因呼吸道合胞病毒住院的成人与 COVID-19 或流感的心脏事件

要点问题：因呼吸道合胞病毒 （RSV） 住院的成人与流感或 SARS-CoV-2 Omicron 感染相比，发生急性心血管并发症的风险是多少？

发现：在这项横断面研究中，将 32 960 例 RSV 住院与流感或 Omicron XBB/JN.1 COVID-19 住院治疗进行比较，10.9% 的未接种疫苗的 RSV 住院成人发生了急性心血管事件。与接受加强针的 COVID-19 住院患者或因同时期疫苗突破性流感住院的患者相比，观察到心脏事件的几率显着更高。

这意味着与加强的 COVID-19 或同时期疫苗突破性流感相比，因 RSV 住院的未接种疫苗患者的心脏事件更为频繁；鉴于老年人有 RSV 疫苗，评估疫苗接种在减轻呼吸道病毒感染患者心脏风险方面的作用很重要。

呼吸道病毒感染 （RVI） 与感染急性期心血管并发症风险升高有关。¹ 在基于人群的大型电子健康记录数据集中，急性心肌梗死 （AMI） 和脑血管事件的风险在 RVI 后长达一个月内显著升高。¹ 流感是 RVI 的常见原因，与感染后一周内 AMI 风险升高 4 至 6 倍有关。^2,3

然而，尽管 RSV 在老年人中的疾病负担与流感相当，但对其他 RVI 后的心脏并发症（例如呼吸道合胞病毒 （RSV））知之甚少。⁴ 既往患有心脏病的老年人因 RSV 而发病的风险增加。⁵ 反过来，RSV 住院可能会因急性心脏事件而复杂化，包括心力衰竭恶化、AMI 和心律失常，在多达五分之一的成年患者中。 ^6,7 鉴于越来越多的证据表明 RVI 疫苗接种在改善心血管结局方面的潜在益处，8 鉴于最近老年人的 RSV 疫苗的可用性，RSV 疾病的急性心脏并发症与其他疫苗可预防的 RVI 之间的比较很重要。^9,10 然而，RSV 急性心脏并发症与其他疫苗可预防的 RVI（例如，流感和 COVID-19）之间的现有比较早于较温和的 Omicron SARS-CoV-2 变体的出现和 COVID-19 疫苗接种的可用性¹¹ 或仅比较 RSV 和流感，^12,13限制泛化性。我们在一项针对因 RSV、流感或 COVID-19 住院的新加坡成年人在 Omicron XBB/JN.1 亚变体社区传播期间评估了心血管并发症的风险，以更好地将 RSV 与其他疫苗可预防的 RVI 的急性心脏事件负担置于背景中。

这项基于人群的横断面研究是在东南亚城邦新加坡进行的。鉴于新加坡潮湿多雨的热带气候，新加坡已描述了全年 RSV 传播；老年人 （≥65 岁） 的 RSV 负担与年幼儿童相当。¹⁴ 从 2017 年开始，对住院患者 RVI 进行多重聚合酶链反应 （PCR） 检测^{的可用性 15,16} 允许在住院患者中监测 RSV，特别是在既往患有心血管疾病的高危人群中。¹⁵ 建议老年人每年接种流感疫苗，但接种率低 （<15%）。¹⁷ 仅包括 2017 年 1 月 1 日至 2024 年 6 月 30 日期间因 RSV 或流感住院的患者，在 2017 年之前接受了有限的 RSV 诊断检测。由于这早于新加坡提供 RSV 疫苗接种，因此所有 RSV 住院患者均未接种 RSV 疫苗。从 2023 年开始，Omicron XBB 在新加坡的 COVID-19 社区传播占主导地位¹⁸；到 2023 年底，JN.1 取代了 XBB。¹⁹ 从 2020 年 12 月起，新加坡首次提供 COVID-19 疫苗接种，并于 2021 年 9 月为老年人推出加强剂。¹⁸ 鉴于对未接种疫苗的个体实施公共卫生限制，老年人的加强疫苗接种率很高 （≥90%）。²⁰ 仅包括 2023 年 1 月 1 日至 2024 年 6 月 30 日期间 XBB/JN.1 为主传播期间的 COVID-19 住院治疗，以在地方流行期间提供更相关的比较。这项研究是根据新加坡《传染病法》进行的国家公共卫生研究的一部分；因此，不需要机构审查委员会进行单独的伦理审查，并且放弃了知情同意。所有数据在分析前均进行匿名处理。所有结果均根据加强流行病学观察性研究报告 （STROBE） 指南报告。

