介绍
下呼吸道感染（LRTIs）是婴幼儿住院的主要原因，给医疗保健行业造成了严重的季节性负担。 1-3 其主要病原体是呼吸道合胞病毒（RSV）， 4 RSV 还与长期呼吸系统后遗症相关，包括反复喘息和哮喘， 5 这凸显了制定有效预防策略的迫切性。 6
早产儿由于免疫反应不成熟，特别容易感染呼吸道合胞病毒（RSV）。 7-9 此外，家庭传播是婴儿 RSV 感染的主要驱动因素，既往研究一致表明，家庭规模越大、有年长兄弟姐妹，感染风险越高。 8,9 迄今为止，尚无特效抗病毒疗法，治疗主要依赖于呼吸支持。 10 历史上，帕利珠单抗（一种靶向 RSV 的单克隆抗体）曾被用于高危婴儿的预防性治疗。 11,12 然而，由于严格的入组标准、高昂的费用和物流方面的挑战，其更广泛的应用受到限制，阻碍了其广泛推广。 13
2022 年 11 月，欧盟委员会批准了 nirsevimab，一种靶向呼吸道合胞病毒（RSV）融合蛋白的长效单克隆抗体。 14,15 与帕利珠单抗（palivizumab）不同，nirsevimab 具有单剂量给药的优势，且适用范围更广，有望改变 RSV 的预防策略。 16 临床试验和早期数据均已证实 nirsevimab 能够有效降低 RSV 住院风险。 17-23
意大利国家指南现建议对所有在每年呼吸道合胞病毒（RSV）流行期（9 月 1 日至次年 3 月 31 日）出生的婴儿以及之前符合帕利珠单抗治疗条件的儿童进行普遍预防性治疗。 24,25 尽管取得了这些进展，但关于尼塞维单抗在常规临床实践中作用的证据仍然有限。
一个关键问题是，尼尔塞维单抗的保护作用是否在所有胎龄组中都一致，或者早产儿是否会因其固有的易感性而获益减弱。值得注意的是，目前关于这种相互作用的证据主要来自临床试验的推断 26 ，据我们所知，尚无研究证实这些证据的可靠性。我们团队之前一项仅纳入住院婴儿的研究发现，尽管接受了预防性治疗，早产儿发生严重呼吸道合胞病毒（RSV）感染的风险仍然较高 27 。此外，据我们所知，家庭暴露（尤其是家中是否有年长的兄弟姐妹）在预防性治疗下对 RSV 住院风险的影响仍未得到充分研究。
这项多中心队列研究利用意大利连续两个呼吸道合胞病毒（RSV）流行季期间 5 个新生儿中心的全面区域健康数据，填补了这些关键的知识空白。我们的主要目标是量化尼塞维单抗预防与婴儿出生后第一个冬季 RSV 相关住院率和 RSV 疾病严重程度之间的关联。此外，我们还旨在探讨早产和家庭暴露（有年长的兄弟姐妹）对 RSV 住院风险和疾病严重程度的独立影响。
方法
研究设计和人群
我们开展了一项回顾性多中心队列研究，旨在评估尼塞维单抗预防与婴儿出生后第一个冬季呼吸道合胞病毒（RSV）相关住院之间的关联。该研究纳入了意大利弗利、切塞纳、里米尼、法恩扎和拉文纳五个省份的 5 个新生儿中心的所有活产婴儿，涵盖了两个连续的 RSV 流行季：2023 年 4 月 1 日至 2024 年 3 月 31 日（尼塞维单抗治疗前）和 2024 年 4 月 1 日至 2025 年 3 月 31 日（尼塞维单抗治疗后）。所有住院婴儿均获得了父母的书面知情同意，活产婴儿的数据收集遵循罗马涅伦理委员会批准的方案。本研究的报告符合加强流行病学观察性研究报告（ STROBE ）队列研究报告指南。
为确保完整的随访以及标准化的预防和护理，本研究仅纳入区域服务范围内的婴儿。婴儿从出生开始随访，直至以下三者中最早发生者：(1) 首次因呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染住院；(2) 次年 4 月 1 日（季节性截止日期）；或 (3) 婴儿满一周岁。下呼吸道感染 (LRTI) 的定义为出院诊断中包含任何下呼吸道感染代码，例如肺炎、急性支气管炎、急性毛细支气管炎或未明确的急性 LRTI。所有新生儿在出生后出院前，经父母知情同意后均接受了尼塞维单抗治疗。数据通过被动监测从集中式电子病历中提取，该病历记录了所有出生和住院信息，包括人口统计学信息、预防用药情况、入院时的临床变量以及使用鼻咽拭子样本通过聚合酶链反应 (PCR) 检测 RSV 感染的病毒学确诊结果。如果入院时拭子样本 RSV 检测呈阳性，则住院病例被归类为 RSV 相关病例；否则，则归类为非 RSV 相关病例。接受帕利珠单抗治疗的婴儿被纳入尼塞维单抗治疗前组，因为这反映了尼塞维单抗引入前的标准治疗方案。研究期间，电子病历基础设施、入院流程和诊断编码均保持稳定；医院间的异质性采用随机截距模型进行模拟。作为阴性对照，我们分析了非呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道感染（LRTI）住院病例，以检测不同时期就医或入院阈值的长期变化（即与尼塞维单抗无关的医疗保健利用差异）。
