宫颈癌筛查、HPV疫苗接种和宫颈癌消除

宫颈癌是一个全球性的健康问题。2020年，全球报告了约604 127例宫颈癌新发病例，年龄标准化发病率（ASR）为每10万女性年13.3例。¹ 虽然高收入国家的发病率有所下降，但差距仍然存在，85%以上的新病例和死亡病例集中在资源匮乏的地区。^1,2

2018 年，世界卫生组织 （WHO） 宣布了一项全球行动呼吁，³ 最终于 2020 年 11 月启动了加速消除宫颈癌的全球战略。⁴ 这一具有里程碑意义的战略旨在使每10万名妇女的发病率低于4例，目标是到15岁女孩的人瘤病毒疫苗接种覆盖率达到90%，到35岁和45岁的妇女的筛查覆盖率达到70%，并为确诊病例提供90%的治疗。⁴、

虽然宫颈癌仍然是韩国的公共卫生问题，但宫颈癌的 ASR 在过去 20 年中减少了一半，到 2019 年达到每 100,000 名妇女中有 8 例。⁵ 这一积极趋势主要归因于1999年实施的国家宫颈癌癌症筛查计划，该计划为20岁或以上的妇女提供两年一次的巴氏试验。⁶ 随着时间的推移，筛查率保持相对稳定，2005年为56.0%，2020年为57.1%。⁶ 此外，2016年在国家免疫规划（NIP）中引入了HPV疫苗接种，该计划针对12岁的女孩接种了两剂2价或4价HPV疫苗，到2023年，疫苗接种总覆盖率约为74%。⁷、

虽然韩国已经显着减轻了宫颈癌负担，但对该国何时能够真正达到世卫组织消除阈值以及哪些额外策略可以加快这一目标的分析有限。因此，我们使用动态建模方法，估计了各种宫颈癌筛查和 HPV 疫苗接种策略与未来发病率和死亡率的关联，并预测了韩国潜在的消除年份。

我们使用了一种通常用于模拟 HPV 感染的传播及其进展为宫颈癌的确定性年龄结构动态模型。^8 –11 该模型整合了多个组成部分，包括 HPV 传播与当地性行为模式相结合、宫颈癌进展以及疫苗接种和筛查干预的效果。对于 HPV 传播部分，我们采用了 3 阶段易感-感染-去除 （SIR） 结构，反映了基于接触模式、性行为和免疫状态的健康状态之间的转变。此外，为了模拟健康干预措施的效果，该模型被扩展为通过宫颈癌筛查考虑 HPV 疫苗接种阶段和宫颈癌的自然史。宫颈癌的自然进展通过宫颈上皮内瘤变 （CIN） 1、CIN 2 和 CIN 3 的阶段进行建模，从而导致浸润性宫颈癌。浸润性癌症根据局部、区域和远处癌症的监测、流行病学和最终结果汇总阶段进行分类（补充 1 中的 e图 1）。¹² 通过模拟这些组成部分，我们可以捕捉到疫苗接种和筛查在减轻宫颈癌负担方面的效果。

我们的人群按性别和年龄分层，亚人群（年龄组和性别）之间的性别混合以反映年龄和性别特定的接触率。我们假设不同致癌 HPV 亚型的独立传播动态，并为每种亚型运行单独的模型。关键模型假设在补充 1 的 eTable 1 中介绍，而模型方程在补充 1 的电子附录中提供。目前的研究得到了韩国国家癌症中心机构审查委员会的批准，并且由于使用了汇总的二手数据而放弃了知情同意。该研究于 2023 年 4 月至 2024 年 9 月进行。研究中的信息是根据 2022 年综合卫生经济评估报告标准 （CHEERS） 指南和分析模型的 HPV-FRAME 报告的。^20,21

