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流感疫苗 WHO-世卫组织 改良型流感疫苗

改进型流感疫苗：疫苗全面价值评估

Contents

Full value vaccine assessment

（电子版本 ISBN：978-92-4-011722-8；印刷版本 ISBN：978-92-4-011723-5）
© 世界卫生组织 2025 年
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致谢

本报告反映了世界卫生组织（WHO）、伦敦卫生与热带医学院（LSHTM）、MMGH 咨询公司以及全球卫生任务组（TFGH）团队开展的研究工作。WHO 特别感谢伦敦卫生与热带医学院、MMGH 咨询公司和全球卫生任务组的重要合作，它们为改进型季节性流感疫苗全面价值评估（FVIVA）的构建提供了技术领导和关键组成部分的分析支持。
改进型季节性流感疫苗全面价值评估（FVIVA）由 WHO 免疫、疫苗和生物制品部的三木香（Mitsuki Koh）和菲利普・兰巴赫（Philipp Lambach）协调。WHO 感谢以下人员在研究开展过程中所做的贡献：
  • WHO：杰西卡・塔夫（Jessica Taaffe）、肖莎娜・戈尔丁（Shoshanna Goldin）、三木香（Mitsuki Koh）、菲利普・兰巴赫（Philipp Lambach）
  • 伦敦卫生与热带医学院：罗莎琳德・埃戈（Rosalind Eggo）、露西・古德费洛（Lucy Goodfellow）、马克・吉特（Mark Jit）、西蒙・普罗克特（Simon Procter）
  • MMGH 咨询公司：卡洛・费德里奇（Carlo Federici）、斯特凡诺・马尔沃尔蒂（Stefano Malvolti）、卡斯滕・曼特尔（Carsten Mantel）、萨拉・萨・席尔瓦（Sara Sa Silva）、亚当・索布尔（Adam Soble）
  • 全球卫生任务组：约瑟夫・布里西（Joseph Bresee）
改进型季节性流感疫苗全面价值评估（FVIVA）得到了改进型季节性流感疫苗全面价值评估技术咨询小组的支持。WHO 感谢以下成员投入的时间和专业知识：乔恩・阿布拉姆森（Jon Abramson）、萨拉赫・阿瓦伊迪（Salah Al Awaidy）、埃德温・巴拉萨（Edwine Barasa）、西尔维娅・比诺（Silvia Bino）、丽贝卡・考克斯（Rebecca Cox）、冯录召（Luzhao Feng）、朱迪・麦克弗农（Jodie McVernon）、哈里什・奈尔（Harish Nair）、安东尼・纽沃尔（Anthony Newall）、蓬尼・皮蒂苏提通（Punnee Pitisuttithum）。
本报告还受益于以下人员在咨询过程中提供的评审意见和投入：
  • 免疫和疫苗相关实施研究咨询委员会（IVIR-AC）：亚历山德拉・霍根（Alexandra Hogan）、艾莉森・波特诺伊（Allison Portnoy）、梅鲁・希尔（Meru Sheel）
  • 外部专家：汉娜・诺伊内克（Hanna Nohynek，WHO 免疫战略咨询专家组主席）、亚历杭德罗・克拉维奥托（Alejandro Cravioto）
  • WHO 专家：纳尔・巴 – 泽夫（Naor Bar-Zeev）、维诺德・布拉（Vinod Bura）、奥斯曼・尼亚齐・卡克马克（Osman Niyazi Cakmak）、克里斯・查德威克（Chris Chadwick，前工作人员）、理查德・邓肯（Richard Duncan）、约翰娜・菲曼（Johanna Fihmann）、劳伦・弗兰泽尔 – 萨桑普尔（Lauren Franzel-Sassanpour）、马丁・弗里德（Martin Friede）、皮埃尔・格塞尔（Pierre Gsell）、夸姆鲁勒・哈桑（Quamrul Hasan）、马特乌什・哈索 – 阿戈波维奇（Mateusz Hasso-Agopsowicz）、萨拉・赫斯（Sarah Hess）、约阿希姆・洪巴赫（Joachim Hombach）、雷蒙德・胡图贝西（Raymond Hutubessy）、安娜・贝伦・伊瓦尔兹・帕冯（Ana Belen Ibarz Pavon）、苏吉特・贾恩（Sujeet Jain）、马尔滕・扬森（Maarten Jansen）、安・林德斯特兰德（Ann Lindstrand）、梅兰妮・马蒂（Melanie Marti）、乔希・莫特（Josh Mott）、弗朗西斯科・诺加雷达（Francisco Nogareda）、塔拉・拉瓦尼亚・普拉萨德（Tara Lavanya Prasad）、卡门・罗德里格斯 – 埃尔南德斯（Carmen Rodriguez-Hernandez）、丹尼尔・萨拉斯（Daniel Salas）、沈素允（So Yoon Sim）、艾琳・斯派洛（Erin Sparrow）、斯特凡诺・滕皮亚（Stefano Tempia）、娜塔莉・范德马埃勒（Nathalie van de Maele）、阿尔巴・维拉赫柳（Alba Vilajeliu）、查尔斯・谢・乌马鲁・维松格（Charles Shey Umaru Wiysonge）
本改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）在 2025 年 1 月 20 日之前获得了美国疾病控制与预防中心（US CDC）的项目资金支持。

缩写词

缩写英文全称中文全称
ASCAvailable supply for commercialization商业化可用供应
CIDRAPCenter for Infectious Disease Research and Policy传染病研究与政策中心
FVIVAFull value of improved influenza vaccine assessment改进型流感疫苗全面价值评估
FVVAFull value of vaccine assessment疫苗全面价值评估
GISWHO Global Influenza Strategy世界卫生组织全球流感战略
GISRSGlobal Influenza Surveillance and Response System全球流感监测和应对系统
HAHaemagglutinin血凝素
HICHigh-income country高收入国家
IIVInactivated influenza vaccine灭活流感疫苗
IVIR-ACWHO Immunization and vaccines related implementation research advisory committee世界卫生组织免疫和疫苗相关实施研究咨询委员会
IVRInfluenza Vaccines Research and Development Roadmap流感疫苗研发路线图
LAIVLive attenuated influenza vaccine减毒活流感疫苗
LICLow-income country低收入国家
LMICLower-middle-income country中低收入国家
L&MICLow- and middle-income country低收入和中等收入国家
LRTILower respiratory tract infection下呼吸道感染
M1, M2Matrix protein基质蛋白
MCDAMultiple criteria decision analysis多标准决策分析
NANeuraminidase神经氨酸酶
NITAGNational immunization technical advisory group国家免疫技术咨询小组
NPVNet Present Value净现值
PAHOPan American Health Organization泛美卫生组织
PPCsWHO Preferred Product Characteristics世界卫生组织优选产品特征
R&DResearch and development研究与开发
RIVRecombinant influenza vaccine重组流感疫苗
RSVRespiratory Syncytial Virus呼吸道合胞病毒
RT-PCRReverse transcription polymerase chain reaction逆转录聚合酶链反应
TAGTechnical Advisory Group技术咨询小组
TFGHTask Force for Global Health全球卫生任务组
UMICUpper-middle-income country中高收入国家
UNICEFUnited Nations Children’s Fund联合国儿童基金会
VLPVirus-like particle vaccine类病毒颗粒疫苗
WHOWorld Health Organization世界卫生组织

执行摘要

季节性流感仍是一项重大的全球公共卫生挑战，每年导致大量发病和死亡。世界卫生组织《2019-2030 年全球流感战略》以及免疫战略咨询专家组的建议均强调，需要更有效、更持久的流感疫苗。
《改进型季节性流感疫苗全面价值评估（FVIVA）》报告概述了推进季节性流感疫苗研发的关键考量，并阐述了改进型疫苗可能对全球公共卫生产生的影响。该报告评估了研发更有效、更持久的季节性流感疫苗的必要性及其价值，以应对季节性流感带来的重大全球负担。其研究结果可为加快改进型季节性和大流行性流感疫苗的研发与普及提供参考。

疫苗研发者

改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）强调，mRNA 疫苗、重组蛋白和类病毒颗粒等现有平台和技术具有提升疫苗有效性和规划适用性的潜力。报告证实，这些疫苗的市场规模未来仍将保持可观，确保其商业可行性。同时，报告还概述了应对临床研发中监管审批和广泛应用相关关键挑战的路径。

资助者与技术合作伙伴

改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）指出，在改进型季节性流感疫苗的研发、生产和交付方面，资金和技术支持至关重要。研发层面，需要支持制定更高效（即所需时间和资源更优化）的临床路径，并建立分布式生产生态系统；实施层面，需要支持克服现有障碍（尤其是在低收入和中等收入国家），确保流感疫苗的可及性并实现高覆盖率。

全球、区域和国家政策制定者

改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）证实，改进型流感疫苗接种可显著减轻全球、区域和国家层面的流感负担，包括减少感染、住院和死亡病例。经济分析表明，若定价合理，流感疫苗在许多国家可能具有成本节约或成本效益。该研究还明确了与改进型流感疫苗性能相关的关键标准 —— 包括疫苗效力、保护持续时间、保护广度、安全性、温度稳定性和保质期 —— 这些标准将影响低收入和中等收入国家的应用决策。

国家规划部门

改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）指出了资源匮乏环境中当前季节性流感疫苗接种面临的障碍，例如监测基础设施不足、公众疑虑、资金有限和物流挑战。同时，报告也阐述了疫苗获取的推动因素，包括强大的哨点监测系统、支持性的接种政策和健全的制度框架。研究认为，结构完善的免疫规划以及纳入全生命周期免疫方法，对于改进型季节性流感疫苗的成功应用至关重要。此外，还需要确定针对高危人群使用改进型疫苗的最有效策略，以确保成本效益，尤其是在低收入环境中。
《改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）》报告强调，研发和应用改进型流感疫苗对于提升全球公共卫生成果至关重要。通过应对疫苗研发、决策制定、市场需求、健康和经济影响、财务可行性以及实施等方面的关键挑战，这些疫苗有望显著减轻全球流感负担，改善健康成果，尤其是在低收入和中等收入国家。
本报告按章节阐述了与改进型流感疫苗价值相关的具体内容 —— 包括当前疾病负担和未满足的公共卫生需求、研发管线现状、健康和经济影响、预期市场动态以及政策和实施考量。建议读者重点关注与自身利益相关的章节，同时以结论和建议为指导，理解研究结果的更广泛意义。

1. WHO 改进型季节性流感疫苗的全面价值

1.1 WHO 对改进型季节性流感疫苗的呼吁

《2019-2030 年全球流感战略》（GIS）是 WHO 当前用于流感防控和防范的战略 [1]。该战略广泛概述了流感防控的战略目标，同时重点关注扩大接种规划和研发改进型流感疫苗。具体而言，该战略呼吁研发改进型、新型和通用流感疫苗，以提供更广泛、更持久的保护，增强对重症的预防效果，并缩短生产时间 [1]。免疫战略咨询专家组为 WHO 在流感疫苗方面的立场和建议提供指导，

同样强调需要提升疫苗有效性和可及性（尤其是在低收入和中等收入国家），并建议开展研究支持下一代疫苗技术的技术转让，以促进这些国家对疫苗的使用和获取 [2]。此外，《2030 年免疫议程》强调了全生命周期免疫对所有年龄组的重要性，流感便是其中的关键范例 [3]。为配合这些工作，WHO 目前正在更新《流感公共卫生研究议程》，该议程将优先关注旨在提升流感疫苗免疫原性、可及性和交付效率的研究 [4]。