暴露与结果
主要暴露因素为接受尼塞维单抗预防治疗。主要结局指标为婴儿出生后第一个冬季因呼吸道合胞病毒（RSV）感染住院。次要结局指标评估住院婴儿下呼吸道感染（LRTI）的严重程度，包括住院时长、是否需要高流量鼻导管（HFNC）以及是否入住重症监护室（ICU）。
所有模型均根据已知的相关基线协变量进行调整，这些协变量是基于已发表的风险因素和临床合理性预先选择的：早产状态（孕周≤3-37 周）、性别、是否存在年长的兄弟姐妹以及季节性。 8,9 我们将年长的兄弟姐妹定义为至少有一名与目标婴儿同住的 15 岁以下儿童，且该儿童的年龄大于目标婴儿出生时的年龄。由于数据限制，我们无法进一步按兄弟姐妹年龄进行分层，也无法获取有关合并症以及产前或产后烟草暴露的信息。为了解释潜在的地域和中心特异性差异，我们纳入了医疗中心的随机截距。协变量的选择并非基于数据。
统计分析
我们采用分层 Cox 比例风险回归模型，将 RSV 相关下呼吸道感染住院定义为事件。为避免低估风险暴露时间，尤其是在早产儿出生后住院时间延长的情况下，我们将随访起始时间定义为出生后出院日期。事件发生时间从出院日期计算至事件发生（RSV 相关住院）或数据截尾日期。所有模型均校正了尼塞维单抗预防、早产、性别以及家中是否有年长兄弟姐妹等因素。鉴于 RSV（以及尼塞维单抗的使用）具有显著的季节性，我们按出生月份对 Cox 比例风险回归模型进行分层，以估计月内个体层面的关联性，同时考虑到基线风险在不同月份之间存在显著差异。为了检验尼塞维单抗与呼吸道合胞病毒（RSV）相关下呼吸道感染（LRTI）住院的关联是否随胎龄而变化，我们纳入了尼塞维单抗预防与早产状态的交互项（尼塞维单抗×早产）。此外，由于没有先验的生物学依据表明兄弟姐妹会影响药物反应，我们还检验了尼塞维单抗×兄弟姐妹的交互作用，以检验是否存在效应修饰的特异性。
为了解释潜在的地域差异，我们在所有模型中都纳入了医疗中心的随机效应。为了捕捉尼塞维单抗预防性治疗推广对人群的影响，我们还将时间段（2023-2024 年 vs 2024-2025 年）作为主要暴露因素，构建了 Cox 比例风险回归模型，并设置了医院随机截距。时间段模型估计了人群层面的推广关联（人群风险比 [HR]）；按月分层的模型估计了月内个体关联（个体 HR）。模型中任何协变量存在缺失数据的病例均被排除。结果以 HR 及其对应的 95% 置信区间 (CI) 和 P 值表示。为了更直观地展示研究结果，我们使用与 Cox 比例风险回归模型相同的结局和风险时间定义，并按早产状态分层，生成了接受和未接受尼塞维单抗预防性治疗患者的未调整 Kaplan-Meier 生存曲线。
对于次要结局，我们使用了与主要分析相同的协变量和随机效应。鉴于其分布情况，住院时长采用对数连接函数的分层泊松回归模型进行建模，而高流量鼻导管氧疗（HFNC）的使用和重症监护室（ICU）的入住则分别采用分层逻辑回归进行分析。对于泊松住院时长模型，我们使用 Pearson χ² 检验评估了过度离散性。如果存在显著的过度离散性（φ ≥ 1.2），我们重新拟合了负二项混合模型，并作为敏感性分析，拟合了具有观察水平随机效应的泊松模型。结果以住院时长的发生率比（IRR）和 HFNC 及 ICU 的优势比（OR）表示，所有结果均附有 95%置信区间（CI）和 P 值。
为了评估混合效应 Cox 比例风险回归模型的比例风险假设，我们应用了缩放的 Schoenfeld 残差检验，评估了每个协变量残差与时间的相关性，并通过目视检查 Schoenfeld 残差图来识别潜在的时间依赖性模式（见补充材料 1 中的 eFigure）。此外，我们还进行了全局检验，以评估整个模型的比例风险假设。
