巴西母体百日咳疫苗接种对新生儿的保护效果：一项病例对照研究

作者：埃德尔・加蒂・费尔南德斯等（代表母体百日咳疫苗工作组）

a 巴西圣保罗州卫生局疾病控制协调局，亚历山大・弗拉尼亚克教授流行病学监测中心免疫科

b 巴西圣保罗大学公共卫生学院流行病学系

c 巴西圣保罗阿道夫・卢茨研究所免疫学中心

d 巴西圣保罗州卫生局疾病控制协调局，亚历山大・弗拉尼亚克教授流行病学监测中心呼吸道传染病科

e 巴西圣保罗阿道夫・卢茨研究所细菌学中心国家百日咳参考中心

f 巴西圣保罗大学热带医学研究所

g 巴西圣保罗市卫生局健康监测协调局

h 巴西圣保罗大学医学院预防医学系

收稿日期：2018 年 12 月 6 日

修回日期：2019 年 3 月 6 日

录用日期：2019 年 3 月 21 日

在线发布日期：待定

关键词：百日咳鲍特菌；母体免疫接种；百日咳疫苗；病例对照研究；巴西

研究背景：2014 年，针对婴儿百日咳发病率显著上升的情况，巴西卫生部建议孕妇接种破伤风 – 白喉 – 无细胞百日咳联合疫苗（Tdap）。本研究旨在评估母体免疫接种对预防婴儿百日咳的效果。

研究方法：2015 年 2 月至 2016 年 7 月在巴西圣保罗州开展非匹配病例对照研究。病例为向监测系统上报、经实时聚合酶链反应或细菌培养确诊、发病时年龄＜8 周的百日咳婴儿。从活产信息系统的出生证明中，为每例病例选取 4-6 名健康婴儿作为对照。对比病例组与对照组的一般特征及母亲的疫苗接种状况，疫苗保护效果（VE）按1 – 比值比（OR） 计算，并通过逻辑回归分析计算校正后的疫苗保护效果。

研究结果：研究共纳入 42 例病例和 248 名对照。8 例病例的母亲（19.1%）和 143 名对照的母亲（57.4%）在孕期完成疫苗接种，未校正疫苗保护效果为 82.6%（95% 置信区间：60.8%~92.3%）；经母亲年龄和家庭月收入校正后，疫苗保护效果未发生显著变化。

研究结论：孕妇孕期接种百日咳疫苗，能有效保护＜8 周龄婴儿免受百日咳感染。

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百日咳是由百日咳鲍特菌引起的一种高度传染性呼吸道疾病，该病最常见于婴幼儿，可导致患者出现长时间无法控制的剧烈咳嗽。在全球范围内，儿童接种含百日咳成分的疫苗已显著降低了该病的发病率。

巴西现行常规儿童免疫规划中，要求婴儿在 2、4、6 月龄时接种 3 剂百白破 – 流感嗜血杆菌 b 型 – 乙肝五联疫苗（DTwP-Hib-HBV，全细胞百白破联合疫苗），并在 15 月龄和 4 岁时各接种 1 剂全细胞百白破疫苗（DTwP）加强针。上世纪 90 年代，巴西全细胞百白破疫苗的接种率已达到 95% 的国家目标，百日咳病例数大幅下降。但 2011-2014 年，巴西百日咳发病率再次出现显著上升，为此巴西卫生部于 2014 年建议孕妇在妊娠 27-36 周接种 Tdap 疫苗，并在 2017 年将接种时间推荐范围扩大至妊娠 20 周。

鉴于巴西将孕期百日咳疫苗接种纳入国家免疫规划后，相关保护效果的研究数据较为有限，圣保罗州免疫规划部门开展了 Tdap 疫苗对孕妇的保护效果和免疫原性研究，作为疫苗纳入规划后的效果评估。本研究为非匹配病例对照研究，旨在评估巴西圣保罗州孕妇孕期接种 Tdap 疫苗对预防＜2 月龄婴儿百日咳的效果。

CI：置信区间；DTaP：白喉类毒素 – 破伤风类毒素 – 无细胞百日咳联合疫苗；DTwP：白喉类毒素 – 破伤风类毒素 – 全细胞百日咳联合疫苗；DTwP-Hib-HBV：百白破 – 流感嗜血杆菌 b 型 – 乙肝五联疫苗；MoH：巴西卫生部；OR：比值比；SINAN：全国法定传染病信息系统；SINASC：活产信息系统；Tdap：破伤风类毒素 – 减量白喉类毒素 – 无细胞百日咳联合疫苗；VE：疫苗保护效果。