1.2 疫苗全面价值评估的定义与目的

疫苗全面价值评估（FVVA）框架为评估疫苗益处提供了整体方法，涵盖其健康、经济和社会价值。开展疫苗全面价值评估（FVVA）有助于协调不同利益相关者的意见，改进在新疫苗研发投资、政策指导、采购策略和疫苗推广方面的决策 [5]。疫苗全面价值评估（FVVA）以证据为基础，整合了通过文献综述、利益相关者咨询以及委托研究和分析收集的广泛信息和观点（图 1）。
本改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）报告的目的是阐述研发改进型季节性流感疫苗的全面价值，为从疫苗研发到应用的全流程决策提供参考，并形成共识，以实现可持续的公共卫生影响（图 2）。其目标包括：
  • 结合全球卫生背景，阐述研发改进型流感疫苗的合理性；
  • 为参与疫苗研发和实施的主要利益相关者提供数据，以优化全球流感接种规划；
  • 帮助各国和制造商理解投资回报。
改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）的研究结果还可用于为 WHO 改进型流感疫苗政策证据考量框架（若制定）的关键内容提供参考，以加快改进型流感疫苗获批后的应用 [6]。

1.3 WHO 下一代流感疫苗的优选产品特征

为制定战略愿景，指导研发更符合全球公共卫生需求的改进型流感疫苗，WHO 于 2017 年 [7] 和 2025 年 [8] 发布了第二版《下一代流感疫苗优选产品特征》（PPCs）。优选产品特征（PPCs）的主要目标是概述新型流感疫苗的期望属性，从而为研究人员、制造商和政策制定者提供路线图，鼓励研发符合全球卫生优先事项的创新型下一代疫苗。优选产品特征（PPCs）强调，需要研发具有更广泛、更持久保护效果、增强重症预防效力且更适合高危人群（包括低收入和中等收入国家人群）规划应用的疫苗。本改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）将下一代疫苗定义为具有增强效力和 / 或更广泛、更持久保护效果的疫苗。优选产品特征（PPCs）还鼓励研发生产速度更快、成本更低且交付系统更简便的疫苗，以促进广泛获取，尤其是在资源匮乏环境中。

2025 年 12 月发布的《流感疫苗优选产品特征》反映了自首次发布以来研发（R&D）格局的演变、WHO 流感相关指导文件和战略的更新，以及从新冠肺炎疫情中获得的经验。与 2017 年版本一样，

修订后的优选产品特征（PPCs）将通过高危人群常规免疫预防流感重症作为主要目标。这些优选产品特征（PPCs）的战略目标是推动下一代流感疫苗的研发，使其能提供至少一年的亚型特异性免疫保护，并缩短生产时间，以减轻全球流感负担、加快低收入和中等收入国家的疫苗推广和接种，并提升全球大流行性流感防范能力。值得注意的是，优选产品特征（PPCs）将目前可用的流感疫苗（包括传统疫苗和增强型疫苗，如佐剂疫苗、高剂量疫苗和重组疫苗）作为改进的基准。而 2017 年版优选产品特征（PPCs）则以未加佐剂的标准剂量灭活流感疫苗（IIV）或减毒活流感疫苗（LAIV）作为改进的基准。虽然增强型疫苗已在部分高危人群中显示出更优的保护效果，但在效力、保护广度和持续时间方面取得更大幅度的改进，将产生更显著的公共卫生影响，而下一代流感疫苗的研发正是为了实现这些目标。

2025 年版优选产品特征（PPCs）明确了下一代流感疫苗的期望特征和属性（表 1）。

1.4 流感疫苗全面价值评估（FVIVA）与优选产品特征（PPCs）的关系

为鼓励创新，研发更符合全球未满足公共卫生需求的改进型流感疫苗，并确保与现有 WHO 指导文件保持一致，改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）以项目开展时可用的改进型流感疫苗优选产品特征（PPCs）（2017 年制定，2025 年更新 [8]）为基础 [7,8]。基于这些优选产品特征（PPCs）中对疫苗类型的分类，改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）对表 2 中描述的以下流感疫苗类型的全面价值进行了评估。

1.5 流感疫苗全面价值评估（FVIVA）的方法学开发

该项目旨在填补关键数据缺口，分为四个互补的工作流（图 3）。WHO 委托伦敦卫生与热带医学院和 MMGH 咨询公司综合相关证据，并开展必要的分析，为每个工作流提供参考。
以下论文已准备在同行评审期刊上发表，以总结为改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）开展的分析 [9]：
总体
  • 研发改进型流感疫苗的必要性及相关价值理解工作的进展
  • 评估下一代流感疫苗的更广泛影响：疫苗全面价值评估方法
工作流 1：产品研发
  • 推进流感疫苗研发：下一代候选疫苗及其全球卫生影响潜力综述
  • 2023 年季节性和大流行性流感疫苗的全球生产能力
工作流 2：市场需求
  • 季节性流感疫苗当前应用场景的识别与规模界定
  • 改进型流感疫苗的优先级设定：多标准决策分析
工作流 3：影响
  • 改进型流感疫苗潜在全球净货币收益建模（暂定标题，编写中）
  • 流感相关医疗保健成本：伞状综述与元回归分析（暂定标题，编写中）
  • 季节性流感病死率的系统综述（待提交）
工作流 4：可持续性
  • 与疫苗研发者研发和商业化改进型流感疫苗的财务可持续性相关的研究结果，以及当前季节性流感疫苗获取的障碍和推动因素识别，将纳入总体论文中。

2. 改进型季节性流感疫苗的全球公共卫生需求

2.1 疾病描述

2.1.1 病毒学与流行病学
流感是由人类感染季节性流感病毒引起的急性呼吸道疾病。流感病毒在全球范围内传播，导致季节性流行。在温带气候地区，季节性流感流行通常发生在冬季；而在热带 / 亚热带地区，病毒可能全年传播，并可能出现不定期暴发或流感季延长的情况。
流感病毒主要通过感染者呼吸道分泌物的飞沫和气溶胶传播，感染程度从无症状到重症乃至死亡不等。该病毒分为四类：A 型、B 型、C 型和 D 型。其中，A 型和 B 型流感病毒与人类关系最为密切，均可引发暴发和流行。在每个流感季高峰期，A 型和 B 型流感病毒会共同传播，通常 A 型流感病毒占主导地位 [10]。
动物和人类中的 A 型流感病毒根据病毒表面的血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白分为不同亚型。A 型流感病毒可感染多种鸟类和哺乳动物；目前已发现 18 种不同的 HA 亚型和 11 种不同的 NA 亚型。当前在人类中传播的 A 型流感病毒亚型为 H1N1 和 H3N2，不过 1957 年至 1968 年间，H2N2 亚型也曾在人类中传播。在过去 25 年中，多种其他禽流感病毒亚型（尤其是 H5 型，特别是 H5N1 型、H7 型和 H9 型）以及猪流感病毒曾零星感染人类。
B 型流感病毒的主要宿主是人类。自 20 世纪 80 年代以来，B 型流感病毒的两个抗原谱系（ Yamagata 系和 Victoria 系）一直在共同传播。然而，自 2020 年以来，已未再检测到 Yamagata 系病毒。
流感病毒的一个关键特征是其持续快速进化的能力。基因突变的不断积累（称为 “抗原漂移”）会导致 HA 和 NA 表面蛋白发生抗原变化。漂移变异株可能逃避已获得的免疫力。因此，流感疫苗的抗原成分每年更新两次（北半球为 2 月，南半球为 9 月），以匹配流行的流感病毒。
A 型流感病毒还可能发生突然的重大变化，产生可感染人类的新型 A 型流感病毒。这种抗原转变可能是由于两种或多种 A 型流感病毒在同一宿主（如鸟类、猪或人类）中共同感染时发生重配，或人类直接感染动物流感病毒所致。如果新型病毒能引发临床疾病、人群对其免疫力极低或无免疫力，且能在人与人之间持续传播，则抗原转变将导致大流行性流感。
2.1.2 疾病负担
据估计，全球每年约有 10 亿例流感病例，其中 300 万至 500 万例为重症病例，导致 29 万至 65 万例流感相关呼吸道死亡（病死率为 0.1%-0.2%）[10,11]。近期证据还表明，因流感住院的患者在急性发病期后，健康状况会遭受重大损失，并可能出现长期影响 [12]。

2017 年全球疾病负担研究的建模数据估计，2017 年流感相关下呼吸道感染（LRTIs）导致 950 万例住院病例，其中儿童和老年人的流感相关下呼吸道感染发病率（包括住院和非住院病例）最高。10 岁以下儿童的流感相关下呼吸道感染发病例数和住院例数最多，估计 5 岁以下儿童有 220 万例住院病例。

70 岁以上成年人的死亡率最高（每 10 万人中有 16.4 人死亡），死亡人数也最多 [13]。

流感的发病率和死亡率在低收入国家（包括撒哈拉以南非洲和东南亚国家）估计最高，尤其是在老年人和 5 岁以下儿童中。流感重症或并发症的高危人群包括老年人、孕妇和产后两周内的女性、59 个月以下儿童以及患有基础疾病的人群 [14]。卫生工作者由于在工作场所接触或传播流感病毒的风险更高，也是高危人群之一。

2.2 当前的监测、诊断、预防和治疗方法

2.2.1 监测
流感监测主要通过哨点监测网络开展，对符合流感样疾病和 / 或严重急性呼吸道感染病例定义的人员进行系统检测。全球流感监测基于全球流感监测和应对系统（GISRS），该系统是针对季节性、大流行性和人畜共患流感的全球监测、防范和应对机制，是监测流感流行病学和疾病的全球平台，也是新型流感病毒和其他呼吸道病原体的全球预警系统。这一全球流感监测网络还有助于为半年一次的疫苗毒株推荐提供参考，并监测大流行性 / 流行性毒株的潜在出现 [15]。

FluNet 是一个基于网络的全球流感病毒学监测工具。录入 FluNet 的病毒学数据（如按亚型检测到的流感病毒数量）对于追踪全球病毒传播情况和解读流行病学数据至关重要。

国家层面的数据可公开获取，并每周更新。结果以表格、地图和图表等多种形式呈现。FluID 是一个全球数据共享平台，将区域流感流行病学数据整合到一个全球数据库中。该平台可容纳定性和定量数据，便于追踪流感的全球趋势、传播、强度和影响。这些数据免费提供给卫生政策制定者，帮助他们就流感管理做出明智决策，并对 FluNet 的病毒学数据起到补充作用。

这些数据由全球流感监测和应对系统（GISRS）的国家流感中心以及与全球流感监测和应对系统（GISRS）积极合作的其他国家流感参考实验室报告，或从 WHO 区域数据库上传。
2.2.2 诊断

流感疫苗被认为是预防流感重症最有效的手段，而完善的流感防控规划有助于大流行防范和应对。目前已注册的流感疫苗采用鸡蛋、细胞或重组技术生产，其中鸡蛋生产的灭活疫苗应用最为广泛 [2]。核酸疫苗（包括 mRNA 联合疫苗）预计将在未来两年内问世。减毒活疫苗、佐剂疫苗和高剂量疫苗也已针对特定人群（如老年人）推出。流感疫苗已被证实具有安全性和有效性，灭活疫苗获批用于 6 个月及以上人群。流感疫苗的有效性因季节和人群而异。

