百日咳，又称咳嗽，是由革兰氏阴性菌百日咳杆菌引起的一种高度传染性呼吸道疾病。它可导致所有年龄段人群出现持续咳嗽，但对婴幼儿尤其严重，甚至危及生命。由灭活的百日咳杆菌制成的百日咳疫苗已使用了数十年。然而，由于使用此类疫苗会引起局部和全身反应，因此人们开发了由分离的百日咳杆菌抗原制成的疫苗，称为无细胞疫苗 。世界卫生组织 1 仍然推荐使用全细胞百日咳疫苗（wP），大多数低收入国家也使用这种疫苗；而大多数高收入国家则使用无细胞百日咳疫苗（aP）。研究表明，aP 疫苗有效，尤其能预防婴幼儿重症百日咳，许多国家建议孕妇接种 aP 疫苗。 2 尽管疫苗接种率持续很高，但百日咳在一些国家仍然每 3 到 5 年出现一次高峰，这表明百日咳杆菌仍在传播，由此产生的群体免疫在预防百日咳方面发挥了作用。
与其他许多呼吸道传染病一样，百日咳的发病率在新冠肺炎疫情期间急剧下降，这可能归功于保持社交距离和佩戴口罩等非药物干预措施。随着这些措施的放松，呼吸道合胞病毒和流感等呼吸道病毒感染病例再次出现。 3,4 与某些呼吸道病毒不同，百日咳的发病率在新冠肺炎疫情限制措施放松后的几个月内保持较低水平。 5 然而，欧洲疾病预防控制中心指出，自 2023 年下半年起，几个欧洲国家（奥地利、丹麦和挪威）的百日咳病例有所增加。 6 丹麦的百日咳发病率达到了 20 多年来的最高水平， 7 捷克也爆发了大规模疫情。 8 2023 年，西班牙北部爆发百日咳疫情，主要影响 11 至 15 岁的儿童，该年龄组的发病率为每 10 万人 409 例。9 2024 年 3 月至 9 月，法国经历了大规模百日咳疫情，月均病例数从 2020 年至 2023 年的平均值（标准差）16（26）急剧上升至 2024 年的 1123（1250） 。10 中国 11,12 和美国 13 也开始出现百日咳发病率大幅上升的报告。 一些地区的百日咳监测力度不足，可能遗漏了其他疫情。
为应对百日咳发病率的上升，国际博德特氏菌协会于 2024 年 11 月 12 日组织了一次线上研讨会，旨在评估问题的严重程度。 14 研讨会上，来自澳大利亚、日本、中国、南非、多个欧洲和拉丁美洲国家以及美国的百日咳监测数据相继公布。这些国家的百日咳发病率存在差异，疫苗接种计划、诊断方法和监测系统也各不相同，但大多数国家报告称，在新冠疫情之后，百日咳病例显著回升，甚至超过了近年来的高峰期水平。
本次研讨会所涵盖的国家均经过精心挑选，旨在代表不同的地理区域和疫情后百日咳疫情的各种发展状况，挑选标准基于数据质量和可用性。各报告小组需提供以下信息：(1) 该国百日咳疫苗接种策略的相关信息，包括疫苗类型、接种程序和覆盖率；(2) 百日咳病例的诊断和报告方式；(3) 按年龄组报告自新冠疫情爆发以来的百日咳病例数和发病率；(4) 提供关于当前百日咳分离株的任何其他可用信息，包括但不限于百日咳杆菌素的产生、抗生素耐药性和基因组谱的变化。
图 1 显示了 2012 年至 2024 年法国、捷克、丹麦、芬兰和英国等欧洲国家的百日咳病例数。图 2 显示了阿根廷、美国、日本、中国上海复旦大学附属儿童医院和澳大利亚的百日咳病例数。除中国以外所有国家的百日咳总发病率见图 3 ，各年龄组的发病率见补充材料中的电子图 1 和电子图 2。所有国家的疫苗接种计划和覆盖率详情见补充材料中的电子表 1。本文简要描述了 2012 年至 2024 年各国百日咳流行病学的主要特征。 