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临床背景

20世纪90年代初 conjugate疫苗问世之前，b型流感嗜血杆菌（Hib）是全球范围内最令人畏惧的儿科病原体之一。它是细菌性脑膜炎的主要病因，常导致幸存者出现严重的神经系统并发症，还会引发严重且有时致命的会厌炎、败血症和肺炎病例。[1,2]

Hib结合疫苗的出现极大地改变了这一局面。在广泛接种后的短短几年内，大多数高收入国家的侵袭性Hib疾病发病率骤降了85%以上。[3,4] 这种曾经常见且具有毁灭性的感染变得罕见，曾经常规收治Hib脑膜炎或会厌炎患儿的医院病房，此类病例几乎销声匿迹。

这一成就被广泛认为是现代医学最伟大的公共卫生成功之一——堪比某些地区消灭脊髓灰质炎[2,5]——它表明疫苗不仅在预防个体疾病方面，而且在改善群体健康方面都具有深远影响。

流行病学变化

在接种疫苗之前，b型流感嗜血杆菌（Hib）在全球范围内引发了严重的儿童侵袭性感染，包括脑膜炎、会厌炎、肺炎以及其他重症。20世纪90年代初推出的结合疫苗——白喉类毒素结合疫苗（PRP-D）、突变白喉毒素结合疫苗（PRP-CRM/HbOC）、脑膜炎球菌外膜蛋白结合疫苗（PRP-OMP）和破伤风类毒素结合疫苗（PRP-T）——能将多糖转化为T细胞依赖性抗原，从而在婴儿体内产生强烈的免疫应答，且安全性良好。多项前瞻性研究显示，这些疫苗在婴儿早期的保护效力超过90%，不过在一项研究中，PRP-D未能对阿拉斯加因纽特人起到保护作用。[2]

随着结合疫苗的推出，侵袭性b型流感嗜血杆菌（Hib）的发病率大幅下降，流感嗜血杆菌的流行病学格局发生了显著变化。如今，不可分型流感嗜血杆菌（NTHi）——即缺乏疫苗研发中所用多糖荚膜的菌株——已成为主要的临床关注点。[2,6] 由于荚膜是疫苗针对的主要毒力因子，NTHi中这一结构的缺失使得有效的疫苗研发更具挑战性。[6]

非分型流感嗜血杆菌（NTHi）现已被认为是导致人一生中黏膜感染的主要原因。在儿童中，它是急性中耳炎和复发性鼻窦炎的主要病原体，导致全球范围内大量门诊就诊和抗生素使用。[7,8]在成人中，特别是患有慢性呼吸系统疾病的人群，非分型流感嗜血杆菌在慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的急性加重中起着核心作用。[8]此外，在老年人和免疫功能低下人群中，非分型流感嗜血杆菌与社区获得性肺炎的关联日益密切，有时还会引发侵袭性疾病。[9]

这种流行病学转变凸显了持续警惕的重要性：尽管 Hib 疫苗的成功是传染病预防领域的一个里程碑，但临床医生必须对非分型流感嗜血杆菌（NTHi）在儿童和成人中造成的多种临床负担保持警惕。

临床表现

尽管结合疫苗的广泛使用已在许多地区几乎消除了b型流感嗜血杆菌（Hib）疾病，但病例仍有发生，尤其是在免疫接种不足的儿童和免疫功能低下的人群中。当侵袭性Hib感染发生时，可能会出现危及生命的状况，如急性会厌炎、脑膜炎、肺炎和菌血症。这些综合征在疫苗时代之前曾很常见，如今虽已罕见，但在易感人群中仍是一个需要重点关注的问题。[1,4]

相比之下，不可分型流感嗜血杆菌（NTHi）已成为b型流感嗜血杆菌疫苗时代后临床最相关的菌株。与b型流感嗜血杆菌不同，不可分型流感嗜血杆菌缺乏多糖荚膜，这限制了其引发广泛侵袭性疾病的能力，但使其能很好地适应作为黏膜病原体。目前，它被认为是导致儿童急性中耳炎和鼻窦炎，以及成人慢性支气管炎急性发作和慢性阻塞性肺疾病的主要细菌之一。[7,10] 重要的是，虽然不可分型流感嗜血杆菌通常与黏膜感染相关，但它也可能导致侵袭性疾病，尤其是在新生儿、老年人和免疫功能低下的患者中，其后果可能较为严重。[6]