临床诊断流感具有挑战性，因为其症状可能不具特异性，且会因病毒类型和患者个体特征而有所不同。逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）是流感诊断的金标准，因其对呼吸道样本中流感病毒的检测具有高灵敏度和高特异性。然而，由于逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）通常需要在专业公共卫生实验室进行检测，结果周转时间可能无法及时为临床管理决策提供参考，且在资源匮乏环境中，逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）的可及性可能有限。呼吸道样本的快速诊断检测 —— 如检测流感病毒抗原的快速流感诊断检测、数字免疫测定（带有分析仪设备的快速流感诊断检测）和快速核酸扩增检测（分子检测）—— 可在临床和药房环境中使用，且能在 30 分钟内得出结果，但这些检测的灵敏度有限，在资源匮乏环境中的可及性仍然受限 [14,16]。

2.2.3 预防
WHO 建议所有国家考虑实施季节性流感接种规划 [2]。该建议明确：
“对于考虑启动或扩大季节性流感接种规划的国家，WHO 建议优先为以下人群接种疫苗（无优先级顺序）：卫生工作者、患有合并症和基础疾病的人群、老年人和孕妇。根据国家疾病防控目标、能力和资源、流行病学情况、国家政策和优先事项以及疾病负担，各国可考虑将其他（亚）人群纳入接种范围，如儿童。”
当前季节性流感疫苗的局限性在第 1 章中有更详细的描述，这些局限性也是导致公共卫生资源分配不足，难以减轻流感对健康和经济造成影响的原因之一。因此，WHO 呼吁研发具有更广泛保护范围、更长保护持续时间且更能有效预防流感重症的改进型流感疫苗 [16]。
重要的是，公共卫生和社会措施（此前称为非药物干预措施）在预防季节性流行和大流行性流感方面也发挥着重要作用 [17]。
2.2.4 治疗

流感病毒感染（或有重症风险）患者的临床管理目标是为重症综合征提供最佳强化支持治疗，并使用有效的流感特异性抗病毒药物。目前有四种神经氨酸酶抑制剂广泛可用，对所有当前流行的季节性 A 型和 B 型流感病毒以及人畜共患 A 型流感病毒均有效。

正在研发的新型抗病毒药物采用与神经氨酸酶抑制剂不同的作用机制（流感帽依赖核酸内切酶选择性抑制剂）。其中一种新型抗病毒药物已获批用于治疗青少年和成人非重症流感患者。WHO 于 2024 年更新了流感临床管理指南 [18]。

2.3 知识或研究证据中的关键缺口

知识和研究证据中的关键缺口在 WHO《流感公共卫生研究议程》中有详细阐述。关于最大限度减轻大流行性、人畜共患性和季节性流行性流感的影响，以及改进当前季节性流感疫苗，该研究议程将以下研究列为优先事项 [19]：
  • 开展研究以提升现有疫苗的临床应用，包括改进生产工艺、延长保护持续时间和扩大保护范围、优化安全性和免疫原性特征，以及研发剂量节约型制剂，尤其是针对高危人群的制剂；
  • 研发新型疫苗、疫苗平台和制剂，要求安全且具有增强的免疫原性，并研发储存和接种更简便的疫苗交付系统，尤其是适用于资源匮乏环境的系统；
  • 系统评估疫苗生产的各个环节，以减少疫苗生产瓶颈，并改进快速响应、应急产能、快速部署和疫苗使用追踪流程；
  • 研发创新的临床试验方法，用于新型疫苗获批前和获批后的有效性和安全性评估以及疫苗有效性研究，重点关注药物警戒，并在更广泛的环境（包括儿童群体）中评估获批后疫苗对疾病负担的减轻效果，同时探索并制定协调监管流程的方法。
该公共卫生研究议程已于 2024 年更新 [20]。

3. 目标受众与利益相关者参与

3.1 流感疫苗全面价值评估（FVIVA）的目标受众

改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）的制定过程汇集了国家、区域和全球层面的相关专家，成立了工作组，建立了这些专家之间的沟通和协调机制，以收集、评估和综合来自多个视角的疫苗价值证据。这些专家通常包括疫苗研发界、研究和疫苗实施资助者、疫苗市场专家、全球政策制定者、监管机构、国家政策制定者和规划管理者、免疫合作伙伴组织以及民间社会组织的利益相关者 [5]。
改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）旨在为以下关键利益相关者提供信息并鼓励其采取行动：
  • 疫苗研发实体（生物技术公司和制造商）；
  • 疫苗研发、采购和实施的资助者；
  • 全球、区域和国家决策机构及卫生规划者。
报告的不同章节可能对不同利益相关者更具相关性，但建议通读整份报告。该报告也可能对其他关注流感和 / 或免疫领域的受众有所帮助。

3.2 流感利益相关者生态系统概述

众多利益相关者参与支持改进型流感疫苗的研发、实施和持续疾病监测（图 4）。
关于流感疫苗的研发和获取，以下几个关键利益相关者与改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）的制定尤为相关。通过《2019-2030 年全球流感战略》（GIS），WHO 正牵头协调改进型流感疫苗的研发和生产，并支持各国实施接种规划。该战略旨在提供全球政策指导、制定全球研究议程，并支持会员国制定和实施基于证据的季节性和大流行性流感接种规划。WHO 还管理着《大流行性流感防范框架》，旨在通过确保疫苗和抗病毒药物的公平获取，提升全球大流行性流感防范和应对能力 [21,22]。WHO《2030 年免疫议程》高度关注全生命周期免疫，这与流感疫苗尤为相关 [23]。
传染病研究与政策中心（CIDRAP）最近协调制定了《流感疫苗研发路线图》（IVR）[24]。该路线图旨在为全球利益相关者提供统一的流感战略规划工具，并为研究和资金协调创造机会。该路线图与 WHO《2019-2030 年全球流感战略》保持一致。
其他重要的全球协调和参与活动包括：全球疫苗免疫联盟（Gavi）的流感疫苗学习议程（于 2019 年获得 Gavi 董事会批准，由 WHO 在 2021 年 1 月至 2023 年 1 月期间实施）、全球卫生任务组（旗下设有国际疫苗倡议伙伴关系和全球通用流感疫苗研发资助者联盟）以及萨宾 – 阿斯彭科学政策小组 [25]。

近年来，各区域也开展了多项举措，包括：欧洲疾病预防控制中心管理的欧洲流感监测网络、欧洲流感及其他呼吸道病毒科学工作组（ESWI）、

泛美卫生组织（PAHO）严重急性呼吸道感染网络（SARInet plus）和拉丁美洲和加勒比地区疫苗有效性评估网络 – 流感（REVELAC-i）、亚太流感控制联盟、非洲流感监测网络、中东和北非（MENA）流感利益相关者网络、由 WHO 东地中海区域办事处管理的东地中海急性呼吸道感染监测，以及国际流感及其他呼吸道病毒疾病学会（ISRV）。

美国国家过敏和传染病研究所于 2019 年发起的协作流感疫苗创新中心作为一个网络发挥作用，旨在鼓励协作研究、疫苗生产和临床试验，重点关注美国，但产出成果可能具有全球相关性。
学术机构、生物技术公司和疫苗制造商也在积极研发新型和改进型流感疫苗，第 4 章详细介绍的广泛研发管线便证明了这一点。

3.3 利益相关者参与流感疫苗全面价值评估（FVIVA）的情况

在制定本疫苗全面价值评估（FVVA）的过程中，WHO 促进了流感生态系统中国家、区域和全球层面广泛多样的利益相关者的参与。成立了技术咨询小组（TAG），

其成员提供与流感相关的科学、政策和实施专业知识，代表不同区域。该技术咨询小组（TAG）的职责包括：

  1. 为计划开展的项目的方法学和流程提供建议；
  2. 为项目实施过程中出现的特定技术问题提供技术建议 [9]；
  3. 为项目的最终产出提供建议和评审 [26]。
工作流 1
支持工作流 1（改进型流感疫苗格局综述、下一代流感疫苗优选产品特征（PPCs）更新、下一代流感疫苗研发的挑战和机遇评估）的活动开展得到了改进型流感疫苗全面价值评估技术咨询小组（FVIVA TAG）和优选产品特征（PPCs）更新工作组的指导和反馈。对当前流感疫苗（包括改进型疫苗）的综述纳入了 WHO 技术专家和私营行业专家的意见。优选产品特征（PPCs）更新的意见征集已在 WHO 网站公开，收到了政府和行业利益相关者的反馈。优选产品特征（PPCs）经过疫苗产品研发咨询委员会评审，并于 2025 年获得批准 [8]。识别下一代流感疫苗研发关键问题的过程包括对 17 家下一代流感疫苗研发者进行的调查，以及对 4 家研发者的访谈。
工作流 2
流感疫苗供需预测的制定参考了对 WHO 区域办事处、主要区域流感专家、疫苗行业协会和个别疫苗制造商的 15 次访谈。WHO 疫苗市场准入技术咨询小组也验证了相关方法学和结果。通过广泛的利益相关者调查（139 名受访者）、访谈（30 次访谈）以及虚拟和面对面研讨会（12 个国家的 97 名参与者）—— 参与者来自卫生部、政府机构、制药公司、非政府组织和民间社会组织以及学术界 —— 为流感疫苗应用场景的制定和多标准决策分析（MCDA）提供了参考，多标准决策分析（MCDA）评估了决策制定者在考虑将改进型流感疫苗纳入国家免疫规划时最重视的改进型流感疫苗属性。
工作流 3
工作流 3（改进型流感疫苗的健康和经济影响）分析的制定得到了改进型流感疫苗全面价值评估技术咨询小组（FVIVA TAG）的指导和反馈。
工作流 4
召集了疫苗市场和商业专家焦点小组，以验证疫苗价格基准和财务可持续性分析的假设和结果，季节性流感疫苗获取障碍和推动因素分析也经过了改进型流感疫苗全面价值评估技术咨询小组（FVIVA TAG）的评审。此外，还与 7 名来自不同利益相关者群体和区域的专家代表一起，对改进型疫苗的部分覆盖率和接种率假设进行了验证。
为确保项目方法学的整体稳健性和研究结果的评审，WHO 免疫和疫苗相关实施研究咨询委员会（IVIR-AC）为项目提供了建议，该咨询委员会分别于 2021 年 3 月、2022 年 9 月、2024 年 2 月和 2025 年 2 月开展了相关工作 [9,27-29]。免疫和疫苗相关实施研究咨询委员会（IVIR-AC）对改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）的投入重点包括：疫苗全面价值评估（FVVA）方法学在改进型流感疫苗中的计划应用、季节性流感疫苗应用场景的制定、支持季节性和改进型流感疫苗供需预测的拟议方法学，以及改进型流感疫苗健康和经济影响建模方法学及其结果的启示（包括未来研究的其他领域）。

