世卫组织关于黄热病疫苗的立场文件（2013 年 6 月）

Vaccines and vaccination against yellow fever: WHO Position Paper – June 2013

黄热病疫苗及其免疫接种

世卫组织关于黄热病疫苗的立场文件（2013 年 6 月）

引言

依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（WHO）就 预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新的立场 文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用。它们归纳了疾病与疫苗的基 本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗表明了 WHO 目前的立场。

这些文件经外部专家和 WHO  工作人员审阅，并由 WHO  的免疫战略咨询专家组 （SAGE）（(http://www.who.int/immunization/sage/en/)）审核和认可¹。这些立场文件主 要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用；不过，对这些立场文件感兴趣的还 可能包括一些国际资助机构、疫苗生产企业、医学界、科学媒体和公众。疫苗立场文件 的制订程序可参见 ：http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_ process.pdf。

本立场文件经更新后，用于取代 2007 公布的关于黄热病（yellow fever ，YF）疫苗 及其免疫接种的立场文件，并总结了本领域的最新进展。

SAGE 最近在 2013 年 4 月召开的会议上讨论了关于黄热病疫苗使用的建议。该会 议 提 出 的 证据 可 参 见：http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/  april/en/ index.html。

背景

流行病学和疾病负担

黄热病是一种经蚊虫传播的病毒性疾病，可发生于人类和其他灵长类动物，目前在 非洲和南美洲热带地区的 44 个国家呈地方性流行。

据世卫组织在 20 世纪 90 年代初的估计²，全球每年约有 20 万黄热病病例，3 万人 因此而死亡，其中 90%发生在非洲。最近进行的对非洲资料的分析（其结果将于今年晚 些时候发表）表明 1995 年的数据与先前的估计相似，但2013 年，黄热病疾病负担有所 下降：严重病例数降至 8.4 万~17 万，死亡人数降至 2.9 万~6 万³。如果不开展黄热病疫 苗接种，疾病负担的数据会高得多。

在非洲和南美洲，黄热病在不同年龄、性别和职业的人群中的分布存在较大差异， 这反映了不同的传播链。黄热病传播链可分为三种类型：

(a)   森林型（或丛林型）：常见于非人类灵长类动物，经由栖息在森林冠层的数种 趋血蚊或伊蚊传播。蚊在叮咬已有病毒血症的非人类灵长动物后， 再叮咬人类即可将疾病传播至人类。丛林型黄热病是中美洲和南美洲最常见的感染类型， 其中大多 数感染者系在雨林中或靠近雨林的地方工作的年轻男性成人（70%~90%）。

(b)    中间型：此型见于非洲潮湿地区。在这些地区， 伊蚊可孳生于野外和住户周围， 既可感染非人类灵长类动物，也可感染人类。中间型黄热病的传播通常可导致同一 地区不同村庄中同时出现散发病例，但一些黄热病大暴发也与本型有关。

(c)   城市型：城市型黄热病的传播可导致大规模流行。原因是感染者进入人口稠密 地区，当地人群对黄热病几乎没有或无免疫力，且埃及伊蚊活跃。受感染的蚊虫可 引起病毒人际传播。

埃及伊蚊是导致非洲和南美洲城市型黄热病暴发的最重要的媒介，对人类家庭环境 高度适应，喜吸人血，并在日间叮咬。因此， 经杀虫剂处理的蚊帐对其基本没有防护作 用。埃及伊蚊可在贮水容器中或在废弃物件（如塑料容器、罐头和轮胎） 所形成的小型 水体中孳生。其生存条件并不完全依赖于降雨；在相对干燥的地区它们也能存活。

在一些先前已销声匿迹的地区，埃及伊蚊又大量孳生。土地用途的改变（如森林砍 伐）、人类进一步侵入热带雨林以及生态和环境因素（如气候变化）都有利于埃及伊蚊 的肆虐。有埃及伊蚊孳生的区域包括欧洲南部、非洲北部、北美洲、亚洲、澳大利亚和 大洋洲也都存在黄热病输入的风险。在印度或亚洲的其他地区从未报告过黄热病， 但在 这些地区具备所有有利于黄热病发生的条件：城市地区埃及伊蚊的侵袭、人群免疫力低、 大规模人口流动（包括频繁的国际航空旅行），以及城市居民点密集。

