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轮状病毒：疫苗可预防疾病监测标准

This entry is part 3 of 7 in the series 轮状病毒

Rotavirus: Vaccine Preventable Diseases Surveillance Standards

2018年9月4日
| 出版物
Rotavirus: Vaccine Preventable Diseases Surveillance Standards
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概述

轮状病毒属于呼肠孤病毒科，会导致幼儿出现水样腹泻、呕吐和严重脱水症状。轮状病毒十分常见，在未接种轮状病毒疫苗的国家，5岁以下儿童中35%-60%的急性重症腹泻由其引发，其中婴儿的占比最高。轮状病毒腹泻遍布全球，且与细菌性腹泻不同，它在饮水、卫生设施和个人卫生条件较差的环境中并不会更为流行。在发展中国家，前往卫生机构就诊的儿童中，轮状病毒的病死率约为2.5%。

在医疗服务获取不便的地区，这一病死率更高。2013年，轮状病毒在全球范围内估计导致21.5万人死亡。轮状病毒传染性极强，可在粪便中大量排出，主要通过粪-口途径传播，包括人际传播或通过环境中的污染物传播。其潜伏期为1至3天。临床症状轻重不一，典型表现为急性、水样、非血性腹泻，常伴有呕吐和发热。在温带气候地区，轮状病毒感染在凉爽干燥的季节达到高峰，而在热带地区，其季节性则不太明显。

世卫组织团队
扩大免疫规划（EPI），免疫、疫苗和生物制品（IVB）
页数
版权所有
世界卫生组织

疾病与疫苗特征

轮状病毒属于呼肠孤病毒科，可导致幼儿出现水样腹泻、呕吐及严重脱水症状。轮状病毒十分常见，在未推广轮状病毒疫苗的国家，5 岁以下儿童急性重症腹泻病例中，35% – 60% 由该病毒引发，其中婴儿群体的归因比例最高（参考文献 1、2）。
轮状病毒腹泻具有普遍性，与细菌性腹泻不同，其流行程度并不因地区饮水条件差、卫生设施不足或个人卫生习惯不佳而更高。在发展中国家，前往医疗机构就诊的儿童中，轮状病毒感染的病死率（CFR）约为 2.5%（参考文献 2）；而在医疗可及性较低的地区，这一病死率会更高。2013 年，全球范围内估计有 21.5 万人死于轮状病毒感染（参考文献 3）。
轮状病毒传染性极强，患者粪便中病毒浓度较高，主要通过粪 – 口途径传播，既可以在人与人之间直接传播，也可通过环境中的污染物（如被病毒污染的物品表面）间接传播。该病毒的潜伏期为 1 至 3 天。轮状病毒感染的临床症状表现多样，典型症状为急性水样非血性腹泻，常伴有呕吐和发热。在温带气候地区，轮状病毒感染在凉爽干燥的季节达到发病高峰；而在热带地区，其季节性特征则不那么明显。
目前已有多种轮状病毒疫苗获得许可并实现商业化供应，在高收入和低收入地区开展的随机对照试验中，这些疫苗均显示出有效性。国际市场上有两种口服减毒活轮状病毒疫苗：单价轮状病毒疫苗（RV1，商品名 Rotarix®）和五价轮状病毒疫苗（RV5，商品名 RotaTeq®）（参考文献 4）。其中，RV1 需接种 2 剂，RV5 需接种 3 剂；两种疫苗的剂次间隔均为 4 周，最早可从婴儿 6 周龄时开始接种。
在预防重症轮状病毒腹泻方面，疫苗效力介于 50% 至 90% 以上之间。在社会经济水平较低、儿童死亡率较高的国家，疫苗效力相对中等；但由于这些国家轮状病毒疾病的发生率更高，即便疫苗效力略低，通过接种疫苗预防的重症轮状病毒感染病例数量依然较多。
近年来，另一种口服减毒活单价轮状病毒疫苗（ROTAVAC®）在印度完成了一项大规模临床试验，证实有效后获得了上市许可。该疫苗需为婴儿接种 3 剂（参考文献 5）。
在许多国家，轮状病毒疫苗的引入已降低了重症轮状病毒胃肠炎的疾病负担，在部分地区还减少了与轮状病毒相关的死亡病例。
需要注意的是，接种轮状病毒疫苗可能会略微增加发生肠套叠的风险。肠套叠是一种罕见但严重的疾病，可能导致致命性的肠梗阻。不过，与疫苗带来的整体积极影响相比，这种风险的增加幅度较小。
世界卫生组织（WHO）建议，所有国家的国家免疫规划中均应纳入轮状病毒疫苗，尤其是在南亚、撒哈拉以南非洲等儿童死亡率较高的地区。轮状病毒疫苗接种应作为腹泻综合防控措施的一部分，这些综合措施还包括改善安全饮水与卫生条件、以及对腹泻患者尽早开展补液治疗等。