4. 改进型季节性流感疫苗的研发与研发管线评估

4.1 流感疫苗的生物学原理

流感疫苗旨在预防人类感染流感病毒。其工作原理是刺激免疫系统，使其在未来接触病毒时能有效识别并对抗病毒。然而，流感病毒发生抗原漂移的能力使其能够逃避通过自然感染或接种疫苗获得的免疫力，从而可能导致再次感染。虽然先前感染或接种流感疫苗可能无法完全预防未来的感染，但通常可以减轻疾病的严重程度，减少住院和死亡病例 [30]。

对流感的免疫力较为复杂，涉及体液免疫和细胞介导免疫。体液免疫主要由针对 HA 蛋白的抗体介导，通过阻止病毒进入宿主细胞来中和病毒，而针对 NA 蛋白的抗体则有助于限制病毒传播。这种抗体驱动的反应对于降低病毒载量和减轻感染严重程度至关重要 [31-33]。此外，涉及 T 细胞的细胞介导免疫在清除受感染细胞方面发挥着关键作用，并可能通过靶向保守性更强的内部病毒蛋白（如核蛋白和基质蛋白（M1、M2））提供更广泛的保护，这些蛋白在不同毒株间的变异较小。虽然自然感染通常能引发免疫系统两个分支的强烈反应，但传统灭活流感病毒疫苗的保护主要来自体液免疫，

疫苗设计以靶向 HA 蛋白为主。部分疫苗还包含 NA 蛋白，这可能增强免疫原性并提供更广泛的保护。灭活流感疫苗（IIV）和重组流感疫苗（RIV）引发的细胞介导免疫较弱（细胞介导免疫在保护和康复中发挥作用），而减毒活流感疫苗（LAIV）的研发旨在更好地模拟流感病毒的自然感染，从而引发体液和细胞介导免疫 [34-36]。

目前已获批的大多数流感疫苗通过肌内注射接种，从而刺激全身性免疫反应，主要是产生循环抗体。然而，鼻内疫苗（如减毒活流感疫苗（LAIV））有望在呼吸道感染部位诱导黏膜免疫。黏膜免疫（尤其是通过产生分泌型免疫球蛋白 A）在感染原发部位中和病毒方面发挥着关键作用，可能增强对传播的预防效果。
新的疫苗设计策略正致力于靶向 HA 蛋白茎部更保守的区域或变异性较小的抗原（如 NA、M2 和核蛋白），这些区域为免疫反应提供了更稳定的靶点，针对这些靶点的疫苗可能实现对不同毒株和亚型更广泛、更持久的保护。

4.2 现有的季节性流感疫苗平台

目前已获批的季节性流感疫苗旨在提供亚型特异性保护，主要引发针对 HA 糖蛋白的中和抗体，有三价或四价制剂可供选择。这些疫苗包含 3 种或 4 种 WHO 推荐的毒株 —— 通常为两种 A 型流感毒株（H1N1 和 H3N2）和一种或两种 B 型流感谱系毒株。截至 2023 年 9 月，WHO 建议使用包含 B/Victoria 系毒株且不含 B/Yamagata 系毒株的三价季节性流感疫苗，因为自 2020 年以来，全球监测中未再检测到 B/Yamagata 系病毒。疫苗制剂会定期更新以匹配流行毒株，因此建议每年接种一次。
针对 HA 的抗体水平与预防临床疾病相关。疫苗诱导的抗体水平可能与疫苗剂量以及宿主因素（如年龄和基础健康状况）相关。因此，已研发出通过增加每剂疫苗中的 HA 抗原含量或在疫苗中添加佐剂来增强疫苗诱导的体液反应的疫苗。
WHO《流感疫苗立场文件》（2022 年）建议，在资源有限的情况下，各国应致力于实现季节性流感疫苗的最大人群影响；这一目标最公平的实现方式是使用更广泛可用的传统、价格较低的流感疫苗（如三价灭活流感疫苗）。其他疫苗（如高剂量或佐剂流感疫苗）已在特定人群中显示出一定益处，但使用这些疫苗可能会导致其他人群获得的疫苗数量减少 [37]。目前可用的流感疫苗包括多种类型 —— 灭活流感疫苗（IIVs）、减毒活流感疫苗（LAIVs）和重组流感疫苗（RIVs），这些疫苗最近已得到综述。其特征总结于表 3。标准剂量、未加佐剂的灭活流感疫苗（IIVs）和减毒活流感疫苗（LAIVs）被视为传统流感疫苗，而增强型疫苗则包括采用传统灭活流感疫苗（IIV）技术和生产工艺，通过提高抗原剂量或添加水包油佐剂来改善疫苗性能的佐剂疫苗和高剂量疫苗（表 3）。重组流感疫苗（RIVs）也被视为增强型疫苗，采用生产重组 HA 蛋白或类病毒颗粒（VLP）疫苗的技术。灭活流感疫苗（IIVs）应用最为广泛，通常通过肌内注射接种，具有长期安全有效的使用历史。目前的减毒活流感疫苗（LAIVs）通过鼻内接种，尤其在儿童中具有使用简便的优势，但不建议用于多个关键目标人群（如孕妇、卫生工作者、免疫功能低下者、2 岁以下儿童、老年人）[37]。目前的重组流感疫苗（RIVs）也通过肌内注射接种，建议用于老年人，但主要在高收入国家使用 [38-39]。
灭活流感疫苗（IIVs）的生产可采用鸡蛋或细胞基质，但目前生产的大多数流感疫苗（灭活流感疫苗（IIV）和减毒活流感疫苗（LAIV））超过 80% 使用鸡蛋 [40]。已获批的重组流感疫苗（RIVs）在细胞中生产，不需要以物理病毒作为起始材料。未来的重组流感疫苗（RIVs）（如采用核酸平台研发的疫苗）可能采用完全合成的生产工艺。
虽然基于鸡蛋的季节性灭活流感疫苗（IIV）生产应用广泛且技术成熟，但生产周期较长（约 6-8 个月），且在鸡蛋中培养过程中疫苗病毒发生突变，或流行毒株通过抗原漂移发生突变，都可能导致疫苗有效性降低。基于细胞的方法是基于鸡蛋的疫苗生产的替代方案，有助于消除灭活流感疫苗（IIV）中的鸡蛋适应性突变。基于细胞的生产与重组技术相结合，可能有助于加快重组流感疫苗（RIV）的生产速度。然而，基于细胞的疫苗面临知识产权、成本较高以及需要获得获批细胞系等挑战 [41]。这可能限制基于细胞的疫苗供应的扩大。
目前可用的流感疫苗具有安全性和有效性（包括联合接种时），但其有效性因季节、人群以及病毒类型和亚型而异。增强型疫苗在老年人中已显示出比传统疫苗更优的性能。

4.3 正在考虑的新技术平台

流感疫苗的新方法多种多样，旨在应对流感免疫接种的一项或多项挑战，包括研发有望提供比当前疫苗更广泛保护、更长保护持续时间以及更高、更可预测有效性的候选疫苗。
近期的一项综述和传染病研究与政策中心（CIDRAP）的《通用流感疫苗技术格局》已记录了流感病毒基疫苗、重组蛋白疫苗、类病毒颗粒（VLP）疫苗、病毒载体疫苗、非类病毒颗粒疫苗和核酸基疫苗平台在下一代流感疫苗研发中的应用 [42,48]。这包括众多正在进行临床试验的候选疫苗和大量处于临床前研发阶段的疫苗。重组技术可用于（且通常用于）通过这些平台生产新型流感疫苗。
包含多种呼吸道病毒（包括流感病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）和 / 或呼吸道合胞病毒（RSV））的联合疫苗的研发是疫苗研发领域的一个新兴趋势 [42]。这些疫苗有望通过一种产品提供针对多种病原体的更广泛保护，简化免疫接种程序，并通过减少对多种单独疫苗（需要冷链储存和单独注射）的需求，优化卫生系统资源。这种方法已在临床试验中显示出可行性，且未影响安全性或有效性。然而，相关挑战包括潜在的疫苗犹豫（如对接种其中一种成分（如新冠肺炎抗原）的抵触可能影响整体疫苗接种率）。其他复杂因素包括不同目标人群的接种频率差异（如部分人群只需接种一次呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，但每年都需要接种流感疫苗和新冠肺炎疫苗）。此外，目标病毒之间抗原成分更新时间表和建议的差异可能会使这些联合疫苗的生产和部署变得复杂。
虽然目前大多数流感疫苗通过在鸡蛋或细胞培养物中培养病毒生产，但未来的疫苗预计将越来越多地采用重组技术。这种方法使制造商能够在细胞中直接生产抗原，无需大规模病毒培养和纯化，与传统方法相比，生产过程显著加快。此外，重组技术可通过直接从基因序列生成候选疫苗病毒，简化基于病毒的疫苗的研发，降低安全风险，并消除将物理病毒样本运送给制造商所需的时间。
无针交付系统（如微阵列贴片）可能为流感接种带来显著益处，尤其是在资源匮乏环境中。这些创新方法可简化接种流程，使其更容易在季节性暴发或大流行期间开展大规模接种活动，并且由于其稳定性更高，在冷链方面（活动期间的冷链空间和物流）具有优势。此外，替代交付方式（如鼻内接种（减毒活流感疫苗（LAIV）已采用）或吸入式疫苗）可进一步简化疫苗分发，提供侵入性更低、接种更简便的选择，从而扩大不同人群对流感疫苗的获取。

4.4 临床前开发的关键问题

《通用疫苗技术格局》列出了 100 多种处于后期临床前研发阶段的候选疫苗，预示着未来改进型疫苗的发展潜力。然而，只有部分产品在临床前研究中取得成功的产品开发和性能验证后，才能进入临床试验阶段。通过向下一代流感疫苗研发者发送调查，确定了临床前研发领域的几个关键问题 [49]。

科学、技术、财务和监管因素会影响临床前研发的进展。关键推动因素包括资助者的财务和技术支持、

合作伙伴之间的风险分担，以及采用已在其他病毒中证明成功的创新疫苗平台和适应性技术。获得可靠的动物模型、血清学和病毒学试剂以及迭代测试机会，同时具备工艺优化专业知识并遵守良好实验室规范，对于推动临床前研发也至关重要，尽管这些因素也被列为挑战。其他挑战包括缺乏已确立的保护相关性指标、评估机制与当前流感疫苗不同的疫苗性能，以及临床前数据对人类反应的预测价值有限。

监管和资金限制进一步影响临床前研发。与良好生产规范相关的制造和测试成本、材料成本以及涉及非人灵长类动物等大型动物的研究成本，给研发者带来了巨大的财务负担。
即使在临床前研发阶段，与缺乏针对替代评估模型（如人类挑战研究）或获批终点指标的明确指导相关的监管问题也被视为挑战。