绝大多数报告的黄热病病例和死亡（>90%）发生在撒哈拉以南的非洲，该地区黄 热病流行严重，是主要的公共卫生问题。在非洲黄热病地方性流行区， 黄热病自然免疫 随着年龄增长而获得，因此儿童罹患黄热病的风险最高⁴。

非洲也不时发生无法预测的城市型黄热病暴发。目前被认定存在黄热病地方性流行 的 31 个非洲国家共有 6.1 亿人口⁵，其中生活在城市地区的人口超过 2.19 亿⁶。

在南美洲和中美洲，黄热病发病呈季节性，与较高的降雨量、湿度和温度有关。该 区域 13 个国家有黄热病流行。虽然仅有散发病例和小规模暴发报告，但几乎在所有美 洲热带地区的主要城市中心，埃及伊蚊已卷土重来、大量孳生， 且由于黄热病疫苗接种 率低，绝大多数城市居民易受感染。亚马逊地区道路交通的改善、定居人口增多以及人 口流动，导致更多的未接种黄热病疫苗者出入疫区。因此， 目前认为，南美洲发生城市 黄热病流行的风险比过去 50 年间的任何时候都高。

据一项研究估计，未接种黄热病疫苗的旅行者在黄热病流行活跃期前往非洲疫区， 其罹患黄热病的风险为 1/26⁷，死于黄热病的风险为 1/1333；在流行间期，则患病/死亡 风险可能低一些⁷ 。前往南美洲的旅行者患病/死亡的风险要比前往非洲的旅行者低 10  倍，因为在南美洲，病毒传播发生于森林冠层，不易接触到人类，且黄热病疫苗接种率 也较高。但是由于病毒传播的生态决定因素、防护行为、免疫状况和所进行的活动不同， 旅行者发生黄热病的风险很难预测。

免疫接种的影响

开展大规模黄热病免疫接种是十分有效的预防措施。但是在已经停止大规模免疫接 种活动而未能保持免疫接种覆盖率的一些地方，黄热病又重新出现，导致一些原本黄热 病已经几乎消失的国家发生严重暴发。

在西非法语国家，通过开展强制性疫苗接种，黄热病已逐渐消失。1960~1961 年， 由于对法国嗜神经型黄热病疫苗的安全性的担心，儿童常规接种黄热病疫苗的政策发生 改变并中断。1965 年，儿童停止常规接种该疫苗 5 年后，塞内加尔重新出现了黄热病流 行，这也是 28 年来的首次流行 ⁴。

至 20 世纪 60 年代，尼日利亚的黄热病疫苗接种率一直较高。在 20 世纪80 年代中 期，尼日利亚出现了黄热病暴发，进而在 1986 年和 1991 年间演变为一系列的大规模流 行，报告病例数为 16,230，死亡 3633 人⁸。在此期间， 黄热病仅见于未接种黄热病疫苗 者，而那些数十年前接种过黄热病疫苗者则安然无恙9。目前非洲和南美洲仍存在黄热 病，部分数十年未报告有黄热病的地区（例如：阿根廷北部、巴西南部、喀麦隆南部、 中非共和国、巴拉圭和乌干达）也出现了病例。

最近，在苏丹达尔富尔地区发生了大规模的黄热病暴发；截至 2012 年 12 月底，共 报告 847 例黄热病疑似病例，其中 171 人死亡。暴发还蔓延到乍得：2012 年 12 月，该 国报告了 139 例疑似病例，9 人死亡。

病原体

黄热病病毒为黄病毒属的原型病毒，该属包括约 70 种病毒，由节肢动物传播。黄 热病病毒是小的有包膜的病毒，其核心含有正链单股核糖核酸（RNA），可编码 3 个结 构蛋白和 7 个非结构蛋白。病毒包膜蛋白在嗜细胞性、毒力和免疫方面起着重要作用， 多个病毒基因的突变可改变这些功能。基于序列分析， 黄热病野病毒株分为至少七个基 因型：其中五个在非洲，两个在南美洲。病毒株之间基因型的差异并不影响其抗原性， 因而，基于 2 种亚病毒株（17D-204 和 17DD）之一的 17D 疫苗对两个洲的所有黄热病 病毒基因型都有效。