监测的依据与目标

对于所有国家而言，轮状病毒监测的主要目标如下：
  • 确定轮状病毒相关住院病例的流行病学特征及疾病负担
  • 记录轮状病毒感染病例的临床症状表现范围与预后情况
  • 明确轮状病毒相关住院病例的年龄分布与季节分布特征
  • 识别当前流行的轮状病毒毒株类型
对于尚未引入轮状病毒疫苗的国家，额外目标包括：
  • 收集相关信息，为轮状病毒疫苗的引入提供依据与支持
对于已引入轮状病毒疫苗的国家，额外目标包括：
  • 监测疫苗接种后对轮状病毒疾病的影响，以及疾病流行病学特征和流行毒株的变化情况
  • 以监测体系为基础开展专项研究，评估轮状病毒疫苗的效力
监测还可增设以下目标：
  • 监测其他肠道病原体的疾病负担，即产肠毒素大肠杆菌（ETEC）、志贺氏菌（Shigella）和诺如病毒（norovirus）。

推荐的监测类型

基础监测（MINIMAL SURVEILLANCE）

在哨点医院开展主动的、基于病例的监测，并进行实验室确诊

轮状病毒监测应采用基于病例的模式，需收集 5 岁以下儿童腹泻个案数据。监测人员应在哨点卫生机构（通常为医院）主动排查病例。住院病例是轮状病毒感染谱中病情最严重的群体，不仅较易采集标本，且其治疗会消耗大量卫生资源。此外，医院通常具备轮状病毒诊断所需的实验室检测能力。

轮状病毒监测的全球最低标准为：每个国家至少设立 1 个具备实验室确诊能力的哨点。根据人员配置和实验室资源情况，部分国家可选择增设哨点。在选择轮状病毒监测哨点时，要求所选机构在疫苗引入前，每年因腹泻住院的儿童病例数至少为 100 例，理想情况下为 250-500 例。根据保守估算，重症腹泻病例中约 30% 由轮状病毒引起，因此在疫苗引入前，每个哨点每年纳入 250-500 例腹泻病例，可获得 75-150 例轮状病毒感染病例。
理想状态下，在疫苗引入前，哨点应开展为期整整 2 年的监测，以评估疾病负担的年度变化和季节变化、明确疫苗引入前流行的轮状病毒基因型，并为疫苗引入后的效果评估建立稳定的基线数据。疫苗引入后，需长期维持监测工作；但在疫苗效果得到证实后（通常为疫苗引入后 2-5 年），各国可考虑降低监测强度，例如减少哨点数量，或降低腹泻病例的轮状病毒检测比例（如每 5 例病例检测 1 例）。