4.5 临床开发与监管路径的关键问题

由于缺乏明确的生物标志物或保护相关性指标，流感疫苗的临床研发面临挑战。在没有可作为保护替代指标的特定免疫标志物的情况下，流感疫苗通常依赖血凝抑制滴度来评估免疫原性。虽然血凝抑制试验适用于靶向 HA 蛋白的疫苗，但可能无法充分反映新型平台或疫苗设计方法（如靶向不同病毒成分或旨在引发细胞介导免疫和 / 或更广泛免疫的方法）的保护潜力。这种缺乏标准化保护相关性指标的情况意味着，需要开展大规模临床试验，以实验室确诊流感感染等临床终点评估效力（尤其是针对重症的效力），这可能需要大量资源。
临床研发（尤其是证明效力所需的大规模 3 期试验）成本高昂。不足为奇的是，下一代流感疫苗研发者将临床研发的成本和资金列为关键问题 [49]。许多新型疫苗由缺乏足够内部资金支持临床产品研发的学术机构或小型生物技术公司研发。即使早期数据积极，在寻求外部资金和 / 或需要与大型疫苗制造商合作或向其转让技术（包括可能在研发或市场上拥有竞争产品的制造商）的过程中，研发管线的推进也可能会延迟。
人类挑战研究已成为评估流感疫苗效力和免疫反应的一种方法，通过在小型受控研究中使用特定流感毒株，精确评估疫苗预防或减轻疾病的效果。这种模型有助于确定新型疫苗的保护相关性指标，并提供疫苗效力的基线数据，从而降低在更大规模临床试验中进一步研发和测试的风险。然而，选择能准确反映流行毒株的合适挑战病毒面临挑战，因为这种选择可能会显著影响此类研究的结果。在一次关于人类挑战研究在新型流感疫苗候选物研发中作用的会议后，两份报告详细讨论了这些问题及其他相关问题 [50,51]。
监管流程可能是新型疫苗获批的一个重大挑战，尤其是对于旨在提供更广泛或更持久保护的疫苗。在进入大规模临床试验之前，必须确定评估新型疫苗免疫原性的适当免疫指标和经验证的检测方法。然而，疫苗研发者通常事先并不清楚监管机构的要求，这增加了其疫苗满足获批要求的不确定性。目前尚无普遍适用的指导文件，研发者必须直接与监管机构沟通，以适当规划其试验。针对更长期保护（>1 年）的疫苗获批流程可能较为保守且耗时较长，初始获批基于当前流感疫苗使用的传统监管路径和时间表，后续再通过额外研究证明更长期的保护效果。
当前的临床研发尚未将大多数高危人群纳入测试范围（老年人除外）。尽管预计获批后研究最终将把这些人群纳入，以扩大疫苗的适用范围，但初始获批可能导致新型流感疫苗的获取不平等，尤其是在那些流感重症风险最高的人群中。
在没有已确立的保护相关性指标或公认的免疫原性评估方法的情况下，至少在初始阶段，需要开展大规模、高成本的效力试验来评估新型疫苗的性能。一旦新型疫苗的保护机制得到阐明，可能可以像当前流感疫苗一样，采用免疫原性指标评估疫苗，从而降低使用相同平台或技术的类似疫苗的研发成本。监管机构明确评估期望、及时沟通和反馈试验设计，以及在获批路径上保持一定灵活性，将有助于改进型流感疫苗的临床研发。

4.6 疫苗有效性的关键问题

流感疫苗的有效性在不同季节和不同年龄及人群中差异显著。根据美国流感疫苗有效性网络的数据，在 2009 年以来的过去 16 个季节中，季节性流感疫苗在所有年龄组中预防实验室确诊感染的有效性在 19% 至 60% 之间波动，具体因季节而异 [52]。多国网络（如拉丁美洲和加勒比地区的 REVELAC-i 以及欧洲区域的 i-MOVE 和 EuroSAVE）也在监测流感疫苗有效性，得出的估算结果也在此范围内 [53-55]。
流感疫苗的总体有效性受多种宿主和病毒因素影响，包括：
  • 流行毒株差异和病毒进化：WHO 每年更新两次疫苗制剂，以匹配每个半球的主要流行毒株。然而，在抗原漂移显著的季节（尤其是 H3N2 亚型占主导的季节），观察到的疫苗有效性较低 [56-58]。特别是，H3N2 亚型通常在疫苗流感毒株中显示出最低的疫苗有效性，即使在单个季节内，由于对 H3N2 病毒的不同系统发育亚群或变异株的有效性存在差异，疫苗对该亚型的性能也可能有所不同 [56,59]。
  • 年龄和人群：由于免疫衰老，以及先前流感暴露可能改变对接种的免疫反应，老年人对流感疫苗的免疫反应通常会降低。此外，个人的健康状况、合并症的存在以及免疫功能低下等因素也可能影响免疫反应。
  • 局部流行病学因素：不同区域人群先前接触流感毒株的情况可能影响疫苗有效性，因为部分人群可能具有残余免疫力，或对新变异株的反应有限，这可能会对当前季节疫苗的有效性产生影响。
除了直接影响疫苗性能的因素外，评估疫苗效力或有效性的方法也会对记录结果产生显著影响。流感疫苗的随机安慰剂对照试验相对较少（尤其是在低收入和中等收入国家），因此评估疫苗有效性主要依赖观察性研究。这些观察性研究提供了疫苗有效性的估算结果，但容易受到各种偏倚（如混杂偏倚、选择偏倚和信息偏倚）的影响，且难以将流感感染对全因死亡或肺炎住院等广泛结局的具体影响区分开来 [60]。因此，评估疫苗对这些非特异性结局的减轻效果较为复杂，由于未考虑混杂因素，可能会高估或低估疫苗有效性。在缺乏随机对照试验的情况下，“测试阴性设计”（对所有符合特定流感样疾病标准的患者使用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）等灵敏且特异的方法进行检测）已成为评估疫苗预防实验室确诊流感病例有效性的首选方法，尤其是在门诊环境中。WHO 已制定技术指导文件，支持开展流感疫苗有效性评估，包括其设计和解读 [61]。此外，WHO 正在开发一种工具，用于估算流感接种避免的疾病负担，该工具将考虑疫苗覆盖率、有效性和接种活动的时间安排，以确定通过接种避免了多少住院和死亡病例。
这些方法学挑战可能对改进型流感疫苗的研发产生影响，因为需要在不同目标人群中证明与当前季节性流感疫苗相比，改进型疫苗的有效性有所提升，这就需要在临床试验或有效性研究中对不同目标人群进行并列比较。

4.7 疫苗安全性的关键问题

目前可用的流感疫苗的安全性已得到充分证实，不同类型的疫苗具有适合不同人群的多样化特征。灭活流感疫苗（IIVs）具有长期安全使用的历史。不良反应通常较为轻微且短暂，严重不良反应极为罕见。接种疫苗后，吉兰 – 巴雷综合征的归因风险为每百万接种者 1-2 例 [37]。最新分析显示，65 岁及以上成年人中吉兰 – 巴雷综合征的发病风险并未增加。关于鸡蛋过敏者发生过敏反应的担忧以及含 ASO3 佐剂疫苗与发作性睡病的关联，已有证据表明接种疫苗不会增加过敏反应的风险，且与发作性睡病的关联仅限于 H1N1 大流行期间在几个欧洲国家接种的一种 A (H1N1) pdm09 疫苗 [37]。近期数据证实，疫苗在孕期使用具有持续的安全性，不会增加风险，部分研究还显示，接种疫苗可降低流产和早产等结局的风险 [62]。然而，某些制剂存在一些注意事项，例如佐剂或高剂量灭活流感疫苗（IIVs）由于其增强的免疫刺激特性，通常显示出略高的反应原性，但仍被认为是安全的。已获批的重组蛋白 HA 疫苗与传统灭活流感疫苗（IIVs）具有相似的反应原性特征 [38]。
减毒活流感疫苗（LAIVs）通过鼻内接种，也已显示出良好的安全性记录，尤其是在 2 岁以上儿童和青少年中。减毒活流感疫苗（LAIVs）与接种后低热、流鼻涕或喉咙痛等轻微症状相关，因为疫苗中的病毒经过减毒处理，但仍能在较低水平复制。由于其活病毒特性，减毒活流感疫苗（LAIVs）不建议用于某些人群，如免疫功能低下者或孕妇，因为这些人群的理论风险可能更高。由于 2 岁以下儿童接种后喘息的可能性更高，减毒活流感疫苗（LAIVs）也不建议用于该年龄段儿童 [63]。
新型流感疫苗的安全性标准将与现有疫苗相似，只有在能显著提升疾病保护效果的情况下，才允许反应原性略有增加。目前处于研发管线中的采用新平台的疫苗尚未显示出任何安全性问题；然而，一旦获批，持续的获批后监测对于监测和识别广泛使用过程中可能出现的任何潜在不良反应至关重要。在临床前和获批后研究中，新型疫苗的安全性评估必须涵盖所有疫苗接种目标人群，包括老年人、孕妇、儿童和患有合并症或基础疾病的人群 [64]。

4.8 改进型季节性流感疫苗研发管线摘要

采用通用框架对流感疫苗的不同改进类型进行了分类（图 5）。

近期对下一代流感疫苗候选物的分析显示，临床研发管线丰富，有多种候选物和方法可用于改进流感疫苗的公共卫生影响（图 6）[42]。同样多样化且规模庞大的临床前研发格局为该管线提供了支持 [48]。截至 2024 年 4 月，该管线包含 24 家研发者正在开发的 56 种处于临床研发阶段的候选物，采用的平台包括流感病毒基疫苗、重组蛋白疫苗、类病毒颗粒（VLP）疫苗、病毒载体疫苗、非类病毒颗粒疫苗或核酸基疫苗。

这些平台与新型疫苗设计方法相结合，有望缩短生产时间、增强免疫原性，并提供针对多种流感毒株（包括当前未流行的毒株）的更广泛保护。所有已确定的疫苗研发者均位于澳大利亚、欧洲、大不列颠及北爱尔兰联合王国或美国。本报告发表前分析完成后可能获得的任何新信息均未纳入其中。

下一代季节性流感疫苗在临床研发管线中占比最大，截至 2024 年 4 月，有 30 种候选物正在研发中。这些疫苗中几乎所有（n=28）都基于 mRNA 平台，该平台有望实现针对流行流感毒株的快速生产和定制。值得注意的例外情况包括两种分别采用纳米颗粒和腺病毒平台的候选物，以及一种处于研发管线中的口服疫苗。虽然 mRNA 疫苗主要靶向 HA 抗原，但部分研发者也在靶向 NA 抗原以增强保护效果。该类别中有 3 种候选物已进入 3 期试验阶段。
目前有 18 种广谱保护或通用流感疫苗候选物正在研发中，就疫苗平台而言，这是最多样化的类别，所有上述平台均有涉及。这些疫苗主要靶向保守的流感抗原，如核蛋白、基质蛋白（M1、M2）和神经氨酸酶，同时也靶向 HA 抗原。值得注意的是，目前没有通用或广谱保护疫苗进入 3 期试验阶段，有两种产品在 3 期试验后因未达到效力终点或公司倒闭而终止研发 [65,66]。部分候选物正在与佐剂联合测试以增强免疫原性。
该研发格局还包括 8 种联合疫苗候选物，这些候选物将流感成分与严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）和呼吸道合胞病毒（RSV）等其他呼吸道病毒相结合。其中部分产品采用与独立流感疫苗相同的平台，大多数联合疫苗主要依赖 mRNA 技术。有 3 种联合产品已进入 3 期试验阶段。
临床 trials 中的许多下一代流感疫苗候选物正在高危人群中进行测试，尤其是老年人（≥65 岁），所有 3 期候选物均以该年龄组为重点。只有一种候选物已在儿童中进行测试，结果待定。各平台的安全性特征均为阳性，未报告严重不良反应。下一代疫苗还与当前已获批的疫苗进行了对比测试，部分候选物在免疫反应和效力方面显示出非劣效性或优越性。联合疫苗的研发进展顺利，显示出与独立流感疫苗相似的有效性 [42]。通用和广谱保护疫苗在交叉反应性和免疫反应持续时间方面显示出令人鼓舞的结果，部分候选物诱导了针对 A 型和 B 型流感毒株的长期广泛免疫保护 [42]。
后期下一代流感疫苗的研发者具有成功将产品推向获批的良好记录，因为他们均已成功利用与 3 期流感疫苗候选物相同的平台研发并获批了新冠肺炎疫苗。多家小型生物技术公司或学术机构已与领先的流感疫苗制造商合作或将其产品出售给这些制造商，以增强其推进疫苗临床研发的能力。独立或联合 mRNA 流感疫苗可能会成为该管线中首批获批的候选物。随着多种 mRNA 流感疫苗处于研发中，其中一种疫苗的获批可能会开创先例，为其他疫苗的获批铺平道路。
除下一代流感疫苗候选物外，正在开展临床研究以扩大增强型流感疫苗的证据基础，在儿科年龄组和其他流感重症高危人群（如免疫功能低下者或患有合并症的人群）中测试这些疫苗。改进型流感疫苗的其他显著研发进展包括通过微阵列针贴片交付的季节性流感疫苗的早期临床测试。