补充材料中的电子表 2 列出了 2019 年至 2024 年澳大利亚、捷克、丹麦、英国、芬兰、法国和美国百日咳病例数（总数和各年龄组）的增长倍数。此外， 图 4 绘制了疫情反弹国家（澳大利亚、捷克、丹麦、英国、芬兰、法国和美国）各年龄组病例数占总病例数的百分比，比较了疫情前最新完整年份（2019 年）和疫情后最早完整年份（2024 年）。澳大利亚 5 至 14 岁年龄组的病例报告百分比有所增加（从 41.4% 增至 57.7%），捷克从 7.4% 增至 21.1%，法国从 23.0% 增至 31.5%，芬兰从 25.8% 增至 36.7%，英国从 18.7% 增至 29.3%）。1 岁以下儿童的病例总数百分比在 2019 年和 2024 年之间基本持平或有所下降，表明婴儿和孕妇接种的疫苗可能仍然有效。 各纳入研究的国家/地区的 COVID-19 防控策略各不相同（见补充材料中的 eTable 3），但研究结果表明，人口流动普遍减少对百日咳以及其他许多呼吸道疾病产生了重大影响。此外，虽然一些国家/地区近期引入了新的多重诊断检测方法，但这些方法大多在 COVID-19 大流行之前就已经引入，这表明病例数的变化并非完全由诊断方法的差异造成（见补充材料中的 eTable 4）。
2020年至2023年间，所有国家婴幼儿百日咳病例数均极少（通常为个位数），捷克2012年至2023年间也如此；因此，使用所选的比例尺显示2024年病例数可能无法体现这些极少病例。法国的数据未包含3个月以下和3至11个月龄婴儿的具体数据。
提交时，南非的数据尚不可用。2020 年至 2023 年，所有国家婴幼儿百日咳病例数均极少（通常为个位数），2016 年至 2023 年，中国上海复旦大学附属儿童医院的病例数也极少；因此，使用所选的比例尺显示 2024 年的病例数可能无法体现这些数字。A，2024 年无数据。D，2012 年至 2015 年无数据。
含无细胞百日咳毒素（aP）的疫苗于 1998 年至 2001 年间在法国引入。自 2013 年起，基础免疫接种在 2、4 和 11 月龄时进行，加强免疫接种在 6 岁、11 至 13 岁和 25 岁时进行。自 2025 年起，法国国家免疫计划还新增了 45 岁和 65 岁时的加强免疫接种，以及 65 岁以后每 10 年一次的加强免疫接种。百日咳在法国并非法定报告传染病，但法国公共卫生部门使用多种系统监测其发病率。其中，门诊实验室监测系统提供最准确的实时数据。根据该监测系统的数据，在新冠肺炎疫情期间几乎没有发现百日咳病例。 2023 年记录到 510 例百日咳病例，但 2024 年初病例数开始迅速增加，截至 5 月 31 日累计达到 5072 例，到 2024 年 12 月底累计达到 36938 例（ 图 1A ）。与 2019 年相比，2024 年病例数增加了 13.1 倍，其中 5 至 14 岁儿童的病例数增加了 18.7 倍（见补充材料中的 eTable 2）。总体发病率为每 10 万人 58 例，但 1 至 4 岁儿童的发病率最高（每 10 万人 245 例），其次是 1 岁以下儿童（每 10 万人 150 例）和 5 至 14 岁儿童（每 10 万人 149 例）。这些发现与法国国家百日咳监测系统基于全科医生报告的观察结果一致。 16