使用国家医疗保健索赔数据库 Mediclaims（RSV：J12.1/J20.5/J21.0/B97.4；流感：J10.0/J10.1/J10.8）（附录 1 中的电子附录）中记录的 RSV 或流感特异性疾病和相关健康问题国际统计分类第十修订版 （ICD-10） 代码来确定 18 岁或以上新加坡成年人的 RSV 和流感住院情况。^21 ，22 在新加坡，国家政府管理的医疗储蓄计划 （Medisave） 和国家医疗保险计划 （Medishield） 可以申请公共和私人医疗保健机构的住院护理，^18 –20 从而能够全面捕获全国不同医疗保健环境中的 RSV 和流感住院情况。²² 医院环境中的 RSV 和流感检测被纳入常规呼吸道病毒多重 PCR 检测板；检测由医生自行决定。^16 ，22 对于 COVID-19，从 2023 年开始，在 Omicron XBB 主要传播期间，对住院患者的检测不再是强制性的，而是由医生酌情进行，^18 ，19 与向地方病的转变相一致。由于 ICD-10 代码 （U07.1） 在研究期间未用于 COVID-19 住院的出院编码，因此 COVID-19 住院数据是从卫生部维护的国家登记处获得的，其中包含归因于 COVID-19 的所有住院的详细信息以及所有 COVID-19 检测结果（PCR 或快速抗原检测）（附录 1 中的电子附录）。^18,19 例合并感染被排除在外，定义为同时 RSV 和流感住院，或 RSV 或流感住院同时出现 SARS-CoV-2 检测结果阳性。

RSV、流感或 COVID-19 住院期间的心血管事件被定义为从初次入院开始到出院或患者死亡结束期间发生的任何心脏、脑血管或血栓形成事件的复合事件，以最早者为准。任何心脏事件都定义为任何心律失常、缺血性心脏病、心力衰竭或其他心脏事件的复合。脑血管事件包括缺血性或出血性卒中和短暂性脑缺血发作。血栓形成事件包括深静脉血栓形成和肺栓塞。主要不良心血管或脑血管事件 （MACE） 定义为 AMI 、 中风、 心力衰竭、 室性心律失常 或 心脏骤停的首次发生率。根据 Mediclaims 中记录的 ICD-10 代码确定事件（附录 1 中的电子附录）；以前，该数据库用于评估 COVID-19 住院后发生心血管事件的风险。^23,24 我们进一步评估了心血管事件的发生是否与 RSV、流感或 COVID-19 的严重程度增加有关；严重程度定义为重症监护病房 （ICU） 收治。COVID-19 住院率按接受加强剂（加强 COVID-19 [≥3 剂疫苗] 与未加强 COVID-19 [<3 剂疫苗] 进行分层）；流感住院人数按疫苗接种状态分层，在住院前不到 365 天接受季节性流感疫苗接种的个体被视为已接种疫苗。COVID-19 和流感的疫苗接种状态是通过与国家免疫登记处的联系确定的。RSV 疫苗仅在 2024 年年中才获得当地监管机构的批准；因此，本研究中包含的所有 RSV 住院都发生在以前未接种 RSV 疫苗的个体中。

使用从卫生部数据库中提取的信息合并和定义以下协变量：人口统计学（年龄、性别和种族，包括华人、马来人或其他 [印度种族、混合种族或其他种族，如欧亚人或阿拉伯人]）、合并症负担（查尔森合并症指数）、社会经济地位、免疫功能低下状态以及先前存在的心脏病史、糖尿病或血脂异常。鉴于新加坡人口的多种族性质，收集了有关种族的信息，以确定是否存在心血管事件风险的种族间差异。社会经济地位按住房类型分类。²⁰ 有关医学合并症和免疫功能低下状态的信息基于 Mediclaims 中记录的诊断代码（附录 1 中的电子附录）。^18,19 元