4.9 获批上市的路径与时间表

候选疫苗在临床前研发完成并进入临床试验后，新型疫苗的研发可能需要 10-15 年时间 [67]。现有流感疫苗的基础设施和监管熟悉度，以及在研发针对不同平台的新冠肺炎疫苗过程中获得的大量研究知识和临床试验基础设施，可能有助于加快新型流感疫苗的研发和获批 [68]。例如，采用灭活病毒疫苗等现有平台的新型疫苗可以利用当前季节性流感疫苗已确立的数据和方法学，如将针对 HA 的反应作为主要免疫原性评估指标。如果疫苗设计旨在引发针对 HA 的反应，且该反应可预测该疫苗对疾病的保护效果，那么这种免疫原性评估指标也可能适用于采用不同平台的疫苗。对于保护机制不基于 HA 抗体的疫苗，初始获批可能需要基于对疾病的效力，这就需要

开展大规模、高成本的临床试验以证明保护效果，这可能会延长研发时间。
欧洲药品管理局（EMA）目前正在更新其流感疫苗评估指南，纳入或重新审议有关 mRNA 等新型平台、神经氨酸酶的作用、人类挑战研究在疫苗研发中的应用、季节性疫苗有效性数据、儿科疫苗研发要求以及血清学研究主要结果等方面的指导内容。
多个下一代流感疫苗候选物处于或已完成 3 期研发阶段，包括来自已获批其他呼吸道病原体 mRNA 疫苗制造商的 mRNA 候选物。这些疫苗预计将与现有季节性疫苗类似使用（每年接种一次，成分基于 WHO 推荐的毒株），但可能提供更优的保护效果或规划适用性，并缩短生产时间，从而更早向各国部署。预计未来几年可能会有新型流感疫苗获批。提供更广泛保护的疫苗的研发时间表预计会更长，因为这些候选物目前处于研发的早期阶段。

4.10 知识或研究证据中的关键缺口

随着越来越多的新型候选物进入后期临床试验，确定保护相关性指标并为下一代流感疫苗制定明确的临床评估标准至关重要。可靠的保护相关性指标可作为疫苗效力的替代标志物，有助于对疫苗候选物进行比较评估，并支持临床试验设计和分析中的循证决策。这些标志物还有助于降低制造商在新型疫苗研发过程中的风险 [69]。此外，迫切需要建立关于保护广度定义和评估的科学共识及监管指南，以支持监管审查。
虽然增强型流感疫苗在不同接种目标人群中的安全性和性能证据库正在不断扩大，但下一代流感疫苗候选物的数据主要集中在健康人群和老年人身上。尽管在健康人群和老年人中初步获批后，可能会扩大到其他目标人群的测试，但这种方式将这些同样面临流感重症高风险的人群置于次要地位。这也可能延迟他们获得改进型流感疫苗的时间，尤其是在大流行期间，如果缺乏新型疫苗在各目标人群中安全性和性能的充分证据，情况将更为严重。

5. 国家决策标准与改进型流感疫苗的属性偏好

各国（尤其是目前季节性流感疫苗使用有限的低收入和中等收入国家）对改进型流感疫苗的价值认知以及对公共投资的认可程度仍有待深入了解。许多因素会影响这些认知，并可能导致不同的应用决策和模式。了解这些因素并评估不同改进型季节性流感疫苗类型在这些因素上的表现，对于理解这些产品未来的应用潜力和影响至关重要。
在肯尼亚和泰国开展了多标准决策分析（MCDA），以深入了解影响决策制定者的因素，并在另外 11 个低收入和中等收入国家（LMICs）及中高收入国家（UMICs）进行了补充评估。这些额外的国家包括：阿尔巴尼亚、亚美尼亚、不丹、科特迪瓦、加纳、蒙古、摩洛哥、巴拉圭、秘鲁、南非和突尼斯。通过这些评估，确定了决策制定者在考虑未来将改进型流感疫苗纳入国家免疫规划时最重视的改进型流感疫苗属性。
多标准决策分析（MCDA）是一种结构化方法，用于确定与决策制定者相关的标准、各标准的重要性，以及如何利用这些信息构建评估现有替代产品或服务的框架 [70]。多标准决策分析（MCDA）结合了定性和定量要素，纳入了利益相关者的观点，并使用模型来反映不同替代方案的偏好和性能。多标准决策分析（MCDA）先前已在低收入和中等收入国家（LMICs）中用于帮助确定将哪些疫苗纳入国家免疫规划，或在国家卫生系统中优先考虑哪些其他卫生干预措施 [71-75]。
在肯尼亚和泰国，利益相关者均将疫苗效力、保护持续时间、保护广度、安全性（定义为接种后无严重不良事件）、温度稳定性和保质期确定为指导未来改进型流感疫苗政策决策的关键标准。与健康益处相关的其他标准（如避免的流感相关死亡和住院病例数）也被纳入其中。
在另外 11 个探索标准偏好的国家中（尽管研究深度不及在肯尼亚和泰国开展的研究），除保质期外，相同的标准成为最高优先级（图 7）。所有受访者的综合结果表明，疫苗效力总体而言是最重要的决策标准，在针对婴儿、儿童和老年人等特定年龄组时也是如此。
这些结果表明，在不同中高收入国家（UMICs）和低收入和中等收入国家（LMICs）中，存在一套与未来改进型流感疫苗政策和应用决策相关的核心标准；其中，疫苗效力是主要关注领域。通过多标准决策分析（MCDA）确定的标准应指导改进型流感疫苗的研发，以满足各国的优先事项，并特别注重提高疫苗效力，支持流感疫苗在全球的更广泛应用。

6. 改进型季节性流感疫苗的市场定义

6.1 市场概述

6.1.1 应用场景与潜在市场细分
流感疫苗通过不同的交付渠道为全生命周期人群提供接种服务。由于抗原漂移，疫苗必须在流感传播季开始时或传播期间每年接种一次。流感疫苗的这些独特特征，加上其有效性通常低于其他疫苗且终身接种成本较高，导致接种覆盖率低于理想水平。为提高疫苗的健康影响和公共卫生价值而加快覆盖率提升，需要充足的财政资源来为更大比例的人群采购和交付流感疫苗。需要改进疫苗的性能（如效力、保护持续时间）及其交付和接种情况。为此，深入了解流感疫苗的应用场景至关重要 [76]。
正在研发的改进型流感疫苗可能具有更高的效力，但必须在明确其应用场景（使用场景）的前提下进行研发，以避免特定产品特征成为其实施的障碍（如超冷链要求）。还需要优化交付策略，以实现高接种覆盖率。这就需要更好地了解当前季节性流感疫苗通过不同交付渠道向不同目标人群的交付情况。2024 年，会员国开始向 WHO 报告为推荐人群提供季节性流感接种所采用的交付策略和支付方式。
通过应用特定的方法学框架来定义应用场景，确定了影响所有疫苗类型（即当前疫苗、最低改进型疫苗、显著改进型疫苗、突破性疫苗）使用的因素，包括目标人群、负责接种的卫生服务提供者以及接种所采用的交付渠道 [77]。
通过分析，确定了 9 种应用场景，描述了现有及潜在改进型季节性流感疫苗的最相关用途（图 8）。

应用场景 1：孕妇在配备固定设备冷链的卫生机构中，由卫生工作者接种疫苗（如在产前检查期间）。

应用场景 2：卫生工作者在配备固定设备冷链的自身所在卫生机构中，由卫生工作者接种疫苗。

应用场景 3：儿童在照顾者陪同下，在配备固定设备冷链的卫生机构中，由卫生工作者接种疫苗。

应用场景 4：患有基础疾病的个体在配备固定设备冷链的卫生机构中，由卫生工作者接种疫苗（如在前往卫生机构监测和 / 或治疗基础疾病期间）。

应用场景 5：老年人在配备固定设备冷链的卫生机构中，由卫生工作者接种疫苗。

应用场景 6：患有基础疾病的个体和老年人在配备固定设备冷链的药房中，由卫生工作者或药剂师接种疫苗。

应用场景 7：孕妇在社区中，由卫生工作者在无固定设备冷链的流动接种点接种疫苗。

应用场景 8：儿童在照顾者陪同下，在社区中，由卫生工作者在无固定设备冷链的流动接种点接种疫苗。

应用场景 9：患有基础疾病的个体和老年人在社区中，由卫生工作者在无固定设备冷链的流动接种点接种疫苗。

为了解 9 种应用场景在全球层面的相关性、不同地理区域之间的差异，以及评估不同实施策略的全部潜力，对这些应用场景的相应规模进行了初步估算。
尽管承认关于不同目标人群利用不同交付渠道获取季节性流感疫苗的频率的数据质量有限，但仍开展了广泛的桌面审查和利益相关者咨询，以支持初步估算的制定。这些审查的重点是收集不同国家目标人群和季节性流感疫苗不同交付渠道使用情况的现有数据。

卫生机构被确定为所有人群和地区流感疫苗交付的最关键渠道，

在高收入环境中，药房为老年人和患有合并症的成年人提供补充接种服务；在低收入环境中，社区交付为 5 岁以下儿童提供补充接种服务。在所有应用场景中，假设目标人群实现全面（100%）覆盖，季节性流感疫苗可覆盖超过 30 亿人，其中应用场景 4、应用场景 5、应用场景 3 和应用场景 8 的重要性依次递减，均超过可覆盖总人口的 10%（图 9）。