为确保研究结果的稳健性，我们对主要结局指标进行了多项敏感性分析。首先，我们使用非呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道感染（LRTI）住院病例重复了主要模型，预期这些病例与尼塞维单抗无关联。我们进一步通过使用逻辑回归复制主要的 Cox 比例风险回归分析，检验了不同模型结构的一致性。此外，为了验证出生月份分层，我们将其替换为出生日期（根据赤池信息准则选择节点）的限制性三次样条，并将节点数从 4 个调整到 24 个，并将周期长度调整到 15 天到 90 天不等。最后，在确认各月覆盖率稳定后，我们重新拟合了仅限于 RSV 流行季出生病例的 Cox 比例风险回归模型。
所有分析均使用 R 语言 4.4.2 版本（R 统计计算项目）的 survival、coxme、glmer 和 ggplot2 程序包进行。双侧 P 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。
结果
在参与的 5 家医院中，共记录了 13624 例符合条件的活产，其中 6618 例（48.6%）为女性，7006 例（51.4%）为男性，平均（标准差）胎龄为 39.4（1.8）周。在纳入研究的受试者中，6738 例（49.5%）家中有年长的兄弟姐妹，660 例（4.8%）为早产儿。共有 6940 例（50.9%）分娩发生在尼塞维单抗应用前，6684 例（49.1%）发生在尼塞维单抗应用后。2024 年 9 月 1 日之后，79.2%的符合条件的新生儿接受了尼塞维单抗预防性治疗，这反映了该项目的广泛实施和高接受率。总共有 292 名婴儿（2.1%）因呼吸道合胞病毒（RSV）感染住院：其中 220 名（75.3%）发生在尼塞维单抗（nirsevimab）上市前流行季，72 名（24.7%）发生在尼塞维单抗上市后流行季（ P < 0.001）。在尼塞维单抗上市后流行季的72例住院病例中，54例（75.0%）发生在未接受预防性治疗的婴儿中。非RSV下呼吸道感染（LRTI）住院病例在尼塞维单抗上市前流行季和上市后流行季均保持稳定：分别为80例中的46例（57.5%）和80例中的34例（42.5%）（ P = 0.29）。 图 1 展示了该队列中 RSV 下呼吸道感染的每日住院人数，并按流行季（尼塞维单抗上市前和上市后流行季）分组。与使用尼塞维单抗治疗前相比，使用尼塞维单抗治疗后，早产儿在呼吸道合胞病毒（RSV）相关下呼吸道感染（LRTI）住院病例中所占比例更高，从 220 例中的 25 例（11.4%）上升至 72 例中的 11 例（15.3%）（ P < 0.001）。该队列的基线特征 见表 。
图 1. 尼尔塞维单抗引入前后每日呼吸道合胞病毒下呼吸道感染 (RSV LRTI) 住院人数
散点图代表尼塞维单抗治疗前和治疗后两个流行季（9 月 1 日至 3 月 31 日）每日呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道感染（LRTI）入院人数。采用局部邻域低阶多项式和局部估计的散点图平滑法生成平滑曲线（实线所示），以展示每个流行季的每日入院人数总体趋势。
主要结果
尼尔塞维单抗和呼吸道合胞病毒住院治疗
尼塞维单抗预防与当月呼吸道合胞病毒（RSV）住院风险降低相关（HR，0.11；95% CI，0.06-0.21； P < .001）。逻辑回归分析支持该结果（OR，0.11；95% CI，0.06-0.19； P < .001）。未观察到与非RSV住院的显著相关性。所有敏感性分析——包括以一年中日期为横坐标、节点数为4至24的限制性三次样条模型，以及仅限于RSV流行季节的模型（每月覆盖率稳定在576名参与者中的438名[76.0%]至549名参与者中的451名[82.1%]）——均未产生实质性改变的HR值，且95% CI存在重叠。