强化监测（ENHANCED SURVEILLANCE）

除上述推荐的 “哨点医院主动病例监测” 这一基础监测外，在特定情况下，还可开展其他类型的轮状病毒监测，以实现部分监测目标：
  • 实验室监测（Laboratory surveillance）：若某国已常规收集急性胃肠炎病例标本并进行轮状病毒检测，可考虑开展基于实验室的监测 —— 由实验室确认轮状病毒病例后，向公共卫生部门报告。此类监测可用于评估轮状病毒流行毒株情况及疾病总体趋势。
  • 人群监测（Population-based surveillance）：在某一区域内设立一个或多个监测机构，且该区域的人口基数明确，通过此类监测可计算轮状病毒感染的发病率。在人口基数明确的特定地理区域内，所有医疗机构均需遵循哨点监测方案开展工作。
  • 家庭监测 / 社区诊所监测（Household-based surveillance/community clinics）：若需全面了解轮状病毒疾病的临床谱，可将监测范围扩大至门诊及非住院场景。此时需沿用医院监测的方法学，并根据非住院场景进行调整，同时修改病例定义，将非住院患者纳入监测范围。

与其他监测体系的衔接（LINKAGE TO OTHER SURVEILLANCE PLATFORMS）

轮状病毒监测体系可与其他监测体系建立衔接：
  • 综合疾病监测与应对体系（Integrated Disease Surveillance and Response, IDSR）会收集 5 岁以下儿童脱水型腹泻的聚集性病例数据。若在该体系中增加实验室检测环节，其监测数据可助力实现部分轮状病毒监测目标。
  • 若某机构已在为其他疾病（如脊髓灰质炎）的监测收集粪便标本，可考虑利用现有的粪便标本收集、运输及病毒学实验室检测体系，开展轮状病毒监测工作。

病例定义与最终分类

病例排查的疑似病例定义

疑似病例指在参与监测的机构（医院病房或急诊科）中，因腹泻入院接受治疗的 5 岁以下儿童，其症状符合 “急性（病程＜14 天）水样腹泻”—— 即 24 小时内排便 3 次及以上，且粪便呈稀便或水样便。排除标准：伴有血性腹泻的儿童，以及院内感染（医院获得性感染）病例。

确诊病例定义

疑似病例中，通过酶联免疫法（EIA） 或基于聚合酶链式反应（PCR）的检测方法，在其粪便中检出轮状病毒的病例，即为确诊病例。

特殊考量

若腹泻监测同时需识别其他肠道病原体（如前文提及的 ETEC、志贺氏菌等），则疑似病例和确诊病例定义的部分内容可能需调整。例如，可能需将血性腹泻病例纳入监测范围。

病例调查

哨点医院的监测人员需对腹泻病例进行筛查，识别出符合疑似病例标准的个案。对于所有符合疑似病例定义的个案，监测人员均需填写病例调查表。

为避免检出医院获得性病原体，疑似病例的粪便标本应在入院 48 小时内采集。此外，单个轮状病毒病例的检出无需立即向公共卫生部门报告。

标本采集

标本类型与采集量

  • 首选标本：全粪便。
  • 基础确诊检测：至少采集 1 毫升粪便。
  • 额外检测（如基因型检测）：可能需采集 2 毫升及以上粪便。
  • 采集时限：为避免检出医院获得性感染，粪便标本需在入院 48 小时内获取。

采集禁忌

避免使用直肠拭子，或放置于细菌培养基中的拭子 —— 这类标本不适用于轮状病毒的检测或特征分析（如基因型鉴定），检测效果不佳。

标本储存与运输

  1. 容器与标识：粪便标本需装入无菌带螺旋盖的容器中，并做好规范标记（如病例信息、采集时间等）。
  2. 短期储存：可在 4-8℃条件下临时储存，最长储存时间不超过 1 个月；可使用冰袋维持低温环境。储存过程中应尽量避免反复冻融。
  3. 长期储存：若需长期储存，应置于 – 70℃环境中。有证据表明，轮状病毒在 – 20℃条件下储存数年，其特征分析（如基因型鉴定）的准确性会下降。
  4. 合并检测其他病原体时的特殊要求：若需通过常规方法同时检测粪便标本中的细菌或寄生虫病原体，需在采集后2 小时内将标本送至实验室，并接种于适宜的培养基中；随后将标本储存于 – 20℃或更低温度的冰箱中，直至开展检测。