圣保罗州人口达 4550 万，占巴西总人口的五分之一，是巴西最富裕的州，贡献了全国三分之一的国内生产总值。本研究的病例和对照均来自圣保罗、索罗卡巴和坎皮纳斯的大都市区，这三个区域的总人口为 3340 万，占圣保罗州总人口的 74.2%。

病例定义：2015 年 2 月 1 日至 2016 年 5 月 31 日出生、发病时年龄＜8 周，具有百日咳临床相符症状（阵发性咳嗽≥2 周，伴吸气性哮鸣和 / 或咳嗽后呕吐），且经细菌培养或实时聚合酶链反应实验室确诊的百日咳婴儿。选取 8 周作为年龄上限，是因为该月龄为儿童常规首次接种百日咳疫苗的时间，病例通过巴西全国法定传染病信息系统筛选。

对照定义：从活产信息系统中提取 2015 年 2 月 1 日后出生的婴儿作为潜在对照，该系统收集了全国的出生证明信息。为每例纳入研究的病例，从其所在城市的出生证明中选取 4-6 名对照，对照的出生时间与病例相差不超过 1 个月。

纳入标准：病例和对照均为圣保罗州常住人口，出生胎龄≥37 周，出生体重＞2500g。

排除标准：① 曾接受免疫抑制剂治疗，或每日使用＞2mg/kg 糖皮质激素且疗程超 15 天；② 存在原发性或获得性免疫缺陷；③ 患有心脏、神经系统或肾脏疾病；④ 存在染色体异常或严重先天性疾病；⑤ 曾接受血液或血液制品输注。对照额外增加排除标准：＜2 月龄时被诊断为百日咳。

研究人员将联系病例的母亲或法定监护人并安排入户访谈；因活产登记未记录电话号码，直接前往对照的住所与其母亲或法定监护人取得联系，若未找到该对照，则选择名单中的下一名对照。

采用标准化问卷对病例和对照的法定监护人进行面对面访谈，收集社会人口学、临床和流行病学相关变量，以及母亲和婴儿的疫苗接种状况。根据产前检查报告或疫苗接种卡确定母亲的免疫接种状态，若母亲在分娩前≥21 天接种 Tdap 疫苗，则判定为 “接种组”；孕期疫苗接种作为二分类变量（接种 / 未接种），同时记录接种时的妊娠周数。若母亲的百日咳疫苗接种状态不明，则将该病例 / 对照排除分析，以避免暴露因素分类错误。完成母亲访谈及母婴疫苗史收集后，该婴儿方可纳入研究。

本研究为非匹配病例对照研究，对比病例组与对照组的一般特征及母亲的疫苗接种状况。未校正疫苗保护效果计算公式为：VE=1-OR（OR 为病例组与对照组母亲孕期疫苗接种的比值比）；通过逻辑回归分析计算比值比，进而得到校正后疫苗保护效果。基于与研究结局存在统计学关联的变量，采用向前逐步法构建多因素逻辑回归模型；将单因素分析中 P≤0.2 的变量纳入多因素模型，最终保留 P＜0.05 的变量。本研究采用 Epi-info 3.5.3 和 Stata13 软件进行统计学分析。

样本量估算的最低标准为 29 例病例和 115 名对照，估算依据为：非配对研究、对照组母亲疫苗接种率 50%、病例与对照配比为 1:4、检验水准 0.05、检验效能 80%、比值比 0.25、双侧检验。

本研究经阿道夫・卢茨研究所研究伦理委员会批准，批准号为 37581114.0.0000.0059，参与研究的母亲或法定监护人均签署了书面知情同意书。

2015 年 2 月 1 日至 2016 年 7 月 31 日研究期间，圣保罗州＜2 月龄的百日咳病例共 97 例，其中 53 例（54.6%）来自圣保罗、索罗卡巴和坎皮纳斯大都市区。本研究最终纳入 42 例经实验室确诊的新发百日咳病例，11 例被排除的原因包括：9 例在活产信息系统登记的地址未找到对应人员、2 例出生胎龄＜37 周或出生体重＜2500g、1 例母亲拒绝参与研究；同时纳入 249 名对照。

病例组中，8 例（19.0%）婴儿的母亲年龄＜20 岁，26 例（61.9%）婴儿的母亲为非白种人，28 例（66.7%）婴儿的家庭月收入＜1576 雷亚尔，9 例（21.4%）婴儿的母亲产前检查次数＜7 次；病例组和对照组婴儿的平均出生胎龄均为 39 周。

