Ib 分支猴痘病毒的出现——当前证据状态

进化枝 II MPXV（以前称为西非 MPXV）于 1970 年代首次被发现。根据序列数据，进化枝 II MPXV 分为亚进化枝 IIa 和 IIb。2022 年之前，由 IIa 和 IIb 进化枝引起的猴痘病例被西非的达荷美峡隔开 （9），这可能是未知 MPXV 宿主的地理障碍，使这 2 个亚分支能够单独进化 （8,9）。进化枝 IIa 和 IIb 在保守的非重复区域中共享 ≈99.8% 的核苷酸同一性，并且可以通过大的亚进化成特异性插入/缺失来区分。2017 年，尼日利亚报告了由 MPXV 分支 IIb 引起的猴痘疫情，此前数十年没有报告病例 （10）。2022 年，IIb 分支在全球范围内传播到许多以前未报告猴痘病例的国家。大多数国家由进化枝IIb MPXV引起的全球猴痘病例在2022年7月至10月期间达到顶峰（11），但此后疫情一直在持续;在许多以前未受猴痘影响的国家，报告的病例数很少。

自2017年尼日利亚爆发疫情以来，IIb型MPXV分支的广泛人际传播对通过性活动与男男性行为者产生了不成比例的影响（10,12,13），这与流行国家对猴痘病例的普遍理解相冲突，即猴痘病例是由人畜共患溢出引起，随后人与人之间的传播有限。此外，从 2017 年尼日利亚的 MPXV 序列开始，到 2022 年全球爆发，很明显，进化枝 IIb MPXV 的突变积累速度比之前报道的正痘病毒更快 （12–14）。大多数单核苷酸多态性是 GA 到 AA 突变，与属于载脂蛋白 B mRNA 编辑催化多肽样 （APOBEC） 3 家族的宿主先天免疫蛋白的活性有关 （12–14）。APOBEC3家族成员表现出多种功能，包括胞苷脱酰胺导致特征性 G-to-A 点突变。人类基因组编码 6 种功能性APOBEC3蛋白，包括 APOBEC3F，它已被证明可以在培养细胞的 MPXV 基因组中产生广泛的 G-to-A 突变 （15）。在记录了人畜共患传播的 MPXV 谱系中未观察到APOBEC3特征突变，但仅限于参与人际传播的谱系（即进化枝 Ia 和 IIa）（12,13）;MPXV 谱系中 APOBEC3 介导的特征突变的积累现在被认为是持续人际传播的指标。目前尚不清楚这些宿主诱导的突变如何影响 MPXV;然而，没有证据表明它们会导致毒力增加。这些突变已在整个基因组的编码区和非编码区都有报道。在动物模型中，与进化枝 Ia 和 IIa 相比，进化枝 IIb 病毒与毒力降低有关 （16），但这些进化枝之间的遗传差异不仅限于 APOBEC3 介导的突变。

虽然进化枝 IIb MPXV 在 2022 年和 2023 年在全球范围内传播，但由进化枝 I MPXV 引起的猴痘病例仅在已知的猴痘流行国家报告：刚果民主共和国 （DRC）、刚果共和国、加蓬、喀麦隆和中非共和国。在 2022 年全球进化枝 II 疫情期间，除喀麦隆（只有 2022 年之前进化枝 I 和 II 进化枝都是地方性的国家）外，没有一个进化枝 I 流行国家报告了由进化枝 IIb MPXV 引起的病例，尽管病毒表征和检测有限。自 2022 年以来，刚果民主共和国疑似进化枝 I 相关猴痘病例和死亡人数大幅增加，2024 年刚果民主共和国疑似猴痘病例数量最高 （17）。2023-2024 年刚果民主共和国猴痘的流行病学和遗传学调查显示，发生了多起疫情，涉及不同的传播动态、地理分布和受影响人群。

尽管猴痘是刚果民主共和国的特有病，但在 2023 年和 2024 年，以前无病地区的 >15 岁人群报告了猴痘病例，而在其他省份，<15 岁人群受影响最大。从历史上看，刚果民主共和国的儿童最容易受到进化枝 I 相关猴痘的影响;>80% 的疑似病例和最高的病死率 （CFR） 发生在 15 岁<儿童 （3）。猴痘在儿童中的历史高发病率主要被认为是由人畜共患溢出或偶尔的家庭传播介导的 （18）。

2023 年底，猴痘病例很少的南基伍省报告了猴痘疫情，性接触是病毒传播的主要因素 （19）。南基伍省引起 MPXV 的病例在遗传上与刚果民主共和国其他地区的 I 进化枝 MPXV 序列不同 （19,20），表明 2 个不同的亚分支在该国导致疫情爆发;这些亚分支已被正式指定为 Ia（包括历史进化枝 I MPXV 序列）和 Ib（图 2，图 A、B）（19,20）。自2023年底以来，Ib MPXV分支已从南基伍省传播到刚果民主共和国其他省份，并在国际上传播到以前未报告过猴痘的国家（图3）。由进化枝IIb引起的猴痘疫情继续与通过性和非性密切接触的人际传播有关。

