Universal vaccines? Only if your antibody genes agree
Vishal N. Rao 1 , 2 , 3 和 Camila H. Coelho 2 , 3 , 4 , *
1美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院生物医学研究生院
2美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院微生物学系
3美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院疫苗研究与大流行病防范中心
美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院精准免疫学研究所
*通讯作者： camila.coelho@mssm.edu https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.03.015
设计通用流感疫苗不仅要解决病毒抗原漂移问题，还要解决人类抗体反应的遗传变异问题。在本期 《免疫学》 杂志中，Karlsson-Hedestam 实验室的两项研究（Corcoran 等人和 Fischer 等人）将免疫球蛋白 (IG) 基因分型与抗体测序相结合，提出了一个关键问题：我们是否已充分探索了祖先特异性 IG 基因型如何影响表位靶向以及影响种系靶向疫苗策略的可行性？
疫苗学领域近期的一项转变将注意力集中在“靶向种系”的免疫原上，这类免疫原旨在与特定的抗体种系模板结合，从而提供针对快速进化的病原体（例如流感或 HIV-1）的广泛保护。 1 然而，人类群体中免疫球蛋白（IG）基因座的等位基因和结构变异显著，这引发了一个根本性问题：靶向种系的策略能否在遗传多样性较高的群体中达到相同的效果？在 《免疫学》（Immunity）杂志上发表的两项连续研究中，Fischer 等人 2 和 Corcoran 等人 3 通过将大规模 IG 基因分型与单细胞抗体库测序相结合，探讨了这一问题。他们的分析揭示了关键的种系变异，这些变异会损害对流感血凝素 (HA) 的抗体反应，突显了群体水平的遗传限制，这可能会挑战目前开发针对种系的通用流感疫苗的策略（ 图 1 ）。
数十年来，甲型流感病毒的进化促成了科学界的一个长期目标：研发一种能够诱导产生针对多种病毒株的保护性抗体的通用流感疫苗。然而，“通用性”还必须解决除病毒抗原变异之外的另一个变异来源：人类免疫球蛋白基因座内的遗传变异，它决定了针对这些病毒的保护性抗体反应。
对抗抗原变异的策略主要源于广谱中和抗体（bnAb）的发现，这些抗体靶向 HA 茎部和头部结构域的保守区域。许多此类 bnAb 通常由 IGHV1-69、IGHV1-18 或 IGHV6-1 基因编码，它们高度依赖于种系编码的基序，并且只需极少的体细胞高频突变即可发挥抗流感病毒的功能，因此它们是靶向种系疫苗的理想模板，这些疫苗旨在激活初始的 bnAb 前体。 然而 ，免疫球蛋白基因座内的等位基因和结构变异会直接影响抗原结合基序。例如，在某些抗 HA 茎抗体中，互补决定区 2 (CDR2) 第 54 位点 IGHV1-69 的等位基因多态性已被证实会影响结合，具体取决于编码的是苯丙氨酸还是亮氨酸 5,6 。然而，大多数此类分析仅限于通过对单个 B 细胞的 V(D)J 转录本进行测序而获得的抗体库。发表在《免疫学》(Immunity)杂志上的这两项研究强调，全面的抗体库分析需要将个性化的免疫球蛋白基因分型与相应的转录表达库数据相结合。
为了弥补这一研究空白，作者们开展了大规模免疫球蛋白（IG）基因分型研究，对来自不同人群的 2486 名个体进行了分析，作为“千人基因组计划”（ImmuneDiscover）的一部分。他们还将个性化 IG 基因分型与高通量双链流感 HA 特异性抗体测序相结合，在四名捐献者中实现了个体水平的分析，并将这种方法命名为 ISCAPE。他们阐明了群体水平的 IG 种系变异如何影响常见、公开的、靶向 HA 头部和中心茎的广谱中和抗体（bnAb）类别的产生，从而为成功研发靶向种系流感疫苗所需要克服的遗传限制提供了重要的见解。Fischer 等人通过两个案例展示了 IG 变异对 HA 表位靶向的影响：
（1）多供体“LPAF-a”类 HA 头部特异性抗体，其中 IGHV2-70 基因的多态性影响 HA 结合和病毒中和；（2）一类靶向 HA 中心茎的抗体，其特点是使用 IGHD3-3，IGHD3-3 可以灵活地与替代 V 基因配对，并可能利用功能性 IGHV6-1 等位基因来弥补典型抗体的缺失，该等位基因通常靶向该表位区域 2 （ 图 1 ）。