我们在 NIP 后模拟了 36 种不同的筛查策略与 1 种疫苗接种策略（12 岁女孩的 2 价或 4 价 HPV 疫苗）相结合。⁷ 筛查策略根据起始年龄（20 或 25 岁）、筛查间隔（2、3 或 5 年）和检测类型而有所不同，包括巴氏涂片和高危 HPV （hrHPV） 检测。选择这些组合是为了反映韩国以及其他国家和区域的历史建议和与政策相关的备选方案。筛选策略的详细特征总结在补充 1 的 eTable 2 中。

该模型在 2 种场景下运行，以反映真实和理想情况。现实情况假设了当前的宫颈癌筛查率 （51.5%） 和基于 NCSP 和 NIP 数据的疫苗接种率。¹³ 根据 NIP 的一份报告，到 2022 年和 2023 年，2009 年和 2010 年出生的女孩的 2 剂疫苗接种率分别为 76.0% 和 76.6%。¹³ 因此，在当前研究的基本情景中，女孩的完全疫苗接种率设定为 75%。理想情况是假设从 2030 年起筛查率提高到 70%，疫苗接种率提高到 90%，这反映了世界卫生组织消除宫颈癌的目标。对于这两种情景，该模型模拟了 2024 年至 2100 年韩国女性人口及其动态，以获得预测期间的宫颈事件病例和死亡人数。宫颈癌消除时间定义为每 100 000 名女性中宫颈癌病例少于 4 例的年度 ASR（2020 年韩国标准人群）。

为了估计与宫颈癌相关的参数，我们使用基于平方和函数的拟合优度方法将我们的模型与 2 个主要流行病学数据来源保持一致：（1） 从一项涉及 18 170 名女性的大型韩国队列研究中收集的 HPV 感染患病率数据¹⁴ 和 （2） 韩国癌症登记中心 （KCCR） 提供的 2010 年至 2019 年宫颈癌发病率数据。¹⁵ 参数范围是根据疾病或病症的流行病学特征和以往文献确定的。^16-19

我们进行了单因素敏感性分析，以评估影响韩国宫颈癌消除估计年份的关键因素。考虑的因素包括 NIP 中没有 HPV 疫苗、机会性筛查率、将男孩纳入 NIP 接种 HPV 疫苗、HPV 疫苗接种与其他 hrHPV 类型的交叉保护以及人口规模稳定性。还检查了使用 WHO 世界标准人口进行 ASR 的影响。每种敏感性分析的详细假设列在补充 1 的 eTable 3 中。

该模型是使用 R 版本 4.2.1（R Project for Statistical Computing）构建和分析的。使用 SAS 9.1 版（SAS Institute Inc）和 Excel 2506 版（Microsoft Corp）进行了其他分析，结合了不同 HPV 亚型的宫颈癌负担和标准化年龄特异性发病率。补充 1 的 eTable 4 提供了模型输入参数的完整列表。

模型预测的5000多万韩国人人口，其中约50%是女性，如补编1的e图2所示。从 2010 年 （n = 49 554 112） 到 2020 年 （n = 51 836 239），该模型捕捉到了总人口规模和女性人口略有增加。2020 年之后，人口预计将稳步下降，到 2070 年将稳步下降至约 3500 万，到 2100 年将降至 3000 万以下。预计的人口规模和趋势与韩国统计信息院报告的人口统计数据密切相关。^22 ，23 该模型成功捕获了 HPV 感染的年龄特异性患病率和宫颈癌的发病率（图 1）。

图 1.人瘤病毒 （HPV） 和宫颈癌的年龄特异性患病率，通过模型和流行病学数据预测

 