尽管最近发现并命名了 Ib MPXV 分支，但 2011-2012 年期间在北基伍省和南基伍省收集了类似的 MPXV 序列 （21），这表明导致 2023-2024 年疫情爆发的病毒的 Ib 分支祖先可能存在于几年前的同一地区 （21）。2023-2024 年疫情爆发的进化枝 Ib MPXV 序列的特点是总体遗传多样性低、APOBEC3 介导的特征突变积累以及相对于进化枝 Ia 的 1,142 bp 基因组缺失 （19），导致补体控制蛋白 （CCP） 基因丢失。尽管进化枝 Ib 爆发谱系内的遗传多样性较低表明最近爆发了疫情，但 APOBEC3 诱导的突变的丰富性是持续人际传播的指标。然而，Ib 分支的传播和人口统计数据表明，性传播的增加，包括通过女性易工作者，主要是推动最初爆发和随后的持续传播 （22）。根据 2018 年至 2024 年初的序列数据，来自刚果民主共和国的进化枝 Ia MPXV 序列具有更高的总体遗传多样性（比进化枝 Ib 高 ≈10 倍）和较低的 APOBEC3 诱导的特征突变比例较低，这表明，与进化枝 Ib 爆发谱系不同，进化枝 Ia 的持续人际传播并未在整个刚果民主共和国普遍存在。Ia MPXV 进化枝的流行病学和遗传数据仍然在很大程度上支持人畜共患溢出然后偶尔发生人际传播或小规模爆发的方式，但人们对该病毒如何反复引入人群知之甚少。

刚果民主共和国金沙萨报道了 MPXV 进化枝亚型与人畜共患（进化枝 Ia）或人际传人（进化枝 Ib）传播之间关联的一个例外，那里由进化枝 Ia 和 Ib MPXV 引起的猴痘疫情正在进行中（23;T. Wawina-Bokalanga 等人，未发表数据，https://doi.org/10.1101/2024.11.15.24317404).来自金沙萨疫情的 MPXV 序列已经积累了 APOBEC3 诱导的突变（T. Wawina-Bokalanga 等人，未发表的数据），无论进化枝亚型如何，强化了APOBEC3诱导突变的积累是持续人际传播的分子指标的观点。自 2022 年以来，许多调查都集中在导致全球疫情爆发的进化枝 IIb MPXV 中可能发生的基因变化上。目前的证据尚未确定任何亚分支特异性病毒适应可以解释为什么分支 Ia、Ib 和 IIb 谱系导致大规模爆发，这表明环境因素（即病毒被引入的人员网络）起着关键作用。Ia、Ib 和 IIb 谱系均引起持续人际传播的疫情;因此，很明显，如果（或何时）病毒被引入支持持续传播的允许传播网络，任何 MPXV 分支或亚分支都有可能引起此类爆发（23;T. Wawina-Bokalanga 等人，未发表数据）。持续的基因组序列监测对于监测刚果民主共和国及其他地区正在进行的猴痘疫情至关重要。

人类猴痘的临床研究以及动物研究报告称，进化枝 I 感染的死亡率高于进化枝 II 感染;与分支 II 感染相比，分支 I MPXV（在当前疫情爆发之前）的重症患者数量和非性人际传播也更多 （7,16,24,25）。然而，进化枝 I 和 II 的猴痘发病机制、CFR 和治疗标准各不相同。根据对 2020 年之前发表的历史文献的回顾，在没有任何医疗干预的情况下，进化枝 Ia 的 CFR 估计为 10.6%，进化枝 II MPXV 感染的 CFR 为 3.6%，这些估计可能受到有限或有偏见的测试的影响 （26）。即使在 2023 年，刚果民主共和国与进化枝 I 相关的疑似和确诊猴痘病例的 CFR 估计为 4.5% （27）。然而，一般医疗干预已被证明可以降低 MPXV 分支 I 相关病例的 CFR。例如，在一项包括标准医疗护理的自然历史观察性临床研究中，在科尔镇观察到 1.38% 的 CFR （28），在测试 tecovirimat 的临床试验（两者都可能是进化枝 Ia 研究）中，在类似护理下观察到 1.7% 的 CFR （29）。南基伍省（仅报告了 Ib MPXV 分支感染）疑似病例的猴痘病死率一直保持在 <1% （27、30、31），低于刚果民主共和国其他地方的 Ia 分支感染。此外，由于刚果民主共和国的跨境传播，布隆迪爆发了与 Ib 相关的猴痘进化枝疫情，2024 年 7 月 22 日至 10 月 31 日期间有 1,607 例猴痘确诊病例，但仅报告了 1 例死亡病例;此外，在布隆迪的一项研究中，≈50%的猴痘感染发生在儿童身上，没有死亡报告（31-33）。综上所述，这些初步数据表明，进化枝 Ib 的 CFR 低于进化枝 Ia，但需要更多的研究来证实这种差异。

