孕期接种破伤风、白喉、无细胞百日咳和流感疫苗的安全性

介绍

建议孕妇在孕期任何阶段接种灭活流感疫苗，以保护孕妇及其婴儿免受流感感染并发症的侵害 ( 1 )。近年来，破伤风类毒素、减量白喉类毒素和无细胞百日咳联合疫苗（Tdap 疫苗）也被推荐在孕期接种，尤其推荐在妊娠 27-36 周之间接种 ， 以最大程度地提高母体抗体反应并将其传递给婴儿 ( 2 )。孕期接种流感疫苗的安全性和益处已得到充分研究 ( 3-6 )。孕期接种疫苗可降低孕妇的发病率，并保护婴儿免受流感感染引起的疾病。近期一些研究表明，Tdap 疫苗在孕期接种是安全的 ( 7-10 )，另一些研究则表明， 该疫苗能有效降低婴儿百日咳的发病率 ( 11 , 12 )。

评估非妊娠人群同时接种百白破疫苗和流感疫苗安全性的研究并未发现，与序贯接种相比，同时接种疫苗会增加不良事件的风险（ 13 , 14 ）。考虑到妊娠期间很可能出现同时接种疫苗的情况，且孕妇与非妊娠人群对疫苗的反应可能存在差异（ 15 ），我们评估了妊娠期间同时接种百白破疫苗和流感疫苗是否会增加需要就医的急性事件或不良妊娠结局的风险。

材料与方法

我们利用疫苗安全数据链的数据进行了一项回顾性队列研究，通过评估在妊娠期间同一天接种 Tdap 疫苗和流感疫苗的妇女与在不同日期（先后）接种 Tdap 疫苗的妇女相比，在以活产告终的妊娠期间同时接种 Tdap 疫苗和流感疫苗的安全性，比较了她们在就医期间发生的急性事件和不良分娩结局。

疫苗安全数据链是美国疾病控制与预防中心 (CDC) 与 9 个综合医疗保健机构合作开展的项目，这些机构每年新增出生队列约 9 万名婴儿 ( 16 )。在本研究中，疫苗安全数据链的七个站点提供了数据：Group Health Cooperative (WA)、Kaiser Permanente Northwest (OR) 和 (WA)、Kaiser Permanente Northern California (CA)、Southern California Kaiser Permanente (CA)、HealthPartners (MN)、Marshfield Clinic (WI) 和 Kaiser Permanente Colorado (CO)。

我们使用先前疫苗安全数据链妊娠研究( 3 , 4 )中使用的已验证算法( 17 )，识别了 2007 年 1 月 1 日至 2013 年 11 月 15 日期间以活产告终的妊娠。该妊娠事件算法利用索赔数据、行政数据和出生数据来识别妊娠及其相关结果和日期。

我们纳入了 14 至 49 岁、孕期接种过百白破疫苗和流感疫苗，且从孕前 6 个月至产后 6 周均有连续医疗保险（参保中断不超过 30 天）的孕妇。我们排除了孕期接种过任何活疫苗、多胎妊娠以及非活产结局（包括死产、自然流产、治疗性流产、滋养细胞疾病和异位妊娠）的孕妇，因为我们无法查阅医疗记录来确认这些结局及其发生日期。此外，为了将比较对象限定为仅接种过一次流感疫苗和一次破伤风疫苗的孕妇，我们也排除了在同一孕期接种过不止一种含破伤风成分疫苗（包括多次接种百白破疫苗）的孕妇，以及在同一孕期不同日期接种过不止一种流感疫苗（季节性流感疫苗和 H1N1 流感疫苗或多种季节性流感疫苗）的孕妇。例如，如果一位女性在同一天接种了季节性流感疫苗和 H1N1 流感疫苗，则会被纳入研究队列；但如果她在不同日期接种了这两种疫苗，则会被排除在外。如果妊娠跨越了两个不同的流感疫苗接种季节（例如，同一年 2 月和 9 月），或者由于医务人员的失误，女性在妊娠期间可能多次接种了同一毒株的疫苗。

我们利用电子病历和理赔数据识别了孕期接种的百白破疫苗和流感疫苗。我们将孕期接种的疫苗定义为末次月经后 7 天至妊娠结束前 7 天内接种的疫苗。我们采用这些时间节点是为了避免无意中纳入孕前或产后接种的疫苗（ 18 ）。

我们使用卡方检验比较分类变量，使用 t 检验比较连续变量，从而比较两组人群的基线特征。我们采用对数二项式回归分析来计算罕见事件（急性结局）和非罕见事件（出生结局）的相对风险。我们使用国际疾病分类第九版临床修订版 （ICD-9-CM）编码识别所有协变量和就诊的急性事件。在比较急性事件时，我们将疫苗安全数据链（VSD）站点和 Tdap 疫苗接种时的孕周作为线性协变量进行调整。此外，在比较出生结局时，我们还调整了母亲年龄、母亲合并症（孕前 6 个月至产后 30 天）、妊娠并发症、分娩季节、产前保健利用情况（ 19 ）以及孕前入组时长。我们检验了 Tdap 疫苗接种时的孕周对每项结局的影响。所有分析均使用统计分析系统 (SAS) 软件 9.3 版（北卡罗来纳州卡里）进行。