HR 表示高风险;KCCR，韩国中心癌症登记处。

表1列出了所选策略在现实和理想情景下的2100年预计累计宫颈癌病例和死亡人数。在所有基于巴氏试验的方法中，目前的策略（从20岁开始每两年进行一次筛查，没有年龄上限）在预防浸润性宫颈癌方面最有效，在现实情况下，到2100年将有47 358例病例（表1;补充1中的e表5）。值得注意的是，与目前基于巴氏试验的筛查相比，除年龄上限为 64 岁的 20 年hrHPV 筛查策略外，可预防的宫颈癌病例增加了约 20% 至 27%。关于宫颈癌死亡，据估计，目前的筛查政策导致所有基于巴氏试验的筛查策略中死亡人数最低。据估计，到 2100 年，将巴氏试验筛查间隔延长至 5 年将导致宫颈癌死亡人数增加约 1.4 倍（表 1;补充 1 中的 eTable 6）。相比之下，hrHPV策略，包括从20岁或25岁开始的两年一次策略，没有年龄上限或在74岁结束，估计与目前基于巴氏试验的筛查政策相比，宫颈癌死亡人数减少3700人（-11%）至4700人（-14%）。

表 1.现实和理想情景下预计到 2100 年的宫颈癌累计病例和死亡人数

 

区间，y	起始年龄，y	结束年龄，y	宫颈癌病例数				宫颈癌死亡数
			现实场景a		理想场景b		现实场景a		理想场景b
			例	病例	例	病例	死亡	病例	死亡	病例
基于巴氏菌测试的策略
2	20	那	47 358	0 [参考]	39 522	0 [参考]	34 242	0 [参考]	31 149	0 [参考]
2	25	那	47 906	−548	40 373	−851	34 555	−313	31 635	−487
2	25	64	57 915	−10 557	53 119	−13 597	38 007	−3765	35 763	−4614
2	25	74	49 960	−2602	44 387	−4865	35 148	−906	32 692	−1543
3	25	那	59 202	−11 844	50 356	−10 834	39 718	−5476	36 047	−4898
3	25	64	67 884	−20 526	61 949	−22 427	42 804	−8562	39 916	−8767
3	25	74	60 903	−13 545	54 100	−14 578	40 221	−5979	37 070	−5921
5	25	那	74 620	−27 262	64 872	−25 350	47 065	−12 823	42 785	−11 636
5	25	64	81 585	−34 227	74 746	−35 224	49 616	−15 374	46 188	−15 039
5	25	74	75 920	−28 562	68 160	−28 638	47 459	−13 217	43 720	−12 571
基于hrHPV检测的策略
2	25	那	35 302	12 056	29 750	9772	29 887	4354	27 855	3294
2	25	64	46 966	392	43 729	−4207	33 583	659	32 080	−932
2	25	74	37 868	9490	34 020	5502	30 547	3695	28 888	2261
3	25	那	44 426	2932	37 391	2131	33 957	285	31 186	−37
3	25	64	54 868	−7510	50 481	−10 959	37 340	−3098	35 221	−4072
3	25	74	46 605	753	41 480	−1958年	34 528	−286	32 199	−1050
5	25	那	58 281	−10 923	49 523	−10 001	40 402	−6160	36 725	−5576
5	25	64	67 068	−19 710	61 213	−21 691	43 315	−9073	40 405	−9256
5	25	74	60 008	−12 650	53 291	−13 769	40 863	−6621	37 685	−6536

平均而言，理想情况下的宫颈癌病例比实际情况少约6500例（12%）。减少幅度从7%（25岁至64岁每两年进行一次hrHPV检测）到17%（20岁起每两年进行一次巴氏试验，无年龄上限，25至74岁每5年进行一次巴氏试验），具体取决于筛查策略（表1;补充1中的e表7）。对于宫颈癌死亡，理想情况下比现实情况平均多预防3000例（7%）宫颈癌死亡（表1;补充1中的e表8）。

在反映当前筛查和疫苗接种率的现实情况下，使用当前的筛查策略，到 2044 年，发病率估计将低于 WHO 消除阈值（图 2）。在相同的巴氏试验筛查间隔下，在 25 岁开始筛查和/或将年龄上限设置为 74 岁估计具有相似的消除时间表（表 2;补充 1 中的 eFigure 3）。然而，将巴氏筛查间隔延长至 5 年可能会将消除延迟 10 年或更长时间（补充 1 中的 eFigure 4）。在筛查检测方面，2年hrHPV筛查策略（例如，从20岁或25岁开始，没有年龄上限，或从20岁开始，到74岁结束）可以加速宫颈癌的消除，在现实情景下最早在2038年达到阈值。相比之下，3年hrHPV筛查显示出与现行政策相似的消除时间线，而5年hrHPV检测则将消除延迟长达6年（表2;补充1中的e图5）。在理想情况下，从2030年开始，70%的筛查和90%的疫苗接种覆盖率，现行政策可以在2040年实现宫颈癌的消除。相比之下，采用2年hrHPV检测可以加速消除到2034年。