在人群层面，以时期（2023-2024 年 vs 2024-2025 年）作为暴露因素进行建模，与 2024-2025 年呼吸道合胞病毒 (RSV) 住院风险降低相关（HR，0.32；95% CI，0.25-0.44； P < .001）。该人群 HR 与个体 HR 一致，因为研究人群在 2024-2025 年的尼塞维单抗有效覆盖率估计为 79.2%，可通过混合恒等式HR pop = λ post (t )/ λ 0 (t) = (1 − coverage [1 − HR ind ]) 计算得出，其中 λ 0 ( t ) 代表未接受预防治疗时的基线风险； HR pop 为人群层面时期 HR； HR ind 为接受尼塞维单抗预防治疗的婴儿的个体（月内）HR。以及覆盖率 ，即 2024-2025 年受保护的婴儿人时比例的有效覆盖率，估计 HR 人口为 1 − 0.79 × (1 − 0.11) = 0.30，与观察到的 HR 0.32 非常接近。
早产和呼吸道合胞病毒住院治疗
早产儿发生呼吸道合胞病毒（RSV）住院的风险显著升高（HR，2.93；95% CI，2.11-4.07； P < .001）。逻辑回归分析支持这一关联（OR，2.85；95% CI，1.91-4.28； P < .001）。早产还与非RSV住院风险显著升高相关（HR，6.58；95% CI，3.58-12.11； P < .001）。人群水平分析（时期模型）得出的早产关联与主要模型的结果几乎完全一致（HR，2.96；95% CI，2.08-4.19； P < .001）。同样，使用受限三次样条函数对一年中的日期进行建模，并将分析限制在呼吸道合胞病毒（RSV）流行季节出生的病例中，得到的估计值基本相同，且95%置信区间重叠。 图 2 显示了按胎龄和预防分组分层的 Kaplan-Meier 生存曲线。
图 2. 按胎龄和预防状态分层的呼吸道合胞病毒下呼吸道感染 (RSV LRTI) 无复发生存率 Kaplan-Meier 曲线
图示为足月儿（妊娠≥37 周）和早产儿（妊娠<37周）随时间推移免于呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道感染（LRTI）住院的概率。随访时间（x轴）截断于180天，因为尼塞维单抗预防治疗于2024年9月开始，到2025年3月，这已是接受预防治疗的婴儿的最长随访时间。刻度线表示截尾事件。
尼塞维单抗与早产的相互作用
nirsevimab 与早产之间未发现交互作用（HR，1.58；95% CI，0.73-3.39； P = .19）。逻辑回归模型结果一致，且与非 RSV 住院无关。使用限制性三次样条函数对一年中的日期进行敏感性分析，并将研究对象限定为 RSV 流行季节出生的婴儿，所得估计值基本相似，且 95% CI 存在重叠。
哥哥姐姐和呼吸道合胞病毒住院治疗
与年长的兄弟姐妹同住与呼吸道合胞病毒（RSV）住院风险增加相关（HR，4.57；95% CI，4.15-5.03； P < .001），逻辑回归模型也支持这一结果（OR，4.71；95% CI，3.51-6.32； P < .001）。对于非RSV下呼吸道感染（LRTI），这种关联仍然存在（HR，6.88；95% CI，3.64-13.01； P < .001）。人群水平（时期）模型显示出一致的结果（HR，4.37；95% CI，3.27-5.84； P < .001）。使用一年中日期的限制性三次样条函数以及仅纳入RSV流行季节出生的病例进行敏感性分析，得到的估计值与上述结果基本相似，且95%置信区间存在重叠。
尼尔塞维单抗与兄弟姐妹之间的相互作用
nirsevimab 与同胞之间的交互作用不显著，次要逻辑回归模型和非 RSV 住院分析的结果也一致不显著。使用限制性三次样条函数对一年中的日期进行敏感性分析，并将分析对象限定为 RSV 流行季节出生的病例，结果与上述分析一致。
模型诊断
早产和同胞的风险比在所有模型（按月分层、时期模型、样条模型和仅按呼吸道合胞病毒流行季模型）中均保持一致，表明这些关联的稳健性。相比之下，nirsevimab 的风险比则如预期般有所不同：时期模型估计的是群体水平的关联，而按月分层模型则反映了个体水平的关联。比例风险假设得到满足，未发现显著违背，且残差图均在置信区间内。
次要结果
住院时长
分层泊松回归分析显示，早产与住院时间延长显著相关（IRR，1.33；95% CI，1.13-1.54； P < .001），而尼塞维单抗与住院时间缩短无关（IRR，0.81；95% CI，0.63-1.03； P = .09）。所有其他协变量均未发现相关性。由于所得计数存在显著过度离散（Pearson φ = 2.07），我们重新拟合了一个负二项混合效应模型，该模型产生了稳定的估计值。为了验证结果的稳健性，我们构建了一个包含观察水平随机效应的泊松模型，该模型得到的 IRR 和 CI 值几乎完全相同。