确认方法

酶联免疫法（EIA）是目前检测粪便中轮状病毒最常用的方法，市面上有多种 EIA 试剂盒可供选择，如 Premier™ Rotaclone®、ProSpecT™和 RIDASCREEN® 等。使用各类试剂盒时，需严格遵循生产商提供的操作流程。
研究表明，EIA 的灵敏度为 75%-82%，特异性可达 100%（参考文献 6）。因此，该方法可能会偶尔出现假阴性结果，尤其在病毒载量较低时。不过，对于病毒浓度低于 EIA 检测阈值的情况，其临床意义目前尚不明确（参考文献 7）。

额外检测

若需对 EIA 检测结果进行验证，可通过以下方法实现：采用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测 VP6 基因，或通过实时逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测 NP6 基因与 NSP3 基因。
轮状病毒的毒株分型需通过 RT-PCR 完成，以确定其 G 型和 P 型。应从常规监测获取的轮状病毒阳性粪便标本中，选取部分标本进行毒株分型。建议各国每年至少对 50-60 份随机选取的标本进行基因分型，且所选标本需与病例的年龄分布和季节分布比例相匹配。同时，仅能选择体积大于 3 毫升的标本，以防检测过程中出现标本量不足的情况。对于所有无法分型的病毒分离株，需送至相应的参考实验室进行测序分析。

实验室质量控制与评估

全球或区域轮状病毒实验室可提供由轮状病毒阳性和阴性粪便标本组成的标准能力验证样本组。各实验室还应安排将部分轮状病毒阳性粪便标本送至区域实验室，由其对检测结果进行独立验证。
实验室需每年完成外部质量评估（EQA）与质量控制（QC）工作。

实验室网络

参与轮状病毒监测网络属于自愿行为。目前，全球轮状病毒实验室网络已覆盖全球范围内的 100 多个参与实验室（参考文献 8）。该网络的核心工作包括：为轮状病毒腹泻提供高质量的诊断检测服务，明确不同国家和地区流行的主要轮状病毒基因型；通过世界卫生组织（WHO）协调开展的全球外部质量评估项目，推动数据收集标准化与实验室质量控制工作。

数据收集、报告与应用

推荐的数据要素

基于病例的基础数据要素
  • 地理信息：（地区、省份、医院 —— 具体取决于当地监测场景）
  • 人口统计学信息
    • 唯一病例识别码
    • 性别
    • 出生日期（若出生日期未知，可记录月龄）
  • 临床数据
    • 入院日期
    • 腹泻持续天数（用于界定急性腹泻）
    • 腹泻发作日期
    • 疾病高峰期 24 小时内的最大腹泻次数
  • 疫苗接种史
    • 疫苗接种信息来源（接种卡、病历记录、诊所日志、母亲回忆、其他）
    • 是否接种过轮状病毒疫苗。若已接种：
      • 轮状病毒疫苗类型（Rotarix、RotaTeq、Rotavac、其他）
      • 接种剂次
      • 各剂次接种日期
  • 标本信息
    • 是否采集该病例的粪便标本
    • 粪便标本识别码（若与唯一病例识别码不同，需单独提供）
    • 粪便标本采集日期
  • 实验室数据
    • 粪便标本是否进行 EIA 检测
      • 开展 EIA 检测的实验室类型（医院实验室、私立实验室、国家实验室、区域参考实验室、未知）
      • 粪便标本 EIA 检测日期
      • 粪便标本 EIA 检测结果（阳性、阴性、不确定）
    • 是否对（部分标本）进行基因分型
      • 开展基因分型的实验室名称
      • 开展基因分型的实验室类型
      • 基因分型检测日期
      • 基因分型结果（G 型）
      • 基因分型结果（P 型）
  • 病例出院结局：（治愈出院、带后遗症出院、死亡、转院、自行出院 / 违背医嘱出院、未知）
  • 出院或死亡日期
基于病例的额外数据要素
  • 临床特征
    • 是否存在血性腹泻（仅在使用扩展病例定义时记录）
    • 是否存在呕吐症状。若存在：
      • 疾病高峰期 24 小时内的最大呕吐次数
      • 呕吐持续天数
    • 最高体温
  • 治疗情况
    • 脱水程度（轻度、中度、重度）
    • 是否进行补液治疗。若已进行：
      • 补液治疗类型（例如：口服补液盐（ORS）/ 口服补液疗法（ORT）、静脉输液、其他（需注明具体类型））
  • 实验室检查
    • 若该病例经实验室检测确认感染其他病原体，需注明具体病原体（可能需先明确是否对其他病原体进行系统性检测）