自然感染之后的免疫力

人体感染黄热病病毒后很快出现免疫应答。IgM 抗体在感染第一周出现，在第二周 达到高峰，在接下来的 1~2 个月内下降，但可持续数年10。因此， 存在 IgM 抗体并不一 定是近期感染的证据。

特异性 IgG  中和抗体是保护力的主要介质，于第一周末出现，并可持续存在至少 35 年，甚至持续终生。中和试验是用于检测宿主黄热病感染特异性免疫应答的最敏感和 最特异的方法。它基于以下原理： 感染性病毒可由特异性抗体中和，因而丧失其感染易 感细胞的能力。猴激发研究显示，中和反应对数指数（LNI）>0.7 与免疫接种后的免疫 保护力相关，这一点已应用于黄热病疫苗研究。蚀斑减少中和试验（PRNT）是测定有 无中和抗体和特异性血清抗体滴度最常用的诊断方法。

黄热病野病毒可诱导终生的免疫保护，但相对来说对该病毒引起的人体细胞免疫知 之甚少。以前若感染过其它种类的黄病毒，特别是登革热病毒，似乎可以缓解黄热病的 临床表现和严重程度。目前，测定中和抗体是唯一可用于检测人体黄热病免疫力的方法。

疾病

黄热病病毒感染可无症状，但也可诱发一系列疾病，从较轻微的症状，到伴有出血、 黄疸的严重疾病，直至最终导致死亡。

从被感染蚊子叮咬到出现症状通常为 3~6 天。黄热病病毒首先在叮咬部位复制， 之 后扩散到局部淋巴结，然后至肝、脾、骨髓、肾和心肌， 但极少至脑部（表现为嗜内脏 而非嗜神经）。

典型的疾病为突然起病，表现有发热、肌痛（尤其是背痛）、头痛、寒战、食欲减 退和恶心/呕吐。常有结膜和面部充血以及相对心动过缓（有发热时）。此病期约可持续 3~6 天，患者通常有病毒血症。

经过短暂的缓解（2~24 小时）后，约有 15%的病例病情变得更为严重11。其症状包 括发热、恶心、呕吐、上腹部疼痛、黄疸、肾功能不全和心血管不稳定。患者可出现出 血性素质，引发胃肠道出血、血尿、皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血以及牙龈和针刺部位的出 血。查体可见巩膜和皮肤黄疸、不同部位出血和上腹部触痛（但无肝肿大）。出血是由 于凝血因子合成减少以及消耗性凝血病所致。

伴有肝肾衰竭的患者中约 20%~50%会死亡，多数病例死于发病后7~10 天。黄热病 幸存者会出现长期的虚弱和疲乏，但肝和肾的损伤通常可完全恢复¹²。

诊断

黄热病的临床诊断困难，尤其在该发热性疾病的早期阶段。症状较重的黄热病可与 重症疟疾、钩端螺旋体病、病毒性肝炎（特别是暴发型肝炎）、其他出血热疾病、其他 黄热病毒感染（例如登革出血热）和中毒相混淆¹³。

黄热病的初步诊断常基于患者的临床表现、旅行的地点和日期（如果患者来自非黄 热病地方性流行的国家或地区）、疫苗接种史、所从事的活动以及疑似感染发生地的流 行病学历史情况。

在疾病初发期，有时从血液样本中即可分离出黄热病病毒，或通过逆转录聚合酶链 反应（RT-PCR）检出¹⁴。然而，黄热病的实验室诊断一般需检测血清中的病毒特异性 IgM 和中和抗体。黄热病感染并不总是能诱发可检出的特异性 IgM 应答，尤其是对既往已感 染其他黄病毒者¹⁵。另一方面，在接种黄热病疫苗后，可检出的黄热病 IgM 可持续存在 1 年以上。这就存在这样一种可能性：正常的疫苗应答可能被错误地归因于黄热病野病 毒感染¹⁶。

