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Flu Vaccine and Brain Health: What the Biological Evidence Says
它的作用可能不仅仅是预防流感病毒的神经退行性作用。
8月 4， 2025
在我之前的文章中，“流感疫苗可以保护你的大脑免受痴呆症的侵害吗？证据有多有力？我检查了流感疫苗是否可以降低患痴呆症的风险。我进行了一项更新的、有针对性的荟萃分析，综合了最新的研究，同时调整了一个关键的混杂因素——健康的疫苗接种者偏差。结果表明，重复接种流感疫苗（至少四剂）有助于降低痴呆风险。
但流行病学关联（人群疾病的研究）只能到此为止。在这次后续研究中，我转向生物学：哪些机制可以解释流感疫苗如何长期保护大脑？
方法
我使用相同的关键字来扫描 PubMed 生物医学文献数据库，就像我在上一篇文章中所做的那样。截至 2025 年 4 月 10 日，搜索返回了 151 个结果。在搜索它们之后，我发现了四项研究，这些研究检查了流感疫苗对痴呆或阿尔茨海默病 （AD） 的神经保护作用（或缺乏神经保护作用）的生物学机制
这些研究如下，按时间顺序排序：
- Li et al. （2019），中国。大脑研究公报。
- Yang et al. （2020），中国。神经炎症杂志。
- Demuth 等人（2023 年），德国。药理学前沿。
- Cousins 等人（2023 年），英国。神经炎症杂志。
这些研究都发表在知名期刊上。除一项研究外，所有研究都涉及动物模型，这是研究生物因果关系的标准方法，因为科学家可以直接干预动物生物学并观察其影响，尽管动物伦理可能值得怀疑。由于明显的伦理原因，同样的事情不能在人类身上做。例如，我们不能随便切开活人的大脑。由于存在流行病学关联，这也为我们提供了研究生物学证据的前提，即使它们来自动物模型。
在阅读并综合了它们的叙述性之后，我将叙述分为三个主题和本文中的一些注意事项。
主题一：预防流感的神经毒性作用
流感疫苗最明显的神经保护机制可以说是它们能够预防流感病毒感染的并发症，包括神经炎症和神经退行性变。
在 2023 年的一项研究中，“流感疫苗能够预防由 H7N7 IAV 感染引发的神经炎症”，Demuth 等人用 H7N7 流感病毒感染了小鼠，这导致大脑海马体出现一系列破坏性影响：促炎细胞因子（TNFα、IL-6 和 IFNγ）激增、小胶质细胞过度激活以及神经元突触连接丧失。小胶质细胞是大脑中产生炎症的免疫细胞，虽然是控制感染所必需的，但过度时会损害神经元。
到目前为止，这一发现与之前的研究一致，其中发现 H5N1 和 H1N1 等其他流感毒株会触发大脑中的小胶质细胞激活和神经炎症，包括与帕金森病 （PD） 和 AD 中的海马体有关的黑质。
Demuth等人随后表明，当小鼠在感染前接种疫苗（使用灭活疫苗）时，许多有害的神经系统影响被减弱或完全预防。
例如，他们使用 3D 成像技术重建小鼠海马体中的单个小胶质细胞。通过堆叠薄的显微图像并使用专门的软件，他们创建了详细的模型，显示细胞大小、分支复杂性以及有多少神经元片段被小胶质细胞吞噬。这使研究人员能够了解流感感染和疫苗接种如何影响小胶质细胞的行为。
通过这项技术，Demuth等人表明，与接种疫苗的小鼠相比，流感感染增加了未接种疫苗的小鼠的小胶质细胞体积，体细胞大小和分支点（图1）。这些变化中的每一个都是小胶质细胞激活的标志。当小胶质细胞检测到病毒感染等威胁时，它们会发生身体变化：它们的体细胞（细胞体）膨胀，细胞体积增加以适应活动增加，并且它们的分支扩张，这是高度警觉性的标志。但疫苗接种抑制了这些变化，使小胶质细胞更接近其静止状态。
接下来，Demuth等人重建了称为溶酶体（用LAMP-1标记）和神经元突触末端（用Homer-1标记）的小胶质细胞消化室的3D图像。这使研究人员能够可视化小胶质细胞在流感诱发的脑部炎症期间如何与神经元相互作用。具体来说，他们通过观察 LAMP-1 阳性溶酶体内是否存在 Homer-1 阳性突触物质来跟踪小胶质细胞是否吞噬神经元的突触末端。这一点至关重要，因为小胶质细胞“吃掉”突触是神经退行性疾病中突触丧失的一种众所周知的机制。