描述性统计量报告为分类数据的数字 （百分比）、参数连续数据的均值 （SD） 和偏斜数据的中位数 （IQR）。为了对比 RSV 疾病中急性心血管事件的负担与 COVID-19 和流感相比，我们报告了心血管事件的未加权患病率和加权患病率；权重是根据广义的、增强的、基于模型的倾向得分估计的。²⁵ 使用多变量 logistic 回归估计 RVI 住院期间任何心血管事件（复合事件和个体事件）的几率（RSV 与 COVID-19 和 RSV 与流感）和严重 RVI（需要入住 ICU）的几率，有和没有急性心血管事件，并针对所有可用的协变量（社会人口学和临床特征）进行调整。在主要回归分析中，年龄被视为连续变量。

进行了以下敏感性分析。首先，我们将分析限制在 60 岁或以上需要接种 RSV 疫苗的成年人。其次，考虑到住院患者的 RVI 检测模式在 COVID-19 大流行后可能发生变化的可能性，我们比较了同期 RSV、COVID-19 和流感住院（2023 年 1 月 1 日至 2024 年 6 月 30 日）的急性心脏事件。第三，仅包括 PCR 确诊的 COVID-19 病例，不包括没有相应 PCR 的快速抗原检测阳性病例，以排除 PCR 检测可能被区别用于严重 COVID-19 病例的可能性。对于敏感性分析，使用与主要分析相同的方法估计心血管事件的未加权患病率和加权患病率，以及任何复合或个体心血管事件的几率，并重新计算 RVI 住院亚组的权重纳入该特定敏感性分析。使用 R 软件 4.3.1 版 （R Foundation for Statistical Computing） 进行分析，排除 1 的 95% CI 作为统计显著性的阈值。除了复合结局外，在分析每个单独的结局时，没有对多重比较进行校正。

在排除合并感染后，共有 32 960 名因 RSV、流感或 COVID-19 住院的新加坡成年人 （平均 [SD] 患者年龄，66.58 [18.99] 岁；17 056 [51.7%] 女性和 15 904 [48.3%] 男性）被纳入（图）。共有 21 009 人 （63.7%） 至少有 1 种合并症，6425 人 （19.5%） 患有心血管疾病，11 593 人 （35.2%） 患有糖尿病（表 1）。只有 1037 例 RVI 住院 （3.2%） 需要入住 ICU。从 2017 年 1 月 1 日至 2024 年 6 月 30 日，共有 2148 名成人因 RSV 住院，14389 名成人因流感住院；在 2023 年至 2024 年期间，在 Omicron XBB/JN.1 主要传播期间，有 16 423 名成年人因 COVID-19 住院（图）。

共有 234 例 RSV 住院 （10.9%） 与急性心血管事件有关；220 例 （94.1%） 涉及心脏事件 （99 例心律失常、66 例心力衰竭发作和 61 例缺血性心脏病发作）。心房颤动或扑动是最常见的心律失常，99 例患者中有 60 例 （60.6%） 发生。既往心脏病史与 RSV 住院（补充 1 中的表 1）以及流感和 COVID-19 住院（补充 1 中的表 2 和 3）中急性心血管事件的较高几率相关（调整比值比 [AOR]，2.53；95% CI，1.84-3.48）。在疫苗加强个体中，RSV 住院与 COVID-19 住院相比，观察到任何急性心血管事件的几率更高 （AOR，1.31；95% CI，1.12-1.54）；同样，在未加强的个体中，RSV 住院与 COVID-19 住院相比，观察到急性心血管事件的几率更高 （AOR，1.58；95% CI，1.24-2.01）。按疫苗接种状态分层的 RSV 住院与流感住院相比，任何心血管事件的几率没有显着差异（表 2）。