血清检测黄热病 IgM 呈阳性并不足以确诊黄热病病例。如疑似患者血清黄热病 IgM 抗体阳性，应开展针对其他常见黄病毒的血清学检测。应采用更具特异性的 PRNT 方法 测定中和抗体水平。在解释黄热病检测结果时，应考虑患者近期免疫接种史。

治疗

迄今尚无证据显示：特定的抗病毒药物或其他药物疗法可有效应对黄热病病毒。在 一些国家，使用病毒唑（Ribavirin，三氮唑核苷）治疗黄热病早期病毒血症期患者，但 目前该治疗措施的疗效和安全性的证据尚不充分。世卫组织未对病毒唑治疗提出建议。

治疗基于支持性的临床处理。对于轻症患者， 可用扑热息痛（Paracetamol，对乙酰 氨基酚）治疗发热、肌痛和背痛等症状， 病人可在家里接受治疗。由于有胃肠道出血和 血小板抑制等风险，应避免使用水杨酸类药物。重症患者需要医院加强护理， 进行对症 处理。

疫苗

现有的商品化黄热病疫苗均为源于 17D 病毒株的减毒活疫苗。该病毒株于 80 多年 前通过实验室组织培养（主要是鸡胚）传代获得。法国嗜神经型疫苗是从鼠脑制取的黄 热病疫苗，因其与接种后脑炎高发相关而于 1982 年停用。

现在使用的的黄热病疫苗基于 1927 年在加纳分离到的黄热病野病毒而来。该病毒 的许多结构基因和非结构基因的突变使其最后成为 17D  减毒株。该减毒株有两个亚型 （17D-204 和 17DD），两型基因序列有 99.9%的同源性。核酸测序显示这些疫苗株和 Asibi 野毒株之间有 20 个氨基酸存在差异。发生表型改变的病毒不能通过蚊媒传播。这 两种亚型均用于含胚鸡蛋培养病毒制备疫苗。疫苗含有山梨醇和/或明胶作为稳定剂，予 以冻干，不添加防腐剂。除非产品标签中另有说明， 黄热病疫苗的贮存和操作处置应符 合以下条件：冻干疫苗须贮存于 2~8℃, 使用前用厂商提供的无菌稀释剂复溶。复溶后, 大部分黄热病疫苗应置于冰上，避免日光，并在 1~6 小时后（详见产品说明书）或疫苗 接种活动结束后废弃（以先到者为准）。

根据世卫组织现行的关于黄热病减毒活疫苗的质量、安全性和效力的建议¹⁷，推荐 的免疫剂量不得低于 3.0 log10 国际单位（IU）。

黄热病疫苗只需接种一次（0.5ml）。疫苗生产商的建议，黄热病疫苗可皮下注射， 也可肌内注射。疫苗接种部位通常为婴儿和幼童的上臂外侧或大腿的前外侧。

免疫原性和有效性

尽管没有进行过黄热病疫苗人体效力研究，但一些观察性研究支持黄热病疫苗具有 保护效力¹⁸ ，其中包括：(i)接种过该疫苗的工作人员中未出现与实验室相关的感染；(ii) 在巴西和其他南美国家初次使用该疫苗后的观察性研究发现：黄热病仅见于未接种疫苗 者；(iii)在黄热病流行期间，开展黄热病疫苗大规模接种后，黄热病病例迅速消失。

接种黄热病疫苗后不出现中和抗体的现象在健康人中很罕见¹⁹。临床试验发现，接 种后 10 天内80%~100%的黄热病疫苗受种者、接种后30 天内99%的受种者，血清中和 抗体可达到保护性水平（中和反应对数指数至少为 0.7)。

保护力似乎至少可持续 20~35 年，甚至可能持续终生。一篇纳入了 6 项研究的系统 综述指出，接种黄热病疫苗 20 年后，高比例（>90%）的黄热病疫苗受种者血清中仍存在可检出的中和抗体²⁰。一项美国二战退伍军人抗体水平研究发现，>80%的受试者在接 种单剂次黄热病疫苗 30~35 年后仍可检出中和抗体。