通过可视化这一过程，该研究提供了流感感染增加小胶质细胞对突触成分的溶酶体吞噬的证据，表明流感会触发小胶质细胞剥离神经元连接。但流感疫苗接种在一定程度上防止了这种吞噬，有助于保持神经元健康（图 2）。
因此，这些发现表明流感疫苗可以预防流感引起的神经炎症和突触丧失。通过使小胶质细胞处于较少激活的状态，疫苗接种可以防止过度修剪神经元连接，从而导致明显的神经退行性变。
主题 2：调节大脑的免疫反应
虽然流感疫苗旨在预防流感感染，但新出现的证据表明，即使在没有感染的情况下，它们也可能有助于调节大脑的免疫环境。
在 2020 年的一项研究中，“早期阿尔茨海默病的流感疫苗接种通过抑制调节性 T 细胞来挽救淀粉样变性并改善 APP/PS1 小鼠的认知缺陷”，Yang 等人使用早期 AD 小鼠模型探索了这种可能性。这些小鼠在大脑中积累β-淀粉样斑块，模仿AD的核心病理特征。然后，Yang等人将多剂量的灭活流感疫苗注射到这些小鼠体内，旨在了解流感疫苗接种是否可以调节免疫活性并影响脑退化的进程。
结果很有趣：流感疫苗接种成功地减少了大脑中淀粉样斑块的积累，并改善了空间学习和记忆任务中的认知能力。重要的是，这些保护作用与疫苗接种重塑免疫系统的方式密切相关，无论是在大脑中还是局部。
在全身层面，流感疫苗接种降低了调节性 T 细胞 （Treg） 的水平，这是已知可以抑制炎症的免疫细胞的一个子集。虽然 Treg 对健康个体起着保护作用，但它们可能会导致免疫抑制状态，从而损害免疫系统清除 AD 中淀粉样蛋白等有害蛋白质的能力。当 Yang 等人人为地增加接种疫苗的小鼠的 Treg 水平时，接种流感疫苗的益处就消失了：淀粉样斑块积累，认知缺陷又回来了。
在大脑的局部水平，流感疫苗增强了小胶质细胞的激活，并增加了它们物理吞噬和清除β淀粉样蛋白沉积物的能力。使用先进的 3D 成像，Yang 等人观察到小胶质细胞紧密聚集在淀粉样斑块周围并积极内化它们——这一过程对于防止斑块积聚和维持神经元健康至关重要（图 3）。
现在你可能会问，为什么流感疫苗接种会抑制流感感染时的小胶质细胞活动，而在阿兹海默症患者中却会增强小胶质细胞的活性？
答案在于这两种情况的不同免疫环境。在活动性流感感染期间，小胶质细胞会过度激活，引发炎症风暴，从而损害神经元。疫苗接种首先通过阻止感染来防止这种情况发生。但在 AD 中，小胶质细胞处于功能失调状态：它们仍然长期发炎，但无法清除淀粉样斑块。
Yang等人发现，流感疫苗接种可以重新校准免疫系统。通过减少全身免疫抑制（特别是降低调节性 T 细胞的活性），该疫苗有助于大脑小胶质细胞恢复其功能能力。它们变得更善于迁移和吞噬淀粉样斑块，而不会引发过度炎症。
Xing 等人（2021 年）还报道了流感疫苗增强动物对清除淀粉样斑块的免疫反应的进一步证据。但这项研究主要集中在流感疫苗接种联合 PD-1 免疫检查点阻断疗法的协同作用上，关于单独接种流感疫苗效果的数据有限。
主题 3：促进神经可塑性
有趣的是，流感疫苗的免疫调节能力还可能促进神经可塑性，即大脑适应、形成新连接和产生新神经元的能力——即使在没有流感感染的情况下也是如此。这一想法得到了 Li 等人（2019 年）在“卡介苗和流感疫苗联合接种对大鼠空间认知和海马可塑性的协同作用”中的工作的支持，他们研究了流感疫苗如何影响年轻大鼠的神经发育。
尽管该研究的主要目的是检查卡介苗加流感疫苗的协同作用，但他们收集了单独流感疫苗结果的数据，他们为新生大鼠接种了 H1N1 和季节性流感疫苗，并跟踪了大脑结构和功能的变化。（卡介苗卡介苗用于治疗结核病。
他们的结果表明，在莫里斯水迷宫中进行测试时，接种流感疫苗的大鼠发展了更好的空间学习和记忆能力，莫里斯水迷宫是一种成熟的海马依赖性认知行为测试。与未接种疫苗的对照组相比，接种流感疫苗的大鼠更快地找到隐藏的平台，并花费更多时间探索正确的目标区域，表明空间记忆表现更敏锐。