同期，法国报告了 42 例百日咳死亡病例（其中 20 例为婴儿）。 17 此外，分离菌株也发生了一些显著变化。与 2016 年至 2020 年疫情前分离株相比，当时约 50%的菌株百日咳杆菌素呈阴性，不到 30%的菌株 FIM2 呈阳性，而疫情后分离株几乎全部表达百日咳杆菌素（96%）和 FIM2（76%）。另一个令人担忧的问题是检测到 17 株大环内酯类耐药百日咳杆菌 （MRBP）分离株，约占法国国家参考中心处理样本的 2%。在培养的 14 株分离株中，基因组和微生物学分析表明它们属于在中国流行的 ptxP3 -MRBP 谱系（此前命名为 MR-MT28）。与 2024 年收集的大多数分离株不同，这些 MRBP 分离株主要缺乏百日咳杆菌素（14 株中有 13 株[93%]）。 18
捷克于 2004 年引入含无细胞百日咳毒素（aP）的疫苗，作为 5 至 6 岁儿童的加强针，这些儿童此前接种的是全细胞百日咳疫苗（wP）。自 2007 年起，捷克仅使用含无细胞百日咳毒素（aP）的疫苗，基础免疫接种时间为 2、3 和 11 月龄，加强免疫接种时间为 18 月龄前、5 至 6 岁和 10 至 11 岁。2018 年，基础免疫接种程序改为在 2、3 和 11 至 13 月龄接种。2012 年至 2019 年间，百日咳病例平均每年为 977 例。2024 年，在 1090 万人口中报告了 37375 例百日咳病例（ 图 1B ），比 2019 年增加了 26.5 倍（见补充材料中的 eTable 2）。这是自 20 世纪 50 年代末以来病例数最高的一年。 百日咳发病率在婴儿中最高（每 10 万人 695 例），其次是 5 至 14 岁儿童（每 10 万人 661 例）和 1 至 4 岁儿童（每 10 万人 577 例）。捷克的总发病率为每 10 万人 344 例，是本文所述国家中报告的最高发病率（见补充材料中的图 3 和 eFigure 1）。在捷克，对 300 多株百日咳杆菌分离株进行了抗生素耐药性检测，其中 3 株对红霉素耐药，2 株对复方新诺明耐药。
自 1997 年引入仅含百日咳毒素（PT）的疫苗以来，丹麦一直使用含无细胞百日咳毒素（aP）的疫苗。自 2014 年起，丹麦开始使用其他多组分 aP 疫苗，分别在 3、5 和 12 月龄接种，并在 5 岁时接种加强针。在新冠疫情爆发前的 2019 年末，丹麦百日咳病例达到高峰；疫情期间发病率极低；2023 年中期开始出现反弹（ 图 1C ）。此次反弹在 2023 年 11 月达到峰值，随后迅速下降。新冠疫情爆发前，丹麦百日咳发病率最高的是 1 岁以下儿童；但疫情爆发后，5 至 14 岁儿童的发病率接近 3 个月以下婴儿的发病率。
在芬兰，含无细胞百日咳毒素（aP）的疫苗自 2005 年开始使用，儿童在 3、5 和 12 个月龄接种第一剂，随后在 4、14 和 25 岁时接种加强针，儿童阶段的接种覆盖率很高。在新冠疫情期间，百日咳的发病率极低，但与许多国家一样，芬兰在疫情后于 2024 年出现疫情反弹，共报告 2769 例病例（ 图 1D ），比 2019 年增加了 4.9 倍（见补充材料中的 eTable 2）。与法国类似，芬兰也出现了从百日咳杆菌素阴性菌株向表达百日咳杆菌素菌株转变的情况，在检测的 565 株分离株中，有 3 株对大环内酯类抗生素耐药。 20