自 20 世纪 30 年代引进黄热病疫苗以来，该疫苗接种已超过 5.4 亿剂，仅发现 12 例接种后罹患黄热病的疑似病例²¹。在这 12 个病例中，3 例未经实验室证实，另 7 例的 实验室发现有疑问或并不充分。其余两例则是在出现黄热病症状后 2 周内接种的，因此 可能来不及诱导出中和抗体。在这两个病例中， 核苷酸测序发现的是黄热病野病毒，而 非疫苗病毒²²。所有这 12 例患者均为疫苗受种者，在接种黄热病疫苗 5 年内出现症状， 因此几乎不可能是由于免疫力消退而导致的继发性疫苗失效。

导致受种者对黄热病疫苗未出现免疫应答的因素有 HIV 感染、妊娠和营养不良。在 近期的一项回顾性队列研究中，78 例 HIV 感染者中仅有 65 例（83%）在接种黄热病疫 苗后第一年内出现了抗黄热病病毒的特异性抗体，显著低于无 HIV 感染受种者的抗体阳 性率（97%，64/66）²³。更早期的一项研究发现，在低收入国家中的 18 名感染艾滋病毒 的婴儿中，仅 3 名（17%）在接种黄热病疫苗后 10 个月内出现了特异性中和抗体；而 相比之下，在 57 名未感染 HIV 的婴儿（年龄和营养状况均匹配）中，有 42 名（74%） 出现了中和抗体²⁴。导致 HIV 感染者免疫应答降低的机制目前尚不明确，但可能与 HIV  核糖核酸（RNA）水平和 CD4 T-细胞数相关²⁵。需要开展进一步的研究来评估这些结果 的相关性。

有关妊娠期接种黄热病疫苗的免疫原性的研究为数不多，结果也存在较大差异。在 20 世纪 90 年代，尼日利亚开展的一次大规模免疫接种活动期间，曾对接种黄热病疫苗 的孕妇进行了研究；结果发现，仅 39%的孕妇在妊娠晚期接种该疫苗后血清阳转²⁶。不 过，新近的一项研究纳入了 441 名无意间接种黄热病疫苗的巴西妇女，其中多数妇女处 于妊娠早期；结果发现，95%的妇女出现了黄热病 IgG 抗体²⁷。这些发现提示，孕妇接 种黄热病疫苗后血清阳转率有较大差异，且可能与接种时的孕期相关。

安全性、与其他疫苗同时接种和注意事项

在临床试验中，疫苗受种者轻度不良事件（如：头痛、肌痛、低热、注射部位不适、 皮肤瘙痒、荨麻疹和皮疹）的报告率为 25%28。与男性相比，女性受种者报告的局部不 良事件较多，而男性受种者则全身不良事件的发生率较高。与黄热病疫苗相关的严重免 疫接种不良事件（AEFI）可分为三类：

1.     速发性严重超敏反应或过敏反应。过敏反应发生率约为0.8/10万，最常见于对鸡蛋 或明胶过敏者。
2.     黄热病疫苗相关嗜神经型疾病（YEL-AND）。此神经系统疾病的发病原因包括：疫苗病毒直接侵袭中枢神经系统，导致脑膜炎或脑炎；或，自身免疫反应引起格林-巴 利综合征或急性播散性脑脊髓炎等疾病。
3.     黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病（YEL-AVD）。该病是疫苗病毒以与野病毒相似的方式在体内复制和传播所致。黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病（YEL-AVD）患者通常可发生多器官系统功能障碍或衰竭，病死率超过 60%。

迄今，所有报告的和公布的黄热病疫苗相关嗜神经型疾病和黄热病疫苗相关嗜内脏 型疾病病例仅见于初种者，报告的黄热病疫苗相关嗜神经型疾病发生率为 0.25/10 万~0.8/10 万，黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病发生率则为 0.25/10 万~0.4/10 万 ^28,29。严重免疫接种 不良事件（如：黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病）与基础免疫之间存在的相关性可能是由 于许多初种者在接种黄热病疫苗后可出现病毒血症。接种加强剂次者中尚未发现病毒血 症。