报告要求与建议

需按月向卫生部报告轮状病毒病例数。若哨点未发现任何腹泻病例，需在报告中明确标注 “零报告”。即使开展基于病例的监测，常规报告仅需提供汇总数据（仅包含病例数量）即可。目前，全球范围内尚无针对轮状病毒的统一报告要求。
推荐的数据分析内容
基础数据分析
  • 按年龄组（0-2 月龄、3-5 月龄、6-8 月龄、9-11 月龄、12-17 月龄、18-23 月龄、24-59 月龄及所有 5 岁以下儿童）统计轮状病毒所致腹泻相关住院病例占比
  • 按年度月份统计腹泻住院病例数、轮状病毒腹泻住院病例数及其各自占比
  • 轮状病毒腹泻相关死亡病例数及住院病死率
  • 按年份和监测哨点统计上述所有数据
特定监测场景下的强化分析
  • 描述病例的临床特征与流行病学特征
  • 轮状病毒基因型分布情况
  • 利用周度或月度检出率分析季节趋势（注：仅当病例数量充足时，才可开展周度分析）
    • 季节性 —— 轮状病毒活跃高峰的界定：若采用周度数据，指连续两周内轮状病毒检出数最多；若采用月度数据，指单月内轮状病毒检出数最多
    • 轮状病毒流行季起始时间：轮状病毒检出数首次超过全年周均检出数的那一周
    • 轮状病毒流行季持续时间：轮状病毒检出数超过周均检出数的总周数
  • 人群监测相关分析：在整个监测人群及各年龄组中，按每 1000 名 5 岁以下儿童每年的标准，计算腹泻相关及轮状病毒相关的住院率与死亡率
  • 5 岁以下儿童所有腹泻相关住院病例数（可通过医院日志或医院行政数据回顾获取）
  • 5 岁以下儿童腹泻相关住院病例占总住院病例的比例（可通过医院日志或医院行政数据回顾获取）
  • 按病因（包括轮状病毒腹泻）统计的腹泻住院病例分布情况（若常规对其他病因进行检测）
数据用于决策制定
轮状病毒监测数据的核心用途是为国家疫苗接种策略提供支持。目前，轮状病毒并非全球消除或根除计划的目标病原体。
疫苗效果评估
轮状病毒疫苗引入后，可通过两种主要方式对监测数据进行分析，以评估疫苗效果：
  1. 评估疫苗对疾病减少的影响：对比疫苗引入前后轮状病毒疾病负担的变化趋势，以此衡量疫苗效果。理想情况下，可利用人群监测数据对比疫苗引入前后的年度轮状病毒疾病发生率；若监测人群规模相对稳定，通过对比疫苗引入前后各年度的轮状病毒病例数或轮状病毒阳性病例占比，也可判断疾病是否减少。
  2. 评估疫苗的间接效应：通过监测疫苗引入前后未接种疫苗年龄组的腹泻发生率与轮状病毒感染率变化，分析疫苗可能产生的间接保护作用。
疫苗效力评估
轮状病毒疫苗效力可通过 “检测阴性病例对照研究” 进行估算，具体方法详见世界卫生组织指南及相关科学文献（参考文献 9、10）。该研究通常在腹泻或轮状病毒监测框架下开展：将经确认的轮状病毒胃肠炎病例作为病例组，将经确认的轮状病毒阴性胃肠炎病例作为对照组。
采用该研究设计的可行性在于轮状病毒 EIA 检测具有高特异性；同时，由于所有儿童均在确认轮状病毒感染状态或疫苗接种状态前被前瞻性纳入研究，可降低潜在的选择偏倚。但需注意，该方法需投入大量精力，以准确记录纳入儿童的疫苗接种状态。
 