图 2.韩国当前筛查策略下消除宫颈癌的预计时间框架

 

现实场景使用国家癌症筛查计划 51.5% 的年龄特定筛查率和青春期女孩 75% 的人瘤病毒 （HPV） 疫苗接种率。¹³ 理想情景采用2024年至2030年的现实情景，然后从2023年起，青春期女孩的筛查率提高到70%，HPV疫苗接种率提高到90%。ASR 表示年龄标准化率。

表 2.韩国消除宫颈癌的预计年份

 

区间，y	起始年龄，y	结束年龄，y	现实场景a				理想场景b
			每 100 000 名女性的宫颈癌 ASR			淘汰年份c	每 100 000 名女性的宫颈癌 ASR			淘汰年份c
			2030	2040	2050		2030	2040	2050
基于巴氏菌测试的策略
2	20	那	9.0	5.3	2.4	2044	9.0	3.8	1.6	2040
2	25	那	9.0	5.4	2.5	2045	9.0	4.0	1.7	2040
2	25	64	9.7	6.3	3.0	2047	9.7	5.1	2.4	2044
2	25	74	9.2	5.6	2.6	2045	9.2	4.3	1.9	2041
3	25	那	10.6	7.4	3.6	2049	10.6	5.7	2.5	2045
3	25	64	11.1	8.1	4.1	2051	11.1	6.8	3.2	2048
3	25	74	10.7	7.5	3.7	2049	10.7	6.0	2.7	2046
5	25	那	12.2	10.0	5.4	2054	12.2	8.4	4.1	2051
5	25	64	12.5	10.5	5.8	2055	12.5	9.2	4.7	2053
5	25	74	12.2	10.1	5.4	2054	12.2	8.6	4.2	2051
基于hrHPV检测的策略
2	25	那	6.7	3.4	1.5	2038	6.7	2.4	1.0	2034
2	25	64	7.6	4.4	2.1	2042	7.6	3.6	1.7	2039
2	25	74	6.9	3.6	1.6	2039	6.9	2.7	1.2	2036
3	25	那	8.5	4.8	2.2	2043	8.5	3.5	1.5	2039
3	25	64	9.2	5.7	2.8	2046	9.2	4.7	2.2	2043
3	25	74	8.6	5.0	2.3	2043	8.6	3.8	1.7	2040
5	25	那	10.5	7.2	3.5	2049	10.5	5.6	2.5	2045
5	25	64	11.0	7.9	4.0	2050	11.0	6.6	3.1	2047
5	25	74	10.6	7.3	3.6	2049	10.6	5.9	2.6	2046

敏感性分析强调，仅机会性疫苗接种就可以将宫颈癌的消除延迟长达 7 年（图 3）。假设疫苗有效性较低，达到 80%，将使消除延迟 2 年。使用世界卫生组织世界标准人口将消除时间表提前了 3 至 4 年。相比之下，性别中性疫苗接种、25岁补种疫苗或HPV疫苗交叉保护对估计消除年份的影响很小。值得注意的是，在目前的筛查和疫苗接种率下，机会性筛查可能会导致到 2041 年消除。

图 3.在不同参数的现实场景下，当前筛查策略下消除宫颈癌的时间差异

 