在英国，含无细胞百日咳毒素（aP）的疫苗于 2004 年取代了全细胞百日咳毒素（wP）疫苗，用于婴儿接种，接种时间分别为 8 周、12 周和 16 周。2001 年，英国开始在 3 岁 4 个月大的婴儿中接种 aP 加强针。2012 年，英国爆发了大规模百日咳疫情，报告病例达 9357 例。疫情期间，3 个月以下婴儿的百日咳病例、住院病例和死亡病例均有所增加，因此英国于 2012 年 10 月启动了孕妇百日咳疫苗接种计划，该计划至今仍在实施。2012 年后，1 岁及以上人群的百日咳病例数仍维持在较高水平，而婴儿的病例数则下降至与疫情爆发前相似的水平（ 图 1E ）。在新冠肺炎疫情期间，英国报告的百日咳病例数处于历史低位。然而，从 2023 年末开始，疫情后出现了大规模的反弹，各年龄段的病例都在增加；2024 年共确诊 14905 例病例。2023 年在英格兰发现了一株大环内酯类耐药分离株，2024 年又发现了一株；携带 ptxP1 等位基因的分离株比例也有所增加。
阿根廷是本次研讨会上唯一使用含全细胞百日咳毒素（wP）疫苗的国家，其疫苗接种剂量分别为 2、4 和 6 月龄，加强针接种剂量分别为 15 至 18 月龄和 5 至 6 岁。11 岁时，需接种含无细胞百日咳毒素（aP）的加强针。自 2012 年起，阿根廷建议孕妇接种含无细胞百日咳毒素的疫苗，最初建议仅针对单次妊娠进行一次接种。2016 年，该建议扩展至每次妊娠均需接种。2012 年至 2019 年，阿根廷百日咳病例平均（标准差）为每年 1039 例（328 例）。在新冠疫情期间，病例数低于每年 200 例；2023 年报告了 605 例；截至报告发布时，尚无 2024 年的相关数据（ 图 2A ）。
在美国，含无细胞百日咳毒素（aP）的疫苗在 20 世纪 90 年代取代了含全细胞百日咳毒素（wP）的疫苗。1992 年，15 至 18 个月龄和 4 至 6 岁儿童开始接种 aP 加强针；1997 年，婴儿开始接种 2、4 和 6 个月龄的疫苗。2005 年，青少年开始接种含 aP 的疫苗；2012 年，建议所有孕妇在孕晚期接种 aP 疫苗。与英国的情况类似，美国在 2012 年也爆发了大规模百日咳疫情，报告病例达 48277 例。2013 年至 2019 年间，美国每年平均（标准差）报告病例为 21935（6372）例，疫情高峰逐渐降低。在新冠疫情期间直至 2023 年初，美国的百日咳病例报告数量处于历史低位。报告病例数在 2023 年末开始增加，2024 年共报告 35435 例，为 2014 年以来病例数最多的一年（ 图 2B ）。 22 基于少量分离株的初步数据显示，百日咳杆菌素阴性菌株的比例较疫情前有所下降，这与其他国家的情况类似。大环内酯类耐药性仍然罕见，2024 年仅分离出一株对大环内酯类耐药的菌株。
日本自 1981 年起开始使用含无细胞百日咳毒素（aP）的疫苗，目前使用的是一种含有百日咳毒素（PT）和丝状血凝素的双组分百日咳疫苗，分别在婴儿 2、3 和 4 月龄接种，并在 12 至 18 月龄接种加强针。2018 年之前，日本的百日咳病例仅根据临床症状由儿科哨点监测点上报，无需实验室确诊。2018 年，监测系统转变为以病例为基础的传染病报告系统，涵盖所有年龄段人群，并要求进行实验室确诊。2018 年和 2019 年，共报告约 27,000 例病例。病例数在 2019 年底开始下降，并保持较低水平，2020 年中期以后每周报告病例不足 50 例。然而，2024 年报告病例数出现上升趋势（ 图 2C ）。