CFR 估计值可能受到人口、人口统计和潜在健康状况（包括粮食不安全）差异的影响;获得医疗保健;和测试偏差。例如，根据世界上拥有强大医疗系统的数据，由分支 IIb 全球爆发谱系引起的猴痘的病死率≈（全球 0.2%）远低于对分支 II 的历史估计。来自金沙萨和刚果民主共和国其他地区的 CFR 和临床细节，其中 Ia 和 Ib 分支在可比人群中共同传播，将提供更可靠的疾病严重程度比较这些亚分支引起的疾病严重程度 （4）。

MPXV 基因组序列的比较显示，与进化枝 Ia 相比，进化枝 II 和 Ib 中 CCP 基因（也称为补体酶猴痘抑制剂，由 D14L 编码，D14L 编码，是牛痘病毒哥本哈根补体酶天花抑制剂的同源物，由 C4L 编码）的缺失。研究人员假设，CCP 基因的缺失可能是历史上报道的由进化枝 II 和 Ib 引起的猴痘的 CFR 降低和疾病严重程度降低的原因与进化枝 Ia 病毒相比。然而，调查 CCP 基因丢失影响的动物研究得出了相互矛盾的结果。在一项研究中，从进化枝 Ia MPXV（分离株 ROC-2003-358）中靶向缺失 CCP 基因可显着减少受感染土拨鼠的疾病和死亡，而将该基因添加到进化枝 IIa MPXV 中会导致疾病表现略有变化，但对疾病相关死亡没有明显影响 （34）。在另一项研究中，用进化枝 IIa 的相应序列替换进化枝 Ia 末端基因组的大面积并没有对动物存活产生差异 （35）。第三项针对非人类灵长类动物的研究发现，当CCP基因从进化枝Ia MPXV（分离株Zaire-1979 005）中删除时，适应性免疫反应存在差异（36）。所有 3 项研究的研究人员得出结论，CCP 缺失并不是进化枝之间致病性差异的唯一原因 （34–36）。与进化枝 Ib 分离株相比，使用进化枝 Ib 分离株进行的其他动物研究将有助于阐明观察到的遗传变化（CCP 缺失和其他突变）是否确实导致病毒的毒性较低。与刚果民主共和国其他地方的 Ia 进化枝病例相比，区分进化枝 Ia 和 Ib 的其他突变（由 APOBEC3 蛋白和非 APOBEC3 蛋白诱导）也可能有助于降低目前在南基伍省和布隆迪观察到的 Ib 进化枝的 CFR。

即使 Ib 分支被证实毒性低于 Ia 分支，最近的报告也强调了该病毒亚分支的威胁，该分支似乎通过性接触和在某些家庭环境中有效传播。Ib 分支已从南基伍省传播到刚果民主共和国的邻近和非邻近省份，包括首都金沙萨，以及国际上传播到多个周边国家;非洲以外已报告了>30例与旅行相关的病例。出于隐私考虑，大多数病例没有释放患者前往的一个或多个国家。然而，只有 ≈17% 的人去过刚果民主共和国;美国疾病控制和预防中心收到旅行信息的其余患者 （≈80%） 曾前往非洲其他持续爆发分支 Ib 的国家或阿拉伯联合酋长国 （UAE）。在前往阿联酋的人群中报告了来自 5 个不同国家（中国、印度、阿曼、巴基斯坦和泰国）的 8 例由 Ib 进化枝引起的猴痘病例。与阿联酋旅行相关的 6 例病例的序列形成了一个单系簇（图 2，图 B），表明有一个共同的祖先。考虑到常见的旅行史，对这些病例进行聚集的最简单解释是旅行者在阿联酋接触过 MPXV。数据表明，2024 年 9 月/10 月左右，乌干达和阿联酋存在类似的 MPXV 毒株。2025 年 1 月至 3 月期间前往阿联酋的旅客感染了同一毒株，需要调查阿联酋持续人际传播的可能性。旅行者应了解在持续传播分支 I 的国家/地区对进化枝 Ib 猴痘的暴露风险 （37）。