我们比较了同时接种和先后接种 Tdap 疫苗和流感疫苗的受试者在接种后 0-3 天和 0-7 天内出现急性不良反应（发热、肢体疼痛、肢体肿胀、蜂窝织炎、淋巴结炎、阿瑟斯反应、过敏、荨麻疹和过敏性休克）的发生率。由于接种当日的门诊诊断很可能在接种疫苗前就已经存在，因此我们排除了接种当日的门诊诊断代码。我们还比较了接种疫苗后 1-42 天内发生格林-巴利综合征的风险。接种疫苗当日被视为第 0 天。对于同时接种疫苗的受试者，我们考察了接种后三个风险窗口（0-3 天、0-7 天和 1-42 天）内的事件。对于先后接种疫苗的女性，我们考察了 Tdap 疫苗和流感疫苗接种日期后三个窗口内的事件。对于在不同日期接种疫苗的女性，允许时间窗口存在重叠。

我们比较了各组之间的以下分娩结局：早产（定义为孕周≤37 周）、低出生体重（LBW，出生体重≤2500 克）和小于胎龄儿（SGA，孕周和性别对应的第 10 百分位≤0 百分位）( 20 )。我们最初计划对整个队列进行分析；然而，基于对流感疫苗接种季节性差异以及 Tdap 疫苗优先接种孕周差异的进一步评估，我们将不良分娩结局的分析限定于在流感疫苗接种高峰期（9 月至次年 1 月）接种疫苗且孕周≥20 周的女性。这使我们能够纳入有机会加入任一队列的女性，因为她们符合同时接种或序贯接种疫苗的条件。此外，这也有助于消除与分娩结局季节性差异相关的偏倚( 21 )。最后，我们将出生结果的分析限定为在妊娠 37 周前接种疫苗的妇女，以免我们的结果偏向于疫苗接种的任何保护作用（ 22、23 ），并且限定为在电子健康记录中记录了已知妊娠周数和出生体重的妊娠 ， 或与州出生登记处关联的妊娠。

我们事先进行了统计功效计算，结果表明，即使在样本量受限的情况下，我们也有 80% 或更高的统计功效来检测所有出生结局中相对风险大于 2 的情况。然而，对于罕见的需要就医的急性结局，我们的分析统计功效不足。因此，我们将急性结局的分析限定为发热和任何急性事件（分别需要 37,000 例和 10,000 例妊娠才能检测到相对风险为 2）。我们使用双侧检验，并将 α 误差小于 0.05 视为结果具有统计学意义。该研究方案已获得埃默里大学、美国疾病控制与预防中心 (CDC) 以及 7 个疫苗安全数据链站点的机构审查委员会的审查和批准。

结果

在研究期间，我们共识别出 633,542 例单胎妊娠，其中 443,774 例最终分娩 （图 1 ）。最终用于分析急性事件的分析队列包括 8,464 例（23%）同时接种了百白破疫苗和流感疫苗的妊娠，以及 28,380 例（77%）先后接种了百白破疫苗和流感疫苗的妊娠。比较基线特征发现，两组队列在孕妇年龄、孕前是否参加医疗保险计划、产前保健利用情况、合并症以及孕期其他疫苗接种情况方面均相似。大多数比较结果在统计学上具有显著差异，但临床意义不大，只有接种 Tdap 疫苗和流感疫苗时的孕周例外。在妊娠同一天接种疫苗的女性中，接种 Tdap 疫苗的孕周为 25 周（范围 1-40 周）；而在妊娠不同日期接种疫苗的女性中，接种 Tdap 疫苗的孕周为 27 周（范围 1-41 周），接种流感疫苗的孕周为 19 周（范围 1-40 周）（p<0.001）。在妊娠不同日期接种疫苗的女性中，Tdap疫苗和流感疫苗的平均间隔时间为94天，中位数为84天。研究队列中，同时接种Tdap疫苗和流感疫苗的妊娠4554例（51%），接种Tdap疫苗和流感疫苗的妊娠4440例（49%）。基线特征分布与整个队列相似（数据未显示）。

在全部 36,844 名接种疫苗的女性中，Tdap 疫苗最常在妊娠后期接种（37%在妊娠中期，56%在妊娠晚期），而流感疫苗的接种时间则相对均匀（34%在妊娠早期，34%在妊娠中期，32%在妊娠晚期）。与妊娠同一天接种 Tdap 疫苗和流感疫苗的女性相比，在不同日期接种 Tdap 疫苗的女性，其流感疫苗接种时间更早，而 Tdap 疫苗接种时间更晚。 2011 年是同时接种 Tdap 疫苗和流感疫苗的女性生育高峰年份（36%），而 2013 年是分别接种不同日期疫苗的女性生育高峰年份（44%），这可能反映了 ACIP 建议在 2012 年后进行了调整，更加强调 Tdap 疫苗接种的时间。2007 年至 2009 年间，Tdap 疫苗接种率极低（不足该队列的 2%），因为当时并未常规建议在孕期接种 Tdap 疫苗。