监测绩效指标

监测属性指标目标值计算方法（分子 / 分母）说明备注
报告完整性全年报告连贯性至少 10 个月有报告（含零报告）每年有报告的月份数理想状态为 12 个月均有报告；若未发现病例，需确认提交零报告
病例确认率每年报告的最低病例数每年≥80 例疑似腹泻病例每个监测点每年报告的腹泻病例数理想状态为每年≥100 例腹泻病例
标本采集率入院 2 天内采集标本的疑似病例比例≥80%入院 2 天内采集标本的疑似病例数 / 疑似病例总数 × 100标本类型为粪便；理想状态为≥90%
实验室检测完整性经酶联免疫法（EIA）检测轮状病毒的标本比例≥80%经酶联免疫法（EIA）检测轮状病毒的标本数 / 采集到的标本总数 × 100理想状态为≥90%
请注意，轮状病毒检测阳性的病例无最低数量要求，因为该数值在各国间差异显著，且取决于轮状病毒疫苗的使用情况。

临床病例管理

轮状病毒性胃肠炎的治疗以补液为主，可选择口服补液或静脉补液。临床处理可遵循各国制定的特定指南，或《儿童疾病综合管理（IMCI）指南》。目前尚无针对轮状病毒的特殊抗病毒治疗方案。
在儿童死亡率较高的地区，有研究表明补充锌元素可缩短腹泻持续时间、减轻腹泻严重程度，并能预防后续腹泻发作。不建议对轮状病毒感染使用抗菌药物治疗；但如果在急性胃肠炎综合征监测中，发现腹泻由志贺氏菌痢疾等细菌感染引起，则需进行抗菌药物治疗。

接触者追踪与管理

轮状病毒感染不常规开展接触者追踪工作。

暴发场景下的监测、调查与应对

轮状病毒感染属于地方性流行疾病，通常不会发生需要干预的大规模暴发。而其他致泻病原体（如诺如病毒、霍乱弧菌、产肠毒素大肠杆菌（ETEC）等）则可能引发暴发疫情。
腹泻综合征监测或许能发现此类暴发，但哨点监测并非检测暴发疫情的有效手段。为监测轮状病毒而建立的实验室检测能力，可考虑进一步拓展，用于识别由其他病原体引起的腹泻暴发。

轮状病毒监测的特殊考量

  1. 此前有一款已上市的轮状病毒疫苗被证实与肠套叠风险升高相关。因此，在部分国家引入轮状病毒疫苗后，开展肠套叠监测以评估疫苗安全性至关重要，具体监测方法详见其他文献（参考文献 11）。若条件适宜，可考虑将用于轮状病毒监测的哨点，同时作为肠套叠监测的哨点。
  2. 急性胃肠炎监测不仅可纳入轮状病毒检测，还可涵盖其他肠道病原体（包括 ETEC、志贺氏菌、诺如病毒）的检测 —— 目前针对这些病原体的疫苗均在研发中。若要拓展监测范围以检测其他肠道病原体，需扩大疑似病例定义的范畴，将血性腹泻和持续性腹泻（病程≥14 天）病例纳入监测。

REFERENCES CITED

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11. Rha B, Tate JE, Weintraub E, Haber P, Yen C, PatelM, et al. Intussusception following rotavirus vaccination: an updated review of the available evidence. Expert Rev Vaccines. 2014;13(11):1339–48. doi: 10.1586/14760584.

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