了解流感疫苗的应用场景有助于国家流感规划优化流感疫苗的交付，以最大限度地发挥其影响。改进型流感疫苗的特征可能会改变某些已确定应用场景的相对重要性，也可能催生新的应用场景。为实现当前和改进型流感疫苗的高覆盖率，在疫苗交付规划中应考虑这些应用场景。
有关应用场景定义及其规模确定的方法学和结果的更多详细信息，请参阅相关同行评审文章：https://www.who.int/teams/immunization-vaccines-and-biologicals/immunization-analysis-and-insights/vaccine-impact-value/full-value-of-improved-influenza-vaccine-assessment-(fviva)。
6.1.2 疫苗需求预测（当前疫苗和改进型疫苗）
新型疫苗潜在需求的估算是改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）的核心组成部分，有助于衡量产品的使用情况，该使用情况取决于产品特征（如优选产品特征（PPCs）中所述）、与决策制定者优先事项的一致性以及疫苗的应用场景。需求预测为估算健康和经济影响以及评估疫苗在国家和生产者层面的可行性提供了基础。
根据 WHO《全球疫苗市场报告》，在过去四年中，全球季节性流感疫苗的采购剂量约为 6-9 亿剂，使其成为全球销量第二大的疫苗市场（图 10）[78]。季节性流感疫苗的采购高度集中。自 2019 年以来，高收入国家（HICs）和中高收入国家（UMICs）合计采购了全球约 97% 的季节性流感疫苗剂量，低收入和中等收入国家（LMICs）和低收入国家（LICs）分别占 3% 和 0%。截至 2022 年，128 个 WHO 会员国制定了正式的国家季节性流感接种政策，143 个会员国报告称，公共和 / 或私营部门可提供流感疫苗 [79]。关于公共和私营卫生部门流感疫苗的可及性，根据会员国通过 WHO / 联合国儿童基金会（UNICEF）联合报告表提供的报告，19% 的低收入国家报告称其公共和 / 或私营部门可提供流感疫苗，相比之下，43% 的全球疫苗免疫联盟（Gavi）合格中低收入国家、77% 的非全球疫苗免疫联盟（Gavi）合格中低收入国家、92% 的中高收入国家（UMICs）和 95% 的高收入国家（HICs）可提供流感疫苗 [79]。
以所呈现的销量为起点，采用 WHO 免疫和疫苗相关实施研究咨询委员会（IVIR-AC）批准的标准基于人群的预测方法制定了全球需求预测 [80-83]。当前季节性流感疫苗的需求预测基于以下关键假设：国家流感接种政策的实施、目标人群和接种覆盖率可能保持当前水平（即无政策扩大或新型疫苗推广）。每个目标人群的接种覆盖率基于现有的分层报告和分析，并结合了应用于 WHO / 联合国儿童基金会（UNICEF）联合报告表中覆盖率的假设。
其他改进型流感疫苗的预测假设所有国家最终都会采用每种疫苗（即替换或推广），并且由于这些疫苗的感知效益更高，接种覆盖率可能会在推广当年及后续实施年份有所提高。覆盖率假设因目标人群而异（表 4）。接种频率假设基于改进型流感疫苗的特征（即保护持续时间）。最低改进型疫苗预计将在未来两年内获得上市许可，而显著改进型流感疫苗（B.1、B.2、C 型）预计将分别在 8 年和 12 年后进入市场，之后各国可开始应用。国家应用时间表根据当前流感接种政策状况、现有流感监测的稳健性、疫苗推广历史和财政空间确定。
当前全球季节性流感疫苗的总需求约为 8.5 亿剂，预计未来 10 年将增长约 10%，达到约 9.2 亿剂，这主要得益于当前使用季节性流感疫苗人群的人口结构变化。改进型流感疫苗类型的需求预测建模将持续至 2050 年，以涵盖疫苗研发和全球应用时间表。
最低改进型流感疫苗（A.1 – 保护持续时间；A.2 – 效力）的需求预测显示，由于所有目标人群的覆盖率提高且仍需每年接种，其需求将比当前季节性疫苗高出约 30%-75%（图 11）。与 B.1 型（效力、保护持续时间）类似的改进型流感疫苗的需求预计在 2050 年将比当前疫苗高出 15%，这得益于其感知效益提高带来的覆盖率提升，但受到每两年接种一次的抵消影响。对于具有更长保护持续时间的 B.2 型和 C 型疫苗，由于不同人群再次接种的时间不同，疫苗需求可能每年变化更大。与当前疫苗相比，由于人群覆盖率提高，但再次接种间隔为 3 年或 5 年导致年度需求减少，B.2 型和 C 型疫苗的需求预测将下降 5%-10%。对于具有更长保护持续时间的改进型流感疫苗，各国与供应商之间需要仔细协调供需，以确保实施和供应规划保持一致，并实现可持续的市场。需要注意的是，当前和改进型季节性流感疫苗未来需求的演变存在不确定性，受多种因素影响，包括改进型流感疫苗的可及性、政府财政空间以及低收入和中等收入国家（LMICs）对流感接种规划的优先级设定。
有关当前季节性流感疫苗预测的详细信息，请参阅 MI4A 市场研究：https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/mi4a/who_mi4a_global_market_study_seasonal_influenza_vaccine.pdf (84)。
6.1.3 全球流感疫苗生产能力
通过《流感疫苗全球行动计划》（2006-2016 年），WHO 及合作伙伴支持低收入和中等收入国家（L&MICS）发展本地流感疫苗生产能力 [85]。鉴于季节性流感疫苗生产能力可反映全球大流行性流感疫苗的供应情况，自 2006 年以来，WHO 定期评估全球流感疫苗生产能力。疫苗生产监测是《全球流感战略》中的六项高层行动之一，也是《大流行性流感防范框架高层实施计划》的一部分，该计划概述了 2024-2030 年加强全球大流行性流感防范的战略，重点关注大流行性流感疫苗和其他产品的公平和可持续供应 [86]。
全球疫苗生产能力通过对已建立的流感疫苗制造商进行调查收集的信息估算得出。疫苗生产能力估算为制造商在 12 个月内满负荷运行时可生产的最大剂量数。这与 WHO 疫苗市场研究中估算的商业化可用供应不同，商业化可用供应是指在正常生产设施利用率下，全球范围内一年内可销售的剂量数。
自 2006 年 WHO 首次评估流感疫苗生产能力（季节性流感疫苗 5 亿剂）以来，全球能力大幅提升，2015 年季节性疫苗产能达到 14.7 亿剂，潜在支持单价大流行性疫苗生产能力 63.7 亿剂 [87]。2019 年，大流行性疫苗生产能力的最佳情景为 83.1 亿剂 [88]。
全球流感疫苗生产能力数据上次收集于 2023 年 [40]。自 2019 年以来，总体能力保持稳定，季节性疫苗产能为 15.3 亿剂，大流行性疫苗产能在中等情景和最佳情景下分别为 41.3 亿剂和 82.6 亿剂。中等情景假设需要两倍的抗原剂量才能引发足够的免疫反应。大多数（超过 80%）的季节性和大流行性疫苗生产能力来自基于鸡蛋的疫苗，如果禽流感大流行病毒同时在产蛋家禽中传播，这些疫苗可能会受到显著影响。该估算未包括潜在的 mRNA 疫苗生产能力（目前尚无 mRNA 季节性流感疫苗获批）。mRNA 疫苗生产能力可能会纳入下一次 WHO 生产能力评估（预计于 2026-2027 年开展）。
所有 WHO 区域均具备疫苗生产能力，但非洲区域除外，且生产能力高度集中在高收入国家（约占全球大流行性疫苗生产能力的 80%），部分集中在中高收入国家（约占全球大流行性疫苗生产能力的 20%）。WHO 致力于支持建立本地和区域疫苗生产能力。2007-2019 年，WHO 通过《大流行性流感疫苗全球行动计划》（GAP）技术转让倡议（TTI）计划，支持发展中国家制造商建立或提升流感疫苗生产能力；2023 年，全球 14% 的季节性流感疫苗产能来自 6 家《大流行性流感疫苗全球行动计划》（GAP）/ 技术转让倡议（TTI）受赠方 [40,85,88]。
当前的全球疫苗生产能力在大流行性流感最佳情景下，理论上可以为世界上每个人接种一剂疫苗，前提是供应 / 试剂无限制、大流行毒株在鸡蛋 / 细胞中的生长情况与季节性毒株相同，且每个季节性毒株通常使用的抗原剂量足以引发足够的免疫反应。这可能还需要加快监管流程、各国间公平获取和分配疫苗供应，以及公众接受可用疫苗。任何供应或试剂限制，或抗原剂量变化或病毒生长动态变化，都可能显著减少可完全接种疫苗的人数。此外，这些估算是基于 12 个月的时间段，在此期间，疫苗获取可能存在不平等，正如之前的大流行（包括 2009 年 H1N1 大流行）中所发生的情况 [90-92]。可能还需要每人接种两剂或更多剂量才能获得足够的保护。
通过《大流行性流感防范框架》，WHO 预计将获得未来大流行性流感疫苗生产的约 11%，用于分配和分发给发展中国家 [22]。制造商报告称已与 30 多个国家签订了预先购买协议 [93,94]。在非洲和其他低收入地区建设疫苗生产能力的努力也有助于疫苗的公平获取。改进型流感疫苗中使用的新技术（如 mRNA）有助于实现供应多样化，减少对基于鸡蛋的疫苗的依赖。如果为新冠肺炎疫苗应对而建立的现有基础设施、运营和监管流程及技术可用于流感疫苗，这些技术还可能提高疫苗的可及性。
6.1.4 商业化可用供应
自 2006 年以来，一直在努力提高流感疫苗的生产能力，以实现对流感大流行的充分防范，并提高全球人群对该病毒的保护水平 [95,96]。生产能力是向人群提供足够疫苗剂量的必要条件。然而，这还不够，多种因素可能阻碍已安装产能转化为可用疫苗供应。了解满足需求的实际剂量可及性对于改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）的所有组成部分至关重要。
通过与制造商和专家的咨询，以及对季节性流感疫苗公开信息的审查，为评估当前和未来全球季节性流感疫苗的商业化可用供应（ASC）提供了基础（图 12）。商业化可用供应（ASC）定义为在正常生产设施利用率下，全球范围内一年内可销售的不同疫苗的剂量数（不考虑特殊市场、监管或技术事件）。当前的商业化可用供应（ASC）为 12 亿三价等效剂量，处于上一节所述的生产能力估算范围内 [84]。4
研发管线中的疫苗已纳入分析，并做出如下假设：在未来十年内，改进型流感疫苗的研发进展将有助于增加可用供应。重要的是，在基准供应情景中，如果假设改进型疫苗由已拥有其他市场疫苗的生产商推广，则会出现产品替代，总体供应不会增加。由于不确定性较高，本评估未纳入 2035 年以后关于流感疫苗供应动态的长期假设。
基准情景模拟了当前生产商商业化可用供应（ASC）的适度增长和研发管线疫苗的常规推广速度，结果显示，与当前商业化可用供应（ASC）相比，长期商业化可用供应（ASC）将增长 1.8 倍。在基准情景中，预计供应将足以支持改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）中模拟的所有需求情景下的改进型流感疫苗需求。
还模拟了其他情景，以了解基于制造商关于继续季节性流感疫苗生产和疫苗生产水平的决策，以及研发管线候选物（包括改进型疫苗）成功与否的潜在供应动态，具体如下：
  • 低情景模拟了有限的市场退出、当前生产商商业化可用供应（ASC）的最小增长以及研发管线疫苗可及性的有限成功，导致未来 3-5 年商业化可用供应（ASC）减少 1.6 倍。
  • 高情景模拟了无市场退出、当前生产商商业化可用供应（ASC）的适度增长以及研发管线疫苗临床研发的乐观进展，将在 8-10 年内使商业化可用供应（ASC）增长 3 倍。核酸疫苗可及性的加速可能导致长期商业化可用供应（ASC）增长高达 4 倍。中长期商业化可用供应（ASC）的所有大幅增长都将仅作为对需求显著增加的回应；因此，需要仔细协调和规划。
  • 极低情景是一种可能性较低的最坏情景，假设多家当前生产商退出市场，将导致短期内商业化可用供应（ASC）减少 2 倍。长期而言，如果市场上剩余生产商的商业化可用供应（ASC）未增加，且无新的市场进入者，商业化可用供应（ASC）将低于基准情景中的当前商业化可用供应（ASC）。
在除极低情景外的所有供应情景中，预计供应将足以支持所有模拟需求情景下的改进型流感疫苗需求。
6.1.5 改进型流感疫苗的价格基准
为评估改进型流感疫苗的公共卫生影响和商业价值，了解这些创新疫苗的潜在价格至关重要。为支持财务和经济分析（第 8 章），基于基准方法估算了改进型流感疫苗类型的公共市场疫苗采购价格。
改进型流感疫苗的价格基准基于当前和增强型季节性流感疫苗的价格趋势、其他性能改进疫苗的价格趋势、不同市场之间的疫苗价格差异以及专家咨询的意见制定。
制定价格基准时做出了以下关键假设：
  1. 增强型流感疫苗（即高剂量或佐剂疫苗）的价格数据在公共市场上尚未广泛可得。因此，采用美国医疗保险（Medicare）价格估算非增强型和增强型流感疫苗之间的价格差异。
  2. 与其他成人疫苗相比，当前季节性流感疫苗（即非增强型和增强型）的价格相对较低（部分原因是市场竞争激烈、季节性生产要求以及流感季结束前的库存清理）。因此，与其他价格较高的增强型疫苗（如人乳头瘤病毒疫苗、肺炎球菌结合疫苗）相比，增强型和改进型流感疫苗之间的价格差异可能更大。
  3. 假设美国医疗保险（Medicare）市场中非增强型和增强型流感疫苗之间观察到的价格差异在其他市场中保持不变。然而，非增强型流感疫苗的基准价格可能低于美国医疗保险（Medicare）市场。
  4. 基于其他增强型疫苗在公共市场中的价格差异（如人乳头瘤病毒疫苗、肺炎球菌结合疫苗的改进），非美国公共市场中增强型流感疫苗的价格差异将低于美国医疗保险（Medicare）市场中观察到的差异。
由此产生的改进型流感疫苗价格估算按收入层级分层，对于低收入和中等收入国家（LMICs），由于采购方式对疫苗价格有影响，进一步按采购方式分层（表 6）。与其他增强型疫苗的定价趋势一致，随着改进型流感疫苗性能（即效力、保护广度、保护持续时间）的提升，其价格预计将上涨。
总体而言，考虑到改进型流感疫苗预计将带来的额外健康益处，这些新型疫苗的价格可能会大幅高于高收入国家（HICs）、中高收入国家（UMICs）和自行采购的低收入和中等收入国家（LMICs）当前季节性流感疫苗的价格。改进型流感疫苗的价格可能会随着其提供的健康益处的增加而上涨（见改进型流感疫苗 B 型和 C 型的价格上涨），并且可能会像其他可用疫苗一样，按不同市场细分分层定价。这些预期价格演变的一个例外情况是通过联合国采购的低收入和中等收入国家（LMICs），这些国家的改进型流感疫苗价格可能会比当前季节性流感疫苗高出，但不会随着流感疫苗性能的改进而同步上涨，因为这些市场对价格上涨的容忍度较低。