在黄热病地方性流行国家，黄热病疫苗相关嗜神经型疾病和黄热病疫苗相关嗜内脏 型疾病的发生率尚不清楚；不过，据近期巴西提供的疫苗上市后监测报告显示，黄热病 疫苗相关嗜神经型疾病发生率为 1.1/10 万，而黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病发生率则为 0.019/10 万-0.31/10 万³⁰。

2007 年至 2010 年，8 个西非国家开展黄热病疫苗预防性大规模接种活动期间关于 不良事件的报告指出，免疫接种不良事件发生率比旅行者研究中观察到的要低³¹。在这 8 个国家中，报告的黄热病疫苗相关嗜神经型疾病发生率为 0.016/10 万，黄热病疫苗相 关嗜内脏型疾病发生率为 0.013/10 万，超敏反应发生率为 0.029/10 万。

20 世纪 60 年代，文献报告幼龄婴儿黄热病疫苗相关嗜神经型疾病发生率较高，由 此也导致 6 月龄以下的幼儿禁忌接种黄热病疫苗。黄热病疫苗相关嗜神经型疾病的风险 与年龄成反比 ²⁰。因此，不建议给 6~8 月龄的婴儿接种黄热病疫苗，除非是在黄热病流 行期间，因在此期间黄热病病毒传播的风险可能很高。

有一些报告提示：60 岁以上老年人接种黄热病疫苗后发生免疫接种不良事件的风险 较高。这些报告采用年龄别报告率（RRs）和报告率比（RRRs）,作为确定老年人风险 的替代参数；此外，这些报告还采用了不同的病例定义。世卫组织的一项系统综述^32,33,34 发现，≥60 岁老年人报告的黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病病例数（n=19）大致相当于所 有其他年龄段病例数的总和（n=22）。对已发表的旅行者研究采用布赖顿诊断确定性标 准和因果关系分类后，重新计算的年龄别报告率在≥70 岁的老年人中仍然最高，而在≥60 岁的人群中也显著较高。

仅有一项已发表的研究，计算了某一黄热病地方性流行国家黄热病疫苗相关嗜内脏 型疾病的年龄别报告率 ³⁰。尽管该研究显示，≥60 岁的老年人中黄热病疫苗相关嗜内脏 型疾病的报告率略高于平均报告率，但计算所得的报告率比为 2.57，（95%可信限:0.57-8.54)，在 ≥60 岁的老年人与 15~59 岁的参比人群间并无显著差异。

新近开展的一项对年龄较大和年龄较轻的疫苗受种者进行比较的研究，观察到更为 常见的病毒血症（伴有较高的黄热病疫苗病毒 RNA 复制水平）。年龄较大的受种者出 现抗体应答的时间也较晚。作者们假设， 在老年受种者中，较慢的抗体应答和病毒血症 的增多可能导致其发生严重不良反应的风险增高³⁵。

有关妊娠期接种黄热病疫苗的数据还很有限，且均来自于若干小规模的研究，其中 孕妇或系无意间接种，或在黄热病暴发期间接种。两项近期发表的研究发现， 妊娠期接 种黄热病疫苗不会增加严重畸形或胎儿死亡的风险 ^27,36。这些结果不支持一项早先开展 的研究，该项研究提示，在 39 名接种黄热病疫苗孕妇中，自然流产率有所增加[相对危 险度 2.3,（95%可信限：0.7-8.0）]³⁷。

从现有数据来看，黄热病疫苗与脊灰疫苗（活疫苗和灭活疫苗）、霍乱疫苗、白喉 疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、流感疫苗、伤寒疫苗、风疹疫苗、百日咳疫苗、 破伤风疫苗、卡介苗（BCG）、霍乱疫苗、麻疹疫苗或流行性腮腺炎疫苗等同时接种均 不存在安全性问题。不过， 这些数据存在严重局限性：大多数研究缺乏足够的检验效能， 许多研究没有纳入所有潜在的目标人群，且没有一项研究涉及特殊人群的参与。