目前的策略是对 20 岁或以上的女性进行两年一次的巴氏菌检测;预计淘汰年份为 2044 年。HPV表示人瘤病毒;世卫组织、世界卫生组织。

在反映韩国当前HPV疫苗接种和筛查率的现实情景下，我们的模型发现，目前的策略——对20岁或以上的女性进行两年一次的巴氏试验——是基于巴氏试验的方案中最有效的。将起始年龄调整为 25 岁或将年龄上限调整为 74 岁也产生了类似的结果。相比之下，所有 2 年 hrHPV 筛查策略始终优于巴氏试验策略。在现实情况下，根据现行政策，宫颈癌预计将在 2044 年消除，而改用 2 年hrHPV 筛查可能会加速消除，最早可在 2038 年。在理想情况下——从 2030 年开始实现 90% 的疫苗接种和 70% 的筛查覆盖率——所有策略都进一步减轻了癌症负担，与现实情况相比，预防了 12% 的病例和 7% 的死亡。特别是，间隔 2 年的 hrHPV 估计到 2034 年将导致早期消除。

这些发现强调，转向基于 HPV 的筛查比仅仅提高筛查和 HPV 疫苗接种率对降低宫颈癌发病率和死亡率的影响更大。这表明，采用更有效的筛查策略可能比通过次优测试实现理想覆盖率带来更大的好处。然而，过渡到 HPV 检测涉及程序和财务挑战。因此，双重策略，逐渐转向基于 HPV 的筛查，同时继续提高参与率，可能为实现 WHO 消除宫颈癌目标提供最有效的途径。

敏感性分析表明，根据现行政策，到 2030 年实现 70% 的筛查率可以促进到 2040 年消除宫颈癌。同样，到 2030 年将疫苗接种率提高到 90%，预计消除宫颈癌的年份为 2044 年。筛查比疫苗接种对消除时间表的影响更大，这与之前的研究一致。^24,25 这主要是由于预防的性质：在性活动前对 12 至 15 岁的女孩接种 HPV 疫苗需要数十年才能影响宫颈癌发病率，而宫颈癌的发病率通常发生在 30 岁以上的女性身上。相比之下，筛查可以检测并去除癌前病变，从而更直接地降低发病率。因此，可以合理地得出结论，宫颈癌筛查对加速消除有更直接的效果。

尽管HPV疫苗接种于2016年正式引入NIP，但其全部影响尚未实现。为了评估其重要性，我们进行了仅假设机会性疫苗接种的敏感性分析。结果凸显了政府主导的疫苗接种计划在减轻宫颈癌负担方面的关键作用。如果没有国家HPV疫苗接种计划，消除可能会延迟长达7年。这些发现也为具有类似疾病负担的国家提供了宝贵的意义，强调需要扩大 HPV 疫苗接种工作以实现消除目标。虽然我们的分析仅限于 2 价和 4 价疫苗，但之前的研究表明，9 价 HPV 疫苗通过覆盖其他高危 HPV 基因型（31、33、45、52 和 58）提供了卓越的有效性和成本效益。因此，从 4 价疫苗过渡到 9 价疫苗可以进一步降低 HPV 患病率和宫颈癌发病率。^26,27

之前使用 Policy1-Cervix 模拟平台进行的全球估计预计，韩国将在 2060 年至 2065 年达到消除宫颈癌的阈值，²⁸ 比我们模型的预测晚了近 2 年。这种差异很大程度上源于模型结构和假设的关键差异。Policy1-Cervix 是一种基于个体的微观模拟模型，可在个体层面随机模拟疾病进展。相比之下，我们的确定性、年龄结构、动态模型估计了人群水平的结果。此外，全球估计没有考虑到韩国的独特背景，包括其 NIP 的实施情况和现有的机会性 HPV 疫苗接种水平。筛查假设也有所不同：以前的估计使用一生中筛查一次或两次，而我们的模型则纳入了常规的 2 年、3 年和 5 年筛查间隔。最值得注意的是，他们假设 HPV 疫苗的接种率会推迟（2020 年）和较低的接种率（50%），远低于韩国的实际覆盖率。