对于个体心血管事件，在接种疫苗加强的个体中，RSV 住院与 COVID-19 住院相比，心律失常（AOR，1.52；95% CI，1.19-1.94）、心力衰竭（AOR，1.75；95% CI，1.30-2.35）和其他心脏事件（包括心脏骤停、非缺血性心肌病、心肌炎和心包炎（AOR，1.63；95% CI，1.23-2.17）的几率更高。同样，在未加强针个体的 RSV 住院与 COVID-19 住院治疗中观察到心律失常 （AOR， 1.59；95% CI， 1.09-2.30）、心力衰竭 （AOR， 2.92；95% CI， 1.83-4.66） 和其他心脏事件 （AOR， 2.40；95% CI， 1.54-3.75） 的几率更高（表 3）。然而，与疫苗加强的 COVID-19 住院相比，RSV 住院治疗中观察到脑血管事件的几率较低 （AOR，0.28；95% CI，0.14-0.56）。按疫苗接种状态分层的 RSV 住院与流感住院中个体心血管事件的几率没有显着差异（表 3）。RSV 住院时发生的任何心血管事件（AOR，2.36；95% CI，1.21-4.62）、任何心脏事件（AOR，2.54；95% CI，1.29-4.98）、任何 MACE（AOR，3.15；95% CI，1.40-7.10）和任何缺血性心脏病发作（AOR，4.90；95% CI，1.81-13.25）与需要入住 ICU 的严重 RSV 的几率增加相关（表 4）。同样，流感和 COVID-19 住院治疗中心血管事件的发生与需要入住 ICU 的几率增加相关。

在敏感性分析中，当人群仅限于 60 岁或以上的老年人时，发现了可比的结果。老年人 RVI 住院的人口统计学特征在附录 1 的表 4 中描述。在老年人中，RSV 住院的复合和个体心血管事件的几率高于 COVID-19（附录 1 中的表 5 和 6），在因心血管事件而住院的 RVI 中，入住 ICU 的几率增加（附录 1 中的表 7）。按疫苗接种状态分层的老年人中，RSV 和流感住院发生任何心血管事件的几率没有显着差异（补充 5 中的表 1）。同样，当仅限于大流行后时期的同期 RVI 住院（2023 年 1 月 1 日至 2024 年 6 月 30 日）（附录 1 中的表 8）时，在 RSV 住院中观察到复合和个体心血管事件的几率高于 COVID-19（附录 1 中的表 9 和 10）。尽管 RSV 和未接种疫苗的流感之间发生任何心血管事件（复合）的几率没有显著差异，但在大流行后（2023-2024 年）住院的 RSV 与疫苗突破性流感相比，心力衰竭和其他心脏事件的几率显着更高（心力衰竭：AOR，2.09；95% CI，1.21-3.59；其他心脏事件：AOR，1.94；95% CI，1.18-3.19）（附录 1 中的表 10).在伴有心血管事件的同期 RVI 住院患者中，入住 ICU 的几率增加（增补 1 中的表 11）。当仅限于 PCR 确认的 COVID-19 住院时，与 COVID-19 相比，RSV 住院仍观察到复合和个体心血管事件的几率更高（附录 1 中的表 12 和 13）。

在这项针对 RSV、流感和 COVID-19 住院的大型人群研究中 （N = 32 960），每 10 名 RSV 住院患者中就有 1 名发生急性心血管事件。任何心血管事件或 MACE 的发生与需要入住 ICU 的严重 RVI 的几率增加相关。与加强和非加强 COVID-19 住院治疗相比，RSV 观察到任何急性心血管事件、心律失常、心力衰竭和其他心脏事件的几率较高，但脑血管事件的几率较低。尽管按疫苗接种状态分层的 RSV 住院与流感住院的个体心血管事件的几率总体上没有显著差异，但在大流行后（2023-2024 年）因 RSV 住院的老年人与疫苗突破性流感相比，心力衰竭和其他心脏事件的几率显着更高。