黄热病疫苗与其他疫苗同时接种时，其免疫原性通常不受影响。最值得一提的例外 情况是：在一项研究中，12~23 月龄儿童同时接种黄热病疫苗和麻疹、腮腺炎和风疹联 合疫苗（MMR），结果发现，抗黄热病、腮腺炎和风疹抗体的血清阳转率和几何平均 滴度（GMTs）均显著降低³⁸。而麻疹免疫应答则未见下降。将 MMR 与黄热病疫苗间隔 30 天接种可缓解这一效应。

一些疫苗生产厂家建议，注射型霍乱疫苗或伤寒疫苗不得与黄热病疫苗同时接种。 疫苗生产厂家还将发热性疾病、虚弱和妊娠列作黄热病疫苗接种的禁忌证，但同时指出： 在黄热病流行期间，孕妇可在当地医疗卫生主管部门的指导下接种黄热病疫苗。（见下 文世卫组织关于妊娠期和哺乳期使用黄热病疫苗的立场。）

成本效果

20 世纪 70 年代，一项风险-利益分析的研究，比较了预防性黄热病免疫接种和暴发 控制接种，认为与预防性免疫接种相比，紧急开展的大规模免疫接种活动是一项耗资较 少的策略，当时一些国家采纳了这一方法³⁹ 。后来的一项研究调查了尼日利亚免疫接种 规划中引进黄热病疫苗的成本效果。据该研究估计， 经过 15~18 年后，就预防黄热病病 例及其所致死亡而言，常规免疫接种的效率要比紧急暴发控制措施高 7~8 倍⁴⁰。

2005 年，为了给建立黄热病疫苗储存提供信息，在 23 个存在黄热病流行风险的非 洲国家开展了一项成本效果研究⁴¹。结果发现，在常规黄热病免疫接种规划的基础上， 补充开展预防性大规模接种活动具有较高的成本效果，尤其是当黄热病最高危国家是此 类大规模接种活动的重点对象时。其主要的成本为人力资源、免疫规划管理、社会动员 和交通物流，疫苗价格本身倒在其次。

世卫组织的立场

使用黄热病疫苗总的目标和策略

接种黄热病疫苗基于以下三个原因：为在黄热病呈地方性流行或流行的地区生活的 人群提供保护；为前往上述地区的旅行者提供保护；为预防全球传播，尽量降低通过有 病毒血症的旅行者输入黄热病病毒的风险⁴²。

接种单剂次黄热病疫苗即可提供持续终生的免疫保护力；接种加强剂次并无必要。 鉴于黄热病病毒仍在持续传播，而黄热病疫苗的效力和安全性已获证实，世卫组织建议： 所有黄热病地方性流行国家应将黄热病疫苗引进常规免疫接种规划⁴³。

接种程序

黄热病地方性流行国家。世卫组织建议，在黄热病地方性流行国家，黄热病疫苗应 在儿童 9~12 月龄时，与麻疹疫苗同时接种。国内部分地区存在发生黄热病风险的国家， 应制订本国免疫接种规划引进黄热病疫苗的时间表。此外， 在存在黄热病流行风险且黄 热病疫苗接种率较低的地区，建议在当地居民中开展预防性的大规模免疫接种活动。在 任何有黄热病病例报告的地区，应向所有年龄≥9  月龄者提供黄热病疫苗接种。在制订 大规模免疫接种活动计划时，需考虑疫苗供应问题。

旅行者。应为所有往返于黄热病危险地区，年龄在 9 月龄以上的未接种疫苗旅行者 提供黄热病疫苗接种，除非其属于禁忌接种黄热病疫苗的人群。

特殊人群、禁忌证和注意事项

黄热病疫苗可提供给无症状 HIV 感染者（CD4 T 细胞计数≥200 细胞/立方毫米）。 虽然目前有关 HIV 感染儿童应用黄热病疫苗的安全性和免疫原性的资料还很有限，但黄 热病疫苗可以用于所有无临床症状的儿童。艾滋病毒检测并非接种黄热病疫苗的先决条 件。