自 2012 年以来，含无细胞百日咳毒素（aP）的疫苗已在中国广泛使用，接种剂量为 3、4 和 5 月龄，加强针接种剂量为 18 至 24 月龄，自 2024 年起，加强针接种剂量增加至 6 岁。 图 2D 显示了上海复旦大学附属儿童医院近期报告的百日咳病例增加情况。尤其令人担忧的是，近期来自 ptxP3 谱系的耐药结合蛋白（MRBP）分离株，特别是耐大环内酯类抗生素克隆 MR-MT28，在中国范围内占据主导地位，且耐药分离株在接种过疫苗的较大儿童中占主导地位。 23 华南地区也报告了类似的趋势。 24 最近发表的一份出版物也提供了全国范围的数据，记录了中国百日咳病例总数的快速增长， 25 从 2023 年 6 月报告的 1512 例增加到 2024 年 1 月的 15275 例，2024 年 4 月的 91272 例，以及 2024 年 5 月的 97669 例，2023 年 11 月至 2024 年 5 月报告了 25 例死亡。
尽管澳大利亚百日咳疫苗（含无细胞百日咳毒素）的接种覆盖率很高，在 2、4 和 6 个月龄时进行基础接种，并在 18 个月、4 岁和 12 至 13 岁时进行加强接种，但近年来澳大利亚的百日咳发病率仍然居高不下。在新冠肺炎疫情期间，报告的病例数非常低。 26 与欧洲相比，澳大利亚百日咳疫情后的复发有所延迟，预计 2024 年发病率将大幅上升（ 图 2E ）。5 至 14 岁儿童的发病率最高（每 10 万人 1003 例），其次是 1 至 4 岁儿童（每 10 万人 409 例）。据报道，澳大利亚百日咳杆菌分离株中缺乏百日咳杆菌素的比例已从疫情前的近 100% 27 下降到疫情后的 60%，并检测到一些耐甲氧西林结合杆菌（MRBP）分离株。
南非自 2009 年起开始使用含无细胞百日咳毒素（aP）的疫苗，婴儿在 6 周、10 周和 12 周龄接种基础疫苗，并在 18 个月龄接种加强针。2024 年起，南非还增加了 6 岁和 12 岁儿童的加强针接种。肺炎监测项目的数据显示，百日咳病例高峰出现在 2015 年、2017 年和 2018 年。2020 年和 2021 年病例极少，但自 2022 年中期新冠疫情限制措施解除后，百日咳病例数开始回升至疫情前水平。南非近期百日咳病例中，3 个月以下婴儿的感染率最高。
百日咳在全球范围内流行，且疾病呈周期性高峰，这表明百日咳杆菌在接种过疫苗的人群中仍能传播。 28 动物模型研究也表明，含无细胞百日咳杆菌的疫苗对传播的影响甚微。 5
在新冠疫情期间，大多数国家的百日咳疫苗接种率并未出现显著下降。然而，由于新冠疫情期间百日咳杆菌的传播减少，无症状感染者可能也随之减少，从而导致免疫力增强，使得更多人群易感百日咳，这可能是 2023 年和 2024 年百日咳病例增加的部分原因。疫苗和感染诱导的百日咳免疫力都会随时间减弱。 百日咳杆菌感染可能无症状或仅引起轻微症状，尤其是在青少年中，这可以自然增强免疫力。 29 由于新冠疫情的缓解措施，这种自然增强作用可能微乎其微，导致疫苗诱导的免疫力和自然增强作用在人群层面均有所减弱。值得注意的是，本文报告的一些最高发病率出现在使用多次无细胞百日咳疫苗加强针的国家（例如澳大利亚和捷克）（ 图 3 ），这表明多次接种含无细胞百日咳杆菌疫苗的有效性值得进一步研究。研究表明，5 至 14 岁的儿童对向年龄较大的青少年和成年人传播百日咳杆菌至关重要， 30 并且该年龄组可能维持着人群层面的免疫力，以抵抗百日咳杆菌的传播，这种免疫力在 COVID-19 缓解措施期间有所减弱。