在澳大利亚，Hall 等人²⁹ 使用 Policy1-Cervix 模型估计，到 2020 年（2018-2022 年），该国每 100 000 名女性中可以达到 6 例宫颈癌病例，并在 2028 年之前实现完全消除宫颈癌，具体取决于具体情况。这一加速的时间表反映了澳大利亚在 2012 年通过其 NIP 提前引入了 HPV 疫苗接种，其中包括女孩和男孩，覆盖率分别高达 83.2% 和 75.5%。²⁹ 在美国，一项使用 2 个 CISNET-Cervical 微观模拟模型（哈佛大学和 Policy1-Cervix）²⁴ 的比较建模研究预计，在当前的疫苗接种和筛查实践下，2038 年至 2046 年间将消除。随着筛查覆盖率扩大到 90%，发病率最早可能在 2028 年（哈佛模型）或 2033 年（Policy1-Cervix 模型）降至每 100 000 名女性 4 例以下。²⁴ 值得注意的是，这些模型发现仅限女孩的疫苗接种策略和性别中立的疫苗接种策略之间的消除时间线没有显着差异，这与我们的敏感性分析一致。美国较早预计的消除也归因于其相对较低的基线宫颈癌负担（2019 年ASR约为每10万名女性7例）。²⁴ 马来西亚2020年宫颈癌发病率约为每10万名妇女10例，预计在2056年至2062年期间，通过HPV疫苗接种和对35至45岁女性进行终生两次筛查，将实现消除。³⁰ 这比韩国晚了大约 2 年，主要是由于筛查频率较低和 HPV 疫苗接种计划的延迟实施。

这项研究有几个局限性。首先，我们的确定性模型提供了人群水平的平均估计值，但没有考虑个体水平的随机变化，这可能与较小的亚组相关，例如子宫切除术的女性、艾滋病毒感染者或受社会经济差异影响的个体。例如，癌前阶段之间的进展和消退率基于 KCCR 的全国平均水平，并不反映免疫功能低下人群（例如艾滋病毒感染女性）可能更快的疾病进展。这些群体可能会经历不同的疾病轨迹，排除它们代表了公认的局限性。尽管如此，我们的建模方法非常适合使用汇总的国家数据进行长期预测，并且计算效率高，使我们能够探索多种场景并进行敏感性分析。其次，我们的模型对初始参数值敏感。虽然我们进行了单向敏感性分析来评估单个参数的影响，但这种方法无法捕获多个参数之间的联合不确定性。在未来的研究中纳入概率敏感性分析可以增强不确定性估计的稳健性。第三，我们的模型假设 HPV 基因型的独立传播，并在单独的子模型中模拟每种基因型特异性自然史。因此，合并感染（同时感染多种 HPV 类型）没有明确建模。这种方法没有考虑 HPV 类型之间潜在的生物学相互作用，例如竞争性抑制或对病毒清除和疾病进展的协同作用。这种简化可能会影响自然历史转变的精确动态，进而影响总体负担估计，特别是在合并感染常见的环境中。此外，由于数据有限，我们的模型并未包括所有 HPV 基因型，无法占宫颈癌病例的 100%。然而，模型中包含的 9 种高危 HPV 基因型成功捕捉了年龄特异性发病模式的模式，约占宫颈癌病例的 94%。因此，该模型的预测密切反映了现实世界的趋势。随着更多关于罕见基因型的数据可用，未来的模型可能会纳入它们以提高精度。最后，这项研究的重点是预测宫颈癌病例和死亡人数以估计消除年份，而不纳入经济评估。未来的成本效益分析对于为最有效和可行的筛查和疫苗接种策略的决策提供信息非常有价值。

这项建模研究的结果表明，在目前的筛查和疫苗接种政策下，韩国可以在 2044 年之前消除宫颈癌。过渡到 hrHPV 检测可以改善结果，预防多达 27% 的病例，并将消除病例提前到 2038 年。在筛查率70%、疫苗接种覆盖率90%的理想情况下，2年期hrHPV检测最早可于2034年实现消除。这些发现强调了将高覆盖率与有效筛查策略相结合以加速消除和实现世卫组织目标的重要性。