因 RSV 住院治疗可能会因急性心脏事件而复杂化。在对 RVI 住院成人患者进行的大型横断面研究中，四分之一的 RSV 住院患者⁷ 经历了急性心脏事件，但在 Omicron 之前时代，只有 10% 的 COVID-19 住院患者经历了急性心脏事件。²⁶ 然而，没有直接比较 RSV 与 COVID-19 中急性心脏事件的负担。此外，鉴于 Omicron 感染较轻且随后可进行加强疫苗接种，对 Omicron 前时期的限制限制了普遍性，²⁶在 Omicron 主要传播期间进行的一项多中心美国研究²⁷ 中，尽管 RSV 疾病的临床严重程度与流感和 COVID-19 相当，但未直接比较急性心脏事件的患病率。在 Omicron 时代，与疫苗加强和非加强 COVID-19 住院相比，RSV 住院与更大的心脏事件几率相关。这一发现可能反映了 Omicron 变体感染的严重程度较轻，以及我们人群中 COVID-19 疫苗接种率高 （≥90%），导致 RSV 的临床严重程度高于 COVID-19，因此发生心脏事件的风险更高。我们发现 RSV 和流感住院之间的急性心脏事件没有显著差异，除了大流行后 （2023-2024） 同期 RSV 和流感住院，其中 RSV 住院的心力衰竭和其他心脏事件的几率显著高于疫苗突破性流感，但未接种疫苗的流感则没有。这一发现可能反映了流感疫苗接种在大流行后季节性流感反弹期间减轻严重疾病的影响。²⁸

据推测，RSV 的心脏表现直接由心肌损伤引起，或间接通过炎症后反应和肺部疾病引起的心血管压力增加引起。⁵ 心律失常是 RSV 住院后最常见的心脏事件，其中心房颤动最常见。尽管关于老年人 RSV 感染后心脏事件的数据很少，但已报道儿科 RSV 感染后出现心血管并发症。^29,30 在一组因毛细支气管炎住院的儿科患者中，接受了 RSV 检测并通过 24 小时动态心电图和超声心动图系统评估了心脏事件，在 76.5% 的 RSV 阳性患者中发现了心律失常，但在 RSV 阴性病例中发现了不到 5%。³⁰ 需要更多的研究来阐明 RSV 感染成人心律失常、症状相关性和长期消退的病理生理机制。与 COVID-19 相比，RSV 住院患者心脏事件的风险增加但脑血管事件的风险较低，这可能反映了肺外表现和嗜性的病原体特异性差异³¹；COVID-19 与感染后急性期心脏和神经系统表现的长期风险增加有关。^24、32、33 元

任何心血管事件或 MACE 的发生都与需要入住 ICU 的严重 RSV 的更大几率相关。在一项针对美国医院网络的大型横断面研究中，患有 RSV 相关住院治疗的老年人的院内死亡率已经很高，为 5%，而在并发急性心脏事件的患者中，死亡率增加了一倍。⁷ 在我们的人群中，4% 的 RSV 住院需要入住 ICU；在并发心血管事件的患者中，入住 ICU 的几率同样增加了一倍。既往患有心脏病的个体在 RSV 住院期间并发急性心脏事件的几率更高。在一项评估美国成年人 RSV 造成的年度经济负担的建模研究³⁴ 中，患有既往心脏病的成年人的负担最高。相反，免疫功能低下的人和慢性肺病患者在 RSV、流感和 COVID-19 住院治疗中并发急性心血管事件的几率较低。这一发现可能反映了早期接受护理和治疗的优先顺序（例如，抗病毒摄取增加），^35,36 鉴于这些高危人群的认识更高，这可能会减轻初始疾病的严重程度³⁷，从而减轻随后的心血管事件风险。鉴于现有流感和 COVID-19 疫苗在预防 RVI 相关住院和减轻患有心脏病的成年人的严重疾病方面的有效性，提高已有心脏病的成年人的认识和疫苗接种率至关重要，^38,39 RSV 和流感住院治疗中充血性心力衰竭的频率很高，⁴⁰数据证实，同时接种 RSV 和流感疫苗对高危心力衰竭患者是安全的，轻度不良事件的发生率较低。⁴¹ 鉴于最近有 RSV 疫苗接种，应优先为有疫苗可预防 RVI 的老年人接种疫苗。鉴于风险更大，有心脏病史的患者也可能受益于 RSV 住院期间对心脏事件的更深入的临床评估和监测。