高流量鼻导管氧疗的需求
在因呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道感染住院的婴儿中，分层逻辑回归分析显示，使用尼塞维单抗进行预防治疗与高流量鼻导管氧疗（HFNC）需求显著降低相关（OR，0.33；95% CI，0.11-0.97； P = .04）。早产与 HFNC 使用增加无关，其他协变量也与 HFNC 需求无关。
重症监护室住院
在分层逻辑回归分析中，未发现任何协变量与 ICU 住院相关。尽管单变量检验显示 nirsevimab 与 ICU 住院之间存在显著的负相关关系，但在调整后的模型中，这种相关性并未得到证实。
讨论
在这项包含 13624 名新生儿的多中心队列研究中，我们发现了强有力的证据表明，尼塞维单抗与新生儿出生后第一个冬季呼吸道合胞病毒 (RSV) 相关住院率的显著降低相关。在研究人群中，尼塞维单抗的预防覆盖率为 79.2%，与 RSV 住院风险相对降低 68% 相关——这与关键临床试验和既往研究中报告的疗效高度吻合。 17-23
研究发现，即使在接受尼塞维单抗治疗的婴儿中，早产和家中已有年长的兄弟姐妹也是与呼吸道合胞病毒（RSV）住院相关的独立因素，这表明在这些高危人群中，残余风险仍然较高。 28 我们未发现兄弟姐妹或早产显著影响尼塞维单抗疗效的证据，这支持了以下解释：这些风险因素反映的是内在因素和环境暴露强度，而不是改变单克隆抗体的药效学。
我们的研究结果表明，尼塞维单抗预防治疗与住院婴儿呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道感染（LRTI）的临床病程较轻相关，表现为高流量鼻导管吸氧（HFNC）需求显著降低。尽管与住院时间和重症监护室（ICU）入住率无相关性，但点估计值支持预防作用，且可能由于接受治疗的婴儿数量较少而导致统计效力不足，这造成了 95%置信区间较宽，并在考虑医院层面的聚类效应和协变量调整后统计效力不足。总体而言，这些发现表明，即使是突破性 RSV 感染，接受尼塞维单抗预防治疗的婴儿的病程也较轻，但仍需开展更大规模的研究来明确其对重症监护资源利用的影响。
从临床角度来看，普遍使用尼塞维单抗进行预防与呼吸道合胞病毒（RSV）住院率显著降低以及整个 RSV 流行季下呼吸道感染（LRTI）负担减轻相关——RSV 流行季此前曾给医疗保健系统带来巨大压力。 25,29 然而，在早产儿和有年长兄弟姐妹的婴儿中观察到的残余风险表明，单独使用尼塞维单抗可能无法完全解决与这些因素相关的易感性增加的问题。总而言之，这些发现强调了需要采取补充性的公共卫生干预措施，例如不同的尼塞维单抗给药方案或孕妇接种疫苗，并加强高危婴儿家庭的感染控制措施，以进一步减轻 RSV 疾病负担。
局限性
本研究存在一些局限性。尽管已对早产、性别和家庭暴露情况进行调整，但由于父母健康素养、合并症或医疗服务可及性等未测量因素，仍可能存在残余混杂。随访时间较短，无法评估长期结局。为避免永生时间偏倚，我们将随访锚定于出生出院日，并使用随机效应模型模拟医院聚集效应。我们通过出生月份分层控制季节性，并在敏感性分析中采用限制性三次样条、RSV 季节限制和日历-纪元模型进行控制，但仍无法排除残余时间相关混杂。兄弟姐妹变量为二元变量，缺乏年龄细节，且无法获得社会经济或家庭层面的因素信息。这些遗漏可能导致残余混杂。即使区域网络外的住院事件罕见且无差异，本研究也未纳入这些事件。此外，虽然敏感性分析支持研究结果的稳健性，但仍无法完全排除残余偏倚。
结论
这项纳入 13624 名新生儿的多中心队列研究发现，使用 nirsevimab 进行预防与降低呼吸道合胞病毒（RSV）相关住院率和减轻疾病进程相关。然而，早产和家庭暴露仍然是重要的独立危险因素，这凸显了在这些易感人群中采取额外针对性预防措施的必要性。总而言之，我们的研究结果强烈支持将 nirsevimab 纳入常规免疫接种计划，并强调需要持续监测以最大限度地发挥其对婴儿健康结局的益处。
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