最近进化枝 Ib 序列的基因组缺失特征阻止了为进化枝 I 开发的常用 PCR 进行检测 （38）。在进行针对非必需基因的进化枝特异性 PCR 时，实验室还应使用靶向其他基因组区域的 PCR，包括必需基因，例如 DNA 聚合酶基因（美国疾病控制和预防中心非天花正痘病毒检测的靶点）（39,40），以确保不会遗漏由进化枝 Ib 引起的猴痘病例。在美国，推荐的方法是首先（或同时）使用非天花正痘病毒或针对保守区域的通用 MPXV PCR 进行检测。然后，在确认正痘病毒或 MPXV 后，可以使用额外的进化枝特异性 PCR 或测序（如果需要）来确定进化枝。

无论进化枝的差异如何，目前的天花和猴痘疫苗有望有效控制疾病的传播和严重程度，因为正痘病毒（例如 MPXV [分支 Ia、Ib、IIa 和 IIb]、牛痘病毒、天花病毒）>90% 与遗传相关。遗传相关性是根除天花的前提和成功，天花使用牛痘病毒疫苗来交叉保护天花。活的、复制的天花疫苗（例如，ACAM2000;新兴生物服务，https://emergentbio.com）禁用于免疫功能低下的人和患有某些皮肤病的人。因此，非复制改良牛痘安卡拉疫苗 MVA-BN（巴伐利亚北欧，https://www.bavarian-nordic.com） 和 JYNNEOS （https://jynneos.com），已在美国广泛使用，并已被批准用于成人>18 岁。美国已接种了超过 120 万剂疫苗，在完成两剂疫苗接种后 >2 年后，大多数接种者仅报告了极少的疫苗突破性病例 （41）。与未接种疫苗的患者相比，这些突破性病例患者也往往表现出较轻的病程，没有住院 （42）。评估MVA-BN疫苗有效性的多项研究表明>66%–86%的猴痘保护（进化枝IIb）;2 剂疫苗接种比单剂疫苗提供更高水平的保护 （43-45）。为了控制与进化枝I相关的猴痘，经历该疫情的几个国家（刚果民主共和国、卢旺达、中非共和国和乌干达）已延长了MVA-BN在成人中的临时或紧急使用授权，并且正在对高危人群进行疫苗接种。欧洲药品管理局于 2024 年底批准了 MVA-BN 用于 12-17 岁青少年，世界卫生组织最近对同一年龄组的疫苗进行了资格预审。除MVA-BN外，还有另一种天花疫苗LC-16（牛痘病毒株李斯特减毒株;KM生物，https://www.kmbiologics.com），在刚果民主共和国获得紧急授权。与 MVA-BN 不同，LC-16 是一种需要 1 剂的最小复制疫苗，并获准用于 >1 岁人群。

对于美国的许多猴痘患者来说，天花抗病毒药物 tecovirimat（抑制细胞外病毒形成）已通过扩大准入研究性新药方案作为主要治疗干预措施。对于重症猴痘病例或有重症风险的患者（例如，免疫功能低下的人），有时会根据患者的临床需要推荐与替考韦麦和其他批准用于天花治疗的抗病毒药物（如西多福韦、布林西多福韦（抑制DNA复制）和痘苗免疫球蛋白）联合治疗（46).长期使用 tecovirimat 治疗导致耐药病毒的发展;已观察到耐药病毒在既往未接受过治疗的人中传播有限，这表明遏制和监测对于检测这些病毒的重要性 （47,48）。一项确定 tecovirimat 对刚果民主共和国进化枝 I mpox 有效性的随机对照研究报告称，猴痘分辨率没有改善 （30,49）。美国一项关于 tecovirimat 对进化枝 IIb MPXV 感染疗效的研究报告了类似的结果 （50）。仍需要评估替代药物、早期使用tecovirimat治疗（即病变发作前）、tecovirimat对免疫功能低下患者的疗效以及与其他干预措施的联合治疗的其他研究。由于猴痘已传播到许多历史上没有病例的国家，包括在疫情开始2年后持续出现进化枝IIb（相关猴痘相关病例），因此迫切需要有效的猴痘治疗药物。

猴痘是一种古老的疾病，但现在正在重新出现并引起国际关注，因为人口免疫力下降和通过全球旅行介导的持续人际传播、动物与人际交往的增加以及广泛的性网络，导致该疾病从小地理区域传播并在世界各地建立。由于刚果民主共和国由进化枝 I MPXV 引起的猴痘报告病例激增以及新发现的进化枝 Ib 病毒的传播，全球对猴痘的重新关注再次出现。尽管 Ib 进化枝备受关注，但不应忘记人畜共患进化枝 Ia MPXV 继续传播的刚果民主共和国偏远森林地区。有必要在世界范围内提供广泛的援助，以阻止 Ia 和 Ib 分支在非洲的传播，以防止未来的疫情爆发。