我们研究的优势包括使用覆盖全国的基于电子健康记录的综合医疗保健索赔数据库来检查急性 RSV、流感和 COVID-19 住院中的心血管事件，最大限度地减少因失访造成的偏倚。将 RSV 住院中急性心血管事件的患病率与同期对照人群（因流感或 COVID-19 住院的个体）进行了比较，从而可以更好地将 RSV 住院的心血管风险估计与其他疫苗可预防的 RVI 联系起来。

这项研究也有局限性。依赖行政索赔来确定心血管事件可能导致少报不影响报销的较轻事件，尽管我们研究中评估的大多数心血管事件都严重到需要住院治疗。强制报告 COVID-19 住院情况可能偏向于纳入偶然检测的较轻的 COVID-19 病例，而 RSV 和流感住院是根据医疗保健索赔数据中的诊断代码确定的，并且无法获得实验室数据。然而，我们的研究结果表明，当仅限于 PCR 确认的 COVID-19 住院子集以及比较同期 RSV 和 COVID-19 住院时，RSV 与 COVID-19 住院相比，心血管事件的几率仍然很高。尽管成人没有针对 RSV 的常规治疗，并且 COVID-19 治疗的采用率较低 （<5%），但没有考虑治疗对观察到的严重程度的影响。³⁶ 此外，我们的结果可能无法推广到其他人群，尤其是那些 COVID-19 疫苗接种率较低的人群。

在 RSV 疫苗接种推出之前的这项横断面研究中，每 10 名 RSV 住院患者中就有 1 名并发急性心血管事件，在疫苗加强和未加强的个体中，RSV 住院的心血管事件几率明显高于 COVID-19 住院。RSV 和流感住院之间的急性心脏事件没有显著差异，除了大流行后 （2023-2024） 同期 RSV 和流感住院，其中 RSV 住院的心力衰竭几率显著高于疫苗突破性流感。鉴于老年人可以获得 RSV 疫苗以及 COVID-19 流行期间现有的疫苗怀疑论，评估疫苗接种在减轻与疫苗可预防 RVI 相关的心血管事件风险方面的作用仍然很重要。在 RSV 住院期间，既往有心脏病史的个体发生急性心脏事件的风险仍然较高，应优先接种疫苗。

接受出版：2025 年 3 月 20 日。

发表：5月 22， 2025.doi：10.1001/jamanetworkopen.2025.11764

开放获取：这是一篇根据 CC-BY 许可证条款分发的开放获取文章。© 2025 Wee LE 等人，JAMA Network Open。

通讯作者：Liang En Wee，公共卫生硕士，新加坡中央医院，20 College Rd， Singapore 169856 （ian.wee.l.e@singhealth.com.sg）。

作者贡献：黄医生可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。Wee 医生和 Lim 医生以及 Ho 女士的贡献相同。

概念和设计：黄，林，赖，谭。

数据的获取、分析或解释：所有作者。

手稿起草：黄、林、何、陈。

对重要知识内容的手稿进行批判性审查：黄、林、邱、赖、陈。

统计分析：黄林 何

获得资金：黄，谭。

行政、技术或材料支持：Ho， Chiew， Lye， Tan.

监督：Lye， Tan.

利益冲突披露：黄医生报告了国家医学研究委员会、新加坡临床医生科学家新研究者资助金（资助号。CNIG24jan-0010） 在研究进行期间。没有其他披露报告。

资助/支持：这项工作得到了新加坡国家医学研究委员会 （Dr Wee） 的临床科学家新研究员 Grant CNIG24jan-0010 的支持。

资助者/赞助商的角色：资助者在研究的设计和实施中没有作用；数据的收集、管理、分析和解释；手稿的准备、审查或批准；以及决定提交手稿出版。

数据共享声明：见增补 2。