细胞，我们确定了缺陷——顶膜缺乏氯电导，当 cAMP 水平升高时，氯电导会增加。1 这些结果提出了一个统一的假设——顶端氯离子通道功能的丧失会导致 CF 疾病。
1989 年，Lap-Chee Tsui、Francis Collins 及其同事确定了 CF 中改变的基因，即囊性纤维化跨膜电导调节因子 （CFTR）。有了遗传密码，艾伦·史密斯、我们的同事和我合作在 CF 气道上皮细胞中表达 CFTR，并发现它可以纠正氯化物转运缺陷。2 表达最常见的变体，即在残基 508 （∆F508） 处删除苯丙氨酸，但没有表达。同时，Mitch Drumm、Jim Wilson 及其同事报告说，表达 CFTR 会在 CF 胰腺细胞系中产生氯化物通透性。
压倒一切的问题是“CFTR 有什么作用？CFTR 是三磷酸腺苷结合盒转运蛋白家族的成员，这些家族都是泵。猜测比比皆是。CFTR 是泵吗？它泵什么？它是否运输控制氯离子通道的调节因子？
我们提出了最简单的假设：CFTR 是氯离子通道。如果正确，通道孔内衬的氨基酸决定了其离子选择性。猜测 CFTR 的结构，我们改变了预测孔隙内衬的带电氨基酸。3 CFTR 的阴离子选择性序列是溴化物>氯化物>碘化物>氟化物。将 2 个带正电的赖氨酸转换为负氨基酸，将序列转化为碘化物>溴化物>氯化物>氟化物。我记得当马特·安德森 （Matt Anderson） 跑出膜片钳室大喊“我不敢相信它有效”时，发现的兴奋之情。结果表明 CFTR 是一种阴离子通道。第二年，Christine Bear、John Riordan 及其同事使用生化重构得出了相同的结论。这一发现将遗传学与 CF 生理学联系起来，并为更好地了解该疾病提供了机会。它还将离子通道功能确定为寻找治疗方法时的靶标。
CFTR 调节剂可恢复囊性纤维化气道上皮的 CFTR 功能。左，在气道上皮中，顶端 CFTR 转运氯化物 （Cl−） 和碳酸氢盐，以促进粘液纤毛清除和抗菌活性，从而保护肺部免受潜在病原体的侵害。中间，CFTR ΔF508 被错误折叠，保留在内质网中，并降解。阴离子流动中断会导致慢性细菌感染和炎症。右，用一对校正器处理使 CFTR ΔF508 能够逃脱内质网，并且增强剂增加了 CFTR ΔF508 通道的打开。
到 1993 年，已鉴定出 200 多个 CF 相关基因变异。我的实验室和其他实验室发现了 CFTR 领域和监管的功能。我们以及我们的合作者和其他人的工作正在阐明基因变异的影响。那时，艾伦·史密斯和我写了一篇简短的评论，希望组织新兴知识可能有助于治疗的发展。4、
着眼于CF相关基因变异如何破坏CFTR功能，我们将变异分为4类。I 类变体包括过早终止信号、移码和产生很少或不产生全长蛋白质的无义变体。II 类变体，包括 CFTR ∆F508，会导致 CFTR 处理有缺陷并无法运输到质膜。III 类变体到达质膜，但它们打开的时间较短。IV 类变体打开，但离子流量减少。这些发现和基因变异分类方案作为指导开发变异特异性疗法策略的路线图。
新知识激发了人们广泛努力开发创新的新疗法。一种方法是从变异蛋白中引发功能。我们研究了 CFTR ∆F508，知道细胞的质量控制系统可以识别错误折叠的蛋白质并防止其离开内质网。三个因素影响了我们的战略。首先，与哺乳动物细胞的结果不同，Mitch Drumm、Francis Collins 及其同事报告说，在非洲爪蟾卵母细胞中表达 CFTR ∆F508 会产生氯离子通道。其次，蛋白质的稳定性取决于温度;果蝇、蛔虫和酵母中的温度敏感变体在允许（较低）温度下保持功能。第三，非洲爪蟾卵母细胞的温度低于哺乳动物细胞。
将哺乳动物细胞的孵育温度从37°C降低到30°C，并通过CFTR∆F508的糖基化模式（高尔基体复合物中的糖基化变化）跟踪CFTR表明，CFTR∆F508逃脱内质网并到达高尔基体。5 发现 CFTR ∆F508 通道在细胞膜中发挥作用时，我们的兴奋更加强烈，尽管开放时间减少了。在完全不同的策略中，我的实验室创建了人类 CFTR ∆F508 和酵母 ABC 转运蛋白的嵌合体，并发现第二个变体部分恢复了 CFTR ∆F508 加工并恢复了通道活性。6 因此，CFTR ∆F508 有 2 个异常，即加工缺陷和活性下降，并且都可以逆转。
这些和其他发现表明 CFTR ∆F508 并没有完全被破坏——也许它可以被哄骗恢复活动。降低体温显然是不可接受的。但是，相对温和的温度降低和无害的第二位点抑制变体恢复 CFTR ∆F508 功能的能力给人们带来了希望和信心，即通过治疗性挽救变异蛋白可能是可能的。
我的 Lasker-DeBakey 临床医学研究奖的共同获得者 Jesús （Tito） González 和 Paul Negulescu 接受了这一挑战，并取得了巨大的成功。他们的工作导致开发了 2 种改善 CFTR ∆F508 加工的药物，即校正剂 elexacaftor 和 tezacaftor，以及一种增加 CFTR ∆F508 通道活性的药物，即增强剂 ivacaftor。将这 3 种结合在三联药物中极大地改善了 CF 患者的生活，值得庆幸的是，这将改变未来关于 CF 章节的开头词。
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