在生物学水平上，接种流感疫苗的大鼠在大脑中的海马神经元中表现出更高的神经发生和树突棘密度（图4）。树突棘是突触形成的微小突起，其密度是神经可塑性的指标。值得注意的是，这种增加在“蘑菇刺”等成熟脊柱类型中尤为明显，“蘑菇刺”是健康神经回路所必需的功能性突触。
有趣的是，这些神经可塑性变化伴随着免疫反应的变化。Li等人还发现，单独接种流感疫苗会提高神经营养因子的水平，如脑源性神经营养因子（BDNF）和胰岛素样生长因子1（IGF-1）——这两者都是神经发生的关键促进剂。同时，流感疫苗接种减少了 IL-1β、TNF-α 和 IL-6 等促炎细胞因子，创造了一个更有利于神经可塑性和修复的大脑环境。这些变化在血液和海马体中都观察到，这表明流感疫苗接种的全身免疫调节可能有助于塑造大脑的内部免疫环境，以保护神经。
但值得注意的是，这项研究的重点是大脑和免疫快速发育时期的新生大鼠，这质疑观察到的流感疫苗接种的神经可塑性影响是否延伸到成人。
另外两项研究提供了部分答案。Qi 等人 （2016） 和 Xia 等人 （2014） — 与 Li 等人 （2019） 来自同一研究小组 — 之前研究了流感疫苗接种对怀孕小鼠的影响。他们发现，流感疫苗接种还可以调节免疫反应，从而促进海马神经发生并改善空间工作记忆。虽然这些研究主要旨在探索与妊娠相关的免疫适应，但他们的研究结果表明，通过接种流感疫苗进行免疫刺激可以支持成年生活中的神经可塑性。
一些警告：动物模型与人类的影响
到目前为止，我们讨论的研究依赖于动物模型，这些模型允许进行精确的生物学实验，但总是提出一个问题：流感疫苗接种的这些有希望的效果能否转化为人脑？
Cousins 等人（2023 年）最近的研究“TREM2 p.R47H 携带者和轻度认知障碍患者的小胶质细胞激活、tau 和淀粉样蛋白沉积：一项具有流感疫苗免疫挑战的多模态/多示踪剂 PET/MRI 成像研究”提供了一些见解。
该团队进行了第一项人体 PET/MRI 成像研究，研究季节性流感疫苗如何影响有 AD 风险的个体大脑中的小胶质细胞免疫反应。他们招募了 TREM2 p.R47H 遗传变异的携带者和轻度认知障碍 （MCI） 患者，这两者都是 AD 的危险因素。他们的假设很简单：如果流感疫苗接种影响大脑免疫反应，即使没有活动性感染，它也应该改变小胶质细胞的行为。
但他们的发现并不那么令人鼓舞。流感疫苗似乎没有改变两组的小胶质细胞反应（图5）。不过，我觉得这并不奇怪，因为研究样本量非常小，每组只有 8 名参与者，他们只接种了一剂流感疫苗。
根据我之前的文章，我对流感疫苗接种对 AD 风险的影响进行了最新的荟萃分析，只有在至少接种四剂疫苗后才能观察到降低风险的益处。换句话说，本研究中的单次疫苗接种剂量可能不足以引发大脑免疫活动的可测量变化。
虽然在动物模型中观察到的生物学效应在现阶段仍然更加强大，但这项首次人体神经影像学研究标志着在弥合动物研究与人类相关性之间差距方面向前迈出了有意义的一步，显然需要更多的研究，最好是更大的队列、重复接种疫苗和更长的随访时间，以充分揭示流感疫苗的神经保护潜力（或缺乏）。
结束语
最初只是为了预防季节性流感而采取的简单公共卫生干预措施，对大脑健康的影响可能比预期的更深远。我之前的文章涵盖了流感疫苗接种对痴呆风险影响的流行病学或统计学证据。我现在的研究深入研究了生物机制证据。
我观察到的是，动物研究表明，接种流感疫苗不仅可以保护大脑免受流感病毒的神经毒性，还可以微调免疫活性并增强大脑的神经可塑性。但关于流感疫苗接种的神经生物学影响的第一批人类数据还不太确定，预计在早期阶段是这样。
最初发表于 2025 年 4 月 10 日的 。
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作者：Shin Jie Yong，理学硕士（研究）
被评为斯坦福大学世界前 1% 科学家 |Medium 的助推提名人 |国家运动员 |代笔作家 |获取我的子堆栈：https://theinfectedneuron.substack.com/
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