除b型流感嗜血杆菌（Hib）和非分型流感嗜血杆菌（NTHi）外，其他有荚膜的流感嗜血杆菌血清型（尤其是a型、e型和f型）作为侵袭性疾病的致病原因被报道的情况日益增多。尽管这些菌株不如b型流感嗜血杆菌常见，但它们与脑膜炎、菌血症和肺炎相关，在某些地理区域的幼儿和原住民群体中尤为如此[11,12]。虽然这些菌株带来的总体负担仍较低，但这些新兴的血清型凸显了流感嗜血杆菌疾病不断变化的临床谱，也表明有必要持续开展监测。

诊断与管理方法

流感嗜血杆菌感染的诊断可能具有挑战性，因为其临床表现通常与其他细菌性呼吸道病原体（如肺炎链球菌或卡他莫拉菌）引起的症状难以区分。对于侵袭性疾病，实验室确认通常需要从无菌部位进行培养，或在有条件的情况下采用基于聚合酶链反应（PCR）的方法，但在许多门诊感染（如中耳炎或鼻窦炎）中，诊断是基于临床而非微生物学检查。[6,7]

治疗策略取决于感染的部位和严重程度。对于非侵袭性黏膜感染，如急性中耳炎或细菌性鼻窦炎，通常推荐使用阿莫西林-克拉维酸，这是因为产β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌（H. influenzae）菌株 prevalence 较高，使得阿莫西林单药治疗的可靠性降低[7,10]。对于侵袭性疾病，包括菌血症、脑膜炎或重症肺炎，通常首选第三代头孢菌素，而氟喹诺酮类药物在适当时可用于成人[4,6]。 antimicrobial 耐药性日益增强已成为一个日益严重的问题，已有产β-内酰胺酶和β-内酰胺酶阴性氨苄西林耐药的报告，且耐药模式因地理区域而异，这凸显了开展本地监测和合理用药管理的必要性[7,13]。

从预防的角度来看，疫苗接种仍是控制b型流感嗜血杆菌（Hib）疾病的基石，结合疫苗继续在免疫人群中提供近乎完全的保护。[1,4] 然而，尽管不可分型流感嗜血杆菌（NTHi）带来了沉重的疾病负担，目前尚无获得许可的针对该菌的疫苗。针对潜在的蛋白基疫苗和结合疫苗候选物的研究正在进行中，但临床应用仍处于研发阶段。[14,15] 在这些疫苗问世之前，临床医生必须依靠及时识别、循证使用抗菌药物以及维持较高的Hib疫苗接种覆盖率，以减轻疾病的影响。

结论：

在b型流感嗜血杆菌（Hib）疫苗接种后的时代，流感嗜血杆菌的临床情况发生了显著变化，荚膜b型菌株和不可分型菌株之间呈现出不同的模式。历史上，Hib是导致幼儿严重侵袭性疾病的主要原因，可引发脑膜炎、会厌炎、菌血症和肺炎。b型流感嗜血杆菌结合疫苗的推出极大地减少了这类病例，这是儿童传染病预防领域最显著的成就之一。

相比之下，不可分型的流感嗜血杆菌（NTHi）已成为黏膜感染的主要病因。NTHi缺乏多糖荚膜，这在历史上限制了疫苗的研发，如今它被认为是儿童中耳炎和鼻窦炎的主要病原体，也是成人慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病急性加重的主要诱因。尽管NTHi感染通常为黏膜感染，但偶尔也会引发侵袭性疾病，尤其在新生儿、老年人和免疫功能低下的患者中。

这强调了通过 Hib 疫苗接种进行预防、警惕识别 NTHi 相关感染，以及在诊断、管理和抗生素管理方面开展跨专业合作以优化患者结局的双重重要性。

对医疗团队的启示：

  • 虽然 Hib 疫苗接种已在大多数地区几乎消除了侵袭性 Hib 疾病，但临床医生必须对免疫接种不足和免疫功能低下人群中的病例保持警惕。在这些易感人群中，尽早识别会厌炎、脑膜炎或败血症仍然至关重要。
  • 非分型流感嗜血杆菌已成为主要的临床关注点，它会导致儿童复发性中耳炎、成人慢性阻塞性肺疾病急性加重，以及老年人和免疫抑制人群的侵袭性疾病。医疗团队必须做好准备，区分细菌和病毒诱因，并应用针对性的管理策略。
  • 维持较高的 Hib 疫苗接种覆盖率、在耐药性日益增强的情况下促进抗生素的合理使用，以及促使患者坚持治疗，都需要儿科、内科、药学、护理和公共卫生等多个学科的协同努力。