需要指出的是，黄热病疫苗是一种活疫苗，因此妊娠期和哺乳期妇女接种该疫苗前 应进行风险-利益评估。在黄热病呈地方性流行的地区，或在黄热病暴发期间，接种黄 热病疫苗的好处远远超过疫苗病毒可能传至胎儿或婴儿的风险。应向妊娠期和哺乳期女 性提供咨询，使其了解接种黄热病疫苗的潜在好处和风险，以便其做出疫苗接种知情决 定。应向哺乳妇女提供建议，使其了解母乳喂养的好处远远超过其他替代品。

如果某些妊娠期或哺乳期女性需要前往黄热病地方性流行区旅行，且旅行无法避免 或推迟，则在具备适应证的情况下，建议接种黄热病疫苗。

6 月龄以下儿童禁忌接种黄热病疫苗，也不建议为 6~8 月龄儿童接种黄热病疫苗， 除非是在黄热病流行期间，因此时发生黄热病病毒感染的风险会很高。黄热病疫苗接种 的其他禁忌证包括对鸡蛋抗原严重过敏和严重的免疫缺陷。可导致免疫功能低下的病况 和治疗包括：原发性免疫缺陷、胸腺疾病、有症状的 HIV 感染或 CD4  T 细胞计数每立 方毫米<200、恶性肿瘤在进行化疗、新近造血干细胞移植、正在使用具有免疫抑制或免 疫调节作用的药物[例如大剂量全身应用皮质类固醇激素、烷化剂、抗代谢药物、肿瘤 坏死因子 α 抑制剂（TNF-αinhibitors）、白细胞介素 1 阻滞剂（I L-1 blocking agent）或 其他以免疫细胞为靶向细胞的单克隆抗体]，以及目前或近期接受放射治疗。

虽然年龄≥60 岁者接种黄热病疫苗后发生不良反应的风险相对较高，但总体风险还 是很低的。基于现有数据，建议在为≥60 岁者接种黄热病疫苗时应慎重。对于≥60 岁未 接种黄热病疫苗者，如建议其接种疫苗，应进行接种黄热病疫苗的风险-利益评估。风 险评估应考虑罹患黄热病的风险（如：地点、季节、暴露持续时间、职业和休闲活动以 及潜在暴露地区当地的病毒传播率），以及可能的免疫接种不良事件风险（如：年龄、 基础疾病和用药情况）。

黄热病疫苗可与其他疫苗同时接种。一般来说，该疫苗可与任何活疫苗同时接种， 也可与之间隔 4 周接种。黄热病疫苗任何时候都可与口服脊髓灰质炎疫苗同时接种。

监测和研究的优先重点

黄热病控制策略应包括对黄热病疾病和可能的免疫接种不良事件完善的流行病学 监测。黄热病地方性流行国家开展的监测和临床研究应该用于确定特定的高危人群（如 婴儿或感染艾滋病毒的患者），推想这些人群有可能获益于接种第二剂次或加强剂次疫 苗。应通过合适的诊断机构加强和支持监测工作。

需要进一步开展研究以获得更多有关黄热病疫苗安全性和免疫原性的资料，包括免 疫力在 HIV 阳性成人和 CD4 T 细胞计数>200/立方毫米的儿童中的持续时间。同时， 也 需要开展设计良好且具有充分检验效能的研究，以评估黄热病疫苗与其他活疫苗（包括 MMR）同时接种的效果，以及在妊娠期妇女和年龄≥60 岁者中评估黄热病疫苗的安全性 和免疫原性。

（Weekly Epidemiological Record. No.27, 2013, 88, 269-284）

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42   Yellow Fever Stockpile Investment Case.Submitted by the Yellow Fever Task Force to the Global Alliance for Vaccines and Immunization (GAVI) in December 2005。

43    《国际卫生条例》指出， 各国在寻求避免发生输入黄热病病毒时，可要求来自疫区的国际旅行者提供 黄热病疫苗接种或预防证明。详见 http://www.who.int/ihr/en/ 。该证明的有效期目前规定为 10 年。不过， 最新的专家意见认为保护期可持续终生，故该有效期将予调整。目前， 旅行者应知悉：在进入部分国家 时，需要提交过去 10 年内接种过黄热病疫苗的国际证书。

Vaccines and vaccination against yellow fever: WHO Position Paper – June 2013

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