LPAF-a 类抗体体现了公众抗体反应如何受到基因调控。LPAF-a 抗体此前被描述为由 IGHV2-70 编码、靶向 HA 头部的抗体类别，它们利用种系编码的 S32（CDR1）和 W53-D54（CDR2）基序，以及源自 IGHD4-17*01 的“YGD”CDR3 基序，阻断 HA 唾液酸结合位点，从而中和 H1N1 CA09。7 Fischer 及其同事在来自两名供体的 100 个抗体中发现了类似的 LPAF-a 反应，并揭示了细微的种系变异如何决定其功能。 2 一名供体为 IGHV2-70*01 纯合子，而另一名供体携带 IGHV2-70*01 和 IGHV2-70*15，后者编码的 L50 被 R50 取代。引入这种单一的 L50R 多态性显著降低了针对多种 H1N1 毒株的中和效力，无论是在种系抗体还是亲和力成熟的抗体中均观察到此现象，表明该残基具有重要的功能意义。由于其在人群层面的影响可能非常显著，因此需要在 Fischer 等人研究中纳入的四名健康志愿者之外，对具有已知流感暴露史的更大规模队列进行验证。在这方面，Corcoran 等人开展的伴随研究……利用千人基因组计划数据集，研究发现，40.5%的东亚人和 51.9%的南亚人携带含有 IGHV1-69*04 和 IGHV2-70*15 的单倍型，这些单倍型分别缺乏识别上述 HA 茎部和头部表位所需的 F54 和 L50 残基。 3 值得注意的是，这些非容许性等位基因的纯合性此前已被证实与体液免疫反应受损相关：携带编码 L54 而非 F54 的 IGHV1-69 等位基因纯合子的个体，其抗 HA 茎部血清滴度显著低于携带 F54 的纯合子个体。 5 因此，相当一部分南亚和东亚血统的个体可能由于遗传因素而无法对这些表位区域产生典型的公共免疫反应。
图1. 特定人类免疫球蛋白基因的变异会损害通用流感疫苗的全球效力
通用流感疫苗的设计不仅要应对病毒抗原漂移和转变，还要应对作为广谱中和抗体（bnAbs）模板的人类抗体种系基因在人群中的普遍变异。Fischer 等人和 Corcoran 等人结合大规模个体化免疫球蛋白（IG）基因分型和血凝素（HA）特异性抗体测序，阐述了这一限制的两个实例。携带非功能性 IGHV6-1*03 等位基因纯合子的个体可能存在 HA 核心茎反应减弱的情况，尽管与 IGHD3-3 编码的“IFGV”基序配对的其他 V 基因（例如 IGHV3-11 或 IGHV4-4）可能具有补偿作用。相反，IGHV2-70*15 纯合子会损害 LPAF——一种针对 HA 头部的公共抗体反应。这些发现共同指向一种“避免种系”的通用流感疫苗接种策略，该策略可以针对由种系基因编码的 bnAb 前体，这些前体在不同人群中变异性很小。
此外，作者还发现，除 IGHV1-69 之外的其他抗体基因的变异也会影响抗茎抗体。已知 IGHV6-1 和 IGHD3-3 编码的中和抗体能够与中心茎表位相互作用，并能中和 1 组和 2 组甲型流感病毒 8 。然而，当携带 IGHV6-1*03 等位基因时，这些抗体可能包含提前终止密码子，从而失去功能。问题在于，撒哈拉以南非洲人群中约有 18%的人是该等位基因的纯合子 3 ，这引发了以下问题：这些人是否缺乏这种典型的针对茎的抗体反应？IGHV6-1*03 纯合子对这些受影响人群中流感病毒的进化有何影响？虽然作者并未直接证明非功能性 IGHV6-1*03 等位基因是否能通过优先募集其他 V 基因来补偿，但他们提出，当 IGHV4-4 或 IGHV3-11 与 IGHD3-3 配对时，可以维持 IGHV6-1*03 纯合子个体所缺乏的中枢茎导向免疫应答（ 图 1 ）。抗体库的这种灵活性令人鼓舞，值得在未来的研究中进行更深入的探讨。
最后，Corcoran 等人发现，约 30%的东亚血统个体存在 IGHD 3-3.3 基因的多基因缺失纯合子。因此，如果 IGHV6-1 和 IGHD3-3 均存在基因缺陷，那么这种经典的中央干细胞反应在东亚血统人群中是否还能维持？要解答这个问题，需要更大规模的队列研究和互补的实验方法，包括蛋白质组学，以便对循环血清抗体库进行分子表征。重要的是，这些研究的意义远不止于流感病毒。许多其他病原体也存在依赖种系编码基序进行表位识别的抗体类别 。 9 例如，IGHD3-3 参与生成一类靶向 HIV-1 V2 顶点的广谱中和抗体，这提示影响不同种族人群流感免疫的相同遗传偏好也可能影响人类对 HIV-1 的抗体反应。因此，将个性化免疫球蛋白基因分型与单细胞抗体库测序相结合，应用于更多抗原，对于确定免疫球蛋白变异如何影响不同抗体类别（不仅是针对流感，也包括其他病原体）至关重要。 此外，轻链基因的种系变异对于公共抗体中关键的互补位相互作用至关重要， 但在此背景下，这种变异仍未得到充分研究。11
从疫苗学的角度来看，这些发现促使我们认真思考，针对种系的疫苗策略在不同人群中的应用范围究竟有多广。疫苗设计不应假定特定种系模板的可及性相同，而应优先考虑那些在全球多样化人群中不易受到破坏性遗传变异影响的种系靶点。所有这些新发现都揭示了我们需要更深入地、从群体层面理解免疫球蛋白（IG）种系变异如何影响表位靶向，而不应局限于特定的遗传祖先。因此，卡尔松-赫德斯坦团队将研究重点从病毒转向宿主，提出了一个发人深省的问题：疫苗效力和病毒进化在多大程度上不仅取决于病原体，还取决于我们自身免疫球蛋白基因的遗传蓝图？
Hits: 2