与先后接种 Tdap 疫苗的女性相比，同时接种 Tdap 疫苗和流感疫苗的女性在接种后 3 天和 7 天内出现就医发热和任何急性事件方面没有差异 （表 1 ）。总体而言，接种疫苗后的急性不良事件很少见。接种疫苗后未发生阿瑟斯反应或格林-巴利综合征病例。急性不良事件与 Tdap 疫苗接种时的孕周之间无交互作用（数据未显示）。

在流感疫苗接种高峰期，妊娠 20 周后接种疫苗的妇女中，同时接种百白破疫苗和流感疫苗的妇女与先后接种的妇女相比，早产、低出生体重和小于胎龄儿的发生率没有差异 （表 2 ）。百白破疫苗接种时的孕周与不良妊娠结局之间没有交互作用（数据未显示）。作为对用于评估妊娠结局的队列进行的事后描述性分析，我们发现，正如预期的那样，无论同时接种疫苗还是先后接种疫苗的妇女，大多数分娩都发生在冬季。

讨论

在我们对接种百白破疫苗和流感疫苗的孕妇进行的研究中，我们发现同时接种和先后接种在发生需要就医的急性不良事件的风险方面没有显著差异。此外，我们发现，在妊娠20周或之后（流感疫苗接种高峰期）同时接种百白破疫苗和流感疫苗，在早产、低出生体重或小于胎龄儿的发生率方面也没有差异。

我们的结果与随机研究相似，这些研究表明，在非妊娠个体中，同时接种和序贯接种 Tdap 疫苗和流感疫苗后，急性事件的发生率没有差异（ 13 , 14 ）。之前的两项研究均向患者征求不良事件信息，而我们的研究则依赖于就诊记录中的诊断代码。

我们的研究与疫苗安全数据链（Vaccine Safety Datalink）的一项研究类似，该研究评估了妊娠期接种百白破疫苗（Tdap）后不良产科事件和分娩结局（ 10 ），该研究纳入了一组与我们研究中评估的孕妇部分重叠的孕妇队列。两项研究之间存在一些差异。首先，之前的研究比较了接种百白破疫苗的孕妇与未接种疫苗的孕妇队列，而我们比较了两个同时接种了百白破疫苗和流感疫苗的孕妇队列。此外，之前的研究对流感疫苗的暴露情况进行了调整，而我们研究中的所有孕妇都暴露于流感疫苗。最后，之前的研究使用时间依赖性 Cox 模型评估早产，而我们使用对数二项式模型评估早产。尽管存在这些差异，两项研究的结果相似，这进一步证实了妊娠期接种百白破疫苗和流感疫苗的安全性。

本研究的一个局限性在于，我们仅分析了就诊女性的急性事件。然而，由于孕妇就医频繁，尤其是在妊娠晚期，因此轻微事件可能更容易在孕妇中被诊断和记录。我们队列中不良事件的罕见性也可能与妊娠期间为保护胎儿而产生的免疫反应差异有关（ 15 ）。这种差异可能导致孕妇对疫苗的反应性较低。

另一个局限性在于我们没有通过查阅病历来确定不良结局是否与疫苗接种相关。然而，这种非差异性误分类偏倚不应影响我们的总体结果。此外，我们为接受序贯疫苗接种的女性设置了两个风险窗口，而为接受同期疫苗接种的女性只有一个风险窗口，这可能导致序贯接种组的风险看起来更高，但实际情况并非如此。我们依赖于电子病历和出生证明中的出生体重和胎龄数据。我们认为这些数据是准确的，因为之前的验证研究表明，在本研究纳入的研究中心，出生证明和病历数据之间的阳性预测值超过 90%（ 24 ）。我们无法调整所有潜在的混杂因素，包括种族和民族、吸烟状况以及既往早产史。最后，我们对婴儿进行了长期随访，以监测任何不良事件。

我们观察到流感疫苗接种存在季节性差异，且孕期接种百白破疫苗的孕周也存在差异。在我们的队列中，流感疫苗主要在 9 月至次年 1 月接种，且在整个孕期均匀接种。另一方面，虽然百白破疫苗可在孕期任何阶段接种，但免疫实践咨询委员会（ACIP）建议在孕晚期接种。在我们的队列中，百白破疫苗通常在孕中期和孕晚期接种。由于流感疫苗接种时间有限，且百白破疫苗接种时间较晚，并非所有女性都符合同时接种的条件。因此，我们将不良妊娠结局的分析限定于在 9 月至次年 1 月期间，孕 20 周及以后接种疫苗的女性。这对于避免妊娠结局季节性因素造成的混淆至关重要。未来需要开展更多研究，以评估非活产结局，例如死产和自然流产。

我们发现，孕妇同时或先后接种百白破疫苗和流感疫苗，在就医急性事件或不良妊娠结局方面并无差异。我们的研究结果应能让医务人员和孕妇感到安心，尤其对于那些在流感疫苗接种高峰期处于妊娠晚期、最有可能同时接种两种疫苗的孕妇而言。