百日咳杆菌的基因组多样性（通过单核苷酸多态性和基因含量测定）与其他许多细菌相比较低，其特征是无菌百日咳毒素（aP）抗原基因 ptxA 、 prn 、 fim2 和 fim3 的等位基因谱以及百日咳毒素基因座启动子的等位基因（主要为 ptxP1 或 ptxP3 ）。31 株 ptxP1 分离株与使用含全细胞百日咳毒素（wP）疫苗的国家相关，而 ptxP3 等位基因最早于 20 世纪 90 年代在荷兰 32 和芬兰 33 被报道 ， 当时这些国家尚未转向使用含无菌百日咳毒素（aP）疫苗，随后 ptxP3 等位基因在许多使用含无菌百日咳毒素（aP）疫苗的国家中成为优势菌株。31 COVID-19 大流行后，与大流行前相比，使用含无菌百日咳毒素（aP）疫苗并采取严格 COVID-19 缓解措施的国家中，产生百日咳杆菌素的分离株比例更高。当百日咳杆菌素阴性菌株占主导地位时，人群对百日咳杆菌素的免疫力可能下降，从而降低了新冠疫情后百日咳杆菌素阴性菌株的优势。相比之下，在阿根廷，由于使用含全百日咳毒素（wP）的疫苗进行基础免疫，在新冠疫情前后均很少观察到百日咳杆菌素阴性分离株。此外，疫情后，在之前仅有 ptxP3 分离株的国家（英国、法国和芬兰）也观察到了 ptxP1 PT 启动子等位基因分离株。 这可能表明，在以含 wP 疫苗为主的地区（这些地区 ptxP1 毒株更为流行）， ptxP3 毒株的优势随着人群免疫力的下降而降低。Cameron 和 Preston 35 认为，没有证据表明存在高传染性克隆的扩张，而是免疫力的缺乏使得人群多样性得以扩展。
在中国， 百日咳杆菌对大环内酯类抗生素的耐药性已报道多年。 36 耐药性是由于 23S 核糖体 RNA 的改变，阻碍了抗生素与核糖体的结合。耐药性的传播很可能是由于独立的序列变异，而非单一耐药菌株的扩散和扩增， 35 尽管来自亚洲（耐药菌株占主导地位）的旅行者引入耐药菌株也是一种可能性。由于大环内酯类抗生素用于治疗百日咳，耐药性的出现可能会延误有效治疗，尤其是对于重症患儿，因此需要寻找替代疗法。大环内酯类抗生素也用于减少与密切接触者（包括易感婴儿）的传播。 37 耐药性的增长趋势对百日咳的治疗产生了负面影响， 38,39 必须密切监测，这凸显了对临床样本进行实时聚合酶链式反应（PCR）扩增和基因分型以直接检测耐药变异株的必要性。 40
这些研究结果存在局限性。由于监测系统、实验室诊断方法（例如包含百日咳杆菌的多重 PCR 检测，其使用在 COVID-19 大流行期间大幅增加）和检测实践的差异（见补充材料中的 eTable 4），流行病学数据和各国之间的比较需要谨慎解读。例如，美国在 2020 年修改了百日咳病例定义，将 PCR 阳性病例纳入其中，而不管病例定义如何，这可能导致 COVID-19 大流行后报告病例数的增加。 41 临床医生对百日咳作为青少年和成人持续咳嗽病因的认识提高，可能导致接受检测的患者数量增加，但一些国家较高的阳性检测率表明，这并非导致病例数再次激增的主要原因。
本文及其他已发表的研究中关于百日咳疫情复燃的数据凸显了在新冠疫情后百日咳高发时期维持或提高疫苗接种覆盖率的重要性，尤其需要通过孕期接种和基础免疫程序来保护婴幼儿。 6-13 , 15-18 这些数据也证实了研发新型百日咳疫苗的必要性，这些疫苗既能预防疾病，又能预防感染，从而降低传播。
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