在所有接种疫苗的病例组和对照组母亲中（共 151 人），91.7% 的母亲在妊娠≥27 周接种 Tdap 疫苗；病例组母亲的平均接种孕周为 31.1 周（范围：18.0~37.0 周），对照组母亲的平均接种孕周为 30.4 周（范围：10.0~40.0 周），两组间无统计学差异（P=0.637）。

42 例病例中，8 例（19.1%）婴儿的母亲在孕期接种 Tdap 疫苗，而 249 名对照中，143 名（57.4%）婴儿的母亲完成孕期接种。母亲孕期疫苗接种的未校正比值比为 0.17（95% 置信区间：0.08~0.39），未校正疫苗保护效果为 82.6%（95% 置信区间：60.8%~92.3%）；经母亲年龄和家庭月收入校正后，疫苗保护效果为 80.7%（95% 置信区间：55.9%~91.6%），与未校正结果相近。

本研究发现，孕妇孕期接种 Tdap 疫苗对预防婴儿首次接种全细胞百白破疫苗前发生百日咳的保护效果高达 83%，该结果与既往研究一致。英国的母体疫苗接种项目评估显示，疫苗对＜3 月龄婴儿的保护效果为 91%（95% 置信区间：84%~95%）；另一项英国的病例对照研究则估算，母体 Tdap 疫苗接种对婴儿的保护效果达 93%。美国的一项病例对照研究发现，妊娠晚期接种 Tdap 疫苗的保护效果为 77.7%；还有美国研究显示，疫苗对＜2 月龄婴儿的保护效果为 91%，且证实即使婴儿后续接种了无细胞百白破疫苗，母体孕期接种 Tdap 疫苗仍能在婴儿出生后第一年为其提供 69% 的显著保护，预防百日咳感染。

尽管巴西儿童全细胞百白破疫苗接种率较高，但 2011-2014 年该国百日咳发病率仍大幅上升：2010 年和 2014 年的全国百日咳发病率分别为 0.3/10 万和 4.2/10 万；圣保罗州 2010 年的百日咳发病率＜0.8/10 万，2011 年升至 2.20/10 万，2014 年达 5.06/10 万。2015 年，巴西和圣保罗州的百日咳发病率回落至流行前水平，分别为 1.5/10 万和 1.3/10 万。巴西于 2014 年 11 月推出孕妇 Tdap 疫苗接种项目，2015 年圣保罗州的疫苗接种率达 61%。2015 年巴西各年龄段人群的百日咳发病率均有所下降，包括青少年和成人，由于母体疫苗接种被认为无法产生群体保护效果，因此仅靠该接种项目无法解释所有年龄段病例数的下降。但 2015 年＜2 月龄婴儿的百日咳报告病例占比有所下降，而 6-11 月龄婴儿的报告病例占比显著上升，这提示母体疫苗接种项目对低龄婴儿具有保护作用。

母体疫苗接种对＜2 月龄婴儿的积极影响，也体现在降低百日咳死亡率方面 —— 百日咳相关死亡病例大多集中在该年龄段。2007-2014 年，巴西＜2 月龄婴儿的百日咳报告病例占全国总病例的 34.5%，而百日咳相关死亡病例中，该年龄段婴儿占比高达 75%。

本研究中，绝大多数接种疫苗的母亲均在推荐的妊娠晚期完成接种，受样本量限制，无法对比妊娠晚期接种与孕期更早接种的疫苗保护效果差异。近期有研究证据表明，在妊娠中期或妊娠晚期早期接种疫苗，能最大程度促进母体百日咳抗体通过胎盘传递给胎儿。

本研究存在一定局限性：第一，纳入的百日咳病例数低于预期，无法对比不同妊娠孕周接种疫苗的保护效果；第二，仅对入户时能找到母亲 / 法定监护人的对照进行纳入，导致 30% 的潜在对照流失；第三，依据产前检查报告和疫苗接种卡确定母亲的免疫接种状态，接种记录的误差可能导致病例和对照的暴露因素分类错误；第四，研究数据通过对母亲 / 其他监护人的访谈收集，未评估百日咳病例的病情严重程度；第五，研究仅在圣保罗州的大都市区开展，研究结果难以推广至巴西其他地区，甚至圣保罗州的全部区域。

本研究进一步证实，孕期疫苗接种能有效保护婴儿免受百日咳感染，对因年龄过小尚未接种疫苗的婴儿，可显著降低其百日咳的发病和死亡风险，为该领域的研究增添了新的证据。