6.2 知识或研究证据中的关键缺口

通过在各种环境中对流感疫苗应用场景进行国家层面的评估，可以进一步完善这些场景。如果能得到进一步的运营研究支持，了解不同环境中为推荐目标人群提供流感疫苗所采用的交付渠道和策略，应用场景规模的准确性可能会提高。
如果能获得不同目标人群的改进接种覆盖率数据（可通过有针对性的改进接种覆盖率调查确定），需求预测的精度可能会提高。如果这些数据能够获取并与更精确的应用场景规模相结合，需求预测可能会得到改进，并与特定实施策略的假设更直接地关联起来。在不同目标人群中进行产品接受度测试也有助于完善关于改进型疫苗可及性带来的接种覆盖率潜在变化的假设。
改进型流感疫苗价格基准的制定可以基于 “支付意愿” 分析以及免疫预算分析进一步完善，以评估改进型流感疫苗定价对更广泛免疫和卫生预算的财务影响。

7. 改进型季节性流感疫苗的健康影响与经济分析

7.1 背景

此前已有三项国家特定研究探讨了下一代流感疫苗的影响和成本效益。第一项研究发现，对于肯尼亚的儿科接种，虽然当前和最低改进型疫苗可能不具有成本效益，但如果单价低于 5.16 美元，通用疫苗可能具有成本效益 [97]。在泰国开展的一项研究发现，根据年龄靶向策略，最低改进型疫苗的单价在 2.80 美元至 12.90 美元之间，通用疫苗的单价在 24.60 美元至 69.90 美元之间时，采用下一代流感疫苗可能具有成本效益 [98]。从长期来看，在泰国采用显著改进型或通用疫苗可能具有成本节约效果，但在短期内，采购价格较高的疫苗可能会产生巨大的预算影响，尽管这些疫苗具有成本效益。在联合王国开展的第三项研究发现，用下一代疫苗替代当前季节性疫苗可能具有成本效益，最低改进型疫苗的单价最高可达 18 英镑，通用疫苗的单价最高可达 230 英镑 [98]。
近期的一项全球建模研究（预印本可用）预测了 2025-2054 年 30 年间，下一代流感疫苗在 186 个国家的潜在全球影响 [100]。该研究估算了与不接种疫苗相比，不同疫苗具有成本效益的阈值价格，并使用各国统一的覆盖率假设探索了一系列年龄靶向策略。该研究发现，当前和最低改进型疫苗在许多低收入和中低收入国家可能不具有成本效益，但如果定价适当，通用疫苗在大多数评估国家可能具有成本效益。然而，疫苗具有成本效益的价格因靶向年龄组而异，靶向儿童的策略比靶向老年人的策略更具成本效益。
改进型流感疫苗全面价值评估（FVIVA）开展的分析采用了与全球建模研究相同的基础流行病学和经济模型，但纳入了第 6 章所述的不同疫苗类型的不同需求预测。改进型疫苗的健康影响和最高阈值价格（即接种具有成本效益的最高价格）是相对于当前疫苗估算的，并纳入了疫苗特征变化的影响，以及接种率、推广日期和再次接种频率的预计变化。
在本报告的后续章节中，此处呈现的结果将与第 6 章的基准疫苗价格相结合，以估算不同疫苗情景下的全球净货币收益。

7.2 建模方法

7.2.1 模型框架

建模方法基于古德费洛（Goodfellow）等人报告的框架，用于评估 186 个国家改进型流感疫苗的未来影响 [100]。该框架包括以下四个步骤（图 13（a））：1）推断具有相似传播动态的区域当前流感传播参数；2）使用接种模型预测每个国家按年龄和接种状态划分的人群；3）使用流行模型模拟每个国家未来的流感流行；

4）使用经济模型估算健康结局和疫苗阈值价格。关键模型输入参数及相关数据来源列于表 7。

用于流行推断（步骤 1）和模拟未来流行（步骤 3）的传播模型详情如图 13（b）所示。简而言之，这是一种易感者（S）- 暴露者（E）- 感染者（I）- 康复者（R）类舱室模型的扩展，按疫苗状态和毒株（A 型或 B 型流感）分层。该模型进一步分为四个年龄组，即 0-4 岁、5-19 岁、20-64 岁和 65 岁及以上。
7.2.2 模型拟合
该模型用于估算改进型流感疫苗的全球健康影响和成本效益。各国实验室确诊流感感染的国家层面监测数据在可及性和一致性方面存在很大差异。因此，采用了具有相似流感流行病学特征的国家全球分类方法，将针对有限数量范例国家推断的流感传播特征推广到世界其他地区（图 14）。利用 FluNet 的数据，采用贝叶斯推断方法估算了 2010-2019 年七个范例国家（每个国家代表一个流感传播区域）A 型和 B 型流感流行的关键模型传播参数（图 15）。
7.2.3 疫苗情景
为预测流感疫苗的潜在未来影响，使用范例国家推断的流感传播参数，在 186 个国家或地区模拟了 2025-2050 年（含）期间随机的 25 年流行期。基于 2025 年预计出生率和死亡率，纳入了国家层面的人口结构变化 [45]。
基于 WHO 优选产品特征（PPCs），估算了当前流感疫苗和五种不同改进型流感疫苗情景的影响：A1 – 最低改进型（保护持续时间）；A2 – 最低改进型（效力）；B1 – 显著改进型（效力 / 保护持续时间）；B2 – 显著改进型（保护广度 / 效力）；C – 改进型（效力、保护广度和保护持续时间）（表 8）。
每个国家、年龄组和年份的疫苗覆盖率基于图 11 中的需求预测。假设疫苗剂量的分配与先前接种和感染状态无关，但接受多剂疫苗的个体不会获得额外的增强保护。
7.2.4 健康和成本结局
图 16 说明了流行模型与各种健康和成本结局之间的关联。
假设感染者会经历无症状或有症状的流感感染，有症状感染可能伴有或不伴有发热，并可能导致住院或死亡。国家层面的流行病学和经济数据基于现有数据估算。使用基于先前发表估算的国家年龄特异性感染病死率和感染住院率，估算了死亡和住院人数 [11,101]。然后，通过将每次死亡的 “寿命损失年” 与使用全球疾病负担研究的伤残权重计算的不同健康结局的 “伤残调整生命年” 相结合，估算了伤残调整生命年（DALYs）[103]。
成本从医疗保健支付者的角度计算。使用基于人均国内生产总值（GDP）的回归模型，通过现有系统综述的数据估算了国家层面的住院病例成本。疫苗交付成本基于低收入和中等收入国家的元回归分析估算，并通过与高收入国家（HICs）卫生保健支出的回归外推至高收入国家（HICs）[105]。在基准案例分析中，未来成本和伤残调整生命年（DALYs）按每年 3% 贴现，敏感性分析中按 0% 贴现健康效益。所有成本均以 2022 年美元汇率表示。
7.2.5 经济分析
使用拟合模型估算了 2025-2050 年期间，不同改进型流感疫苗类型的预计覆盖率相较于当前流感疫苗覆盖率的增量成本和效益。然后，通过计算每种改进型疫苗具有成本效益的最高单价（使用每个国家避免每伤残调整生命年（DALY）的支付意愿值），确定了每个国家的疫苗阈值价格。在基准案例中，使用了皮琼 – 里维耶雷（Pichon-Riviere）等人估算的实证成本效益阈值。在敏感性分析中，每个国家使用了 0.3 倍和 1.0 倍人均国内生产总值（GDP）的固定阈值。

7.3 不同改进型疫苗对全球疾病负担的预估影响

与当前季节性疫苗相比，2025-2050 年期间，改进型流感疫苗预计将在全球范围内额外预防 66-180 亿例流感感染。据估算，这将额外预防 230-620 万例流感相关死亡，并额外避免 2100-5700 万例伤残调整生命年（DALYs）。然而，估算的影响在各区域之间分布不均（图 17），欧洲、美洲和西太平洋区域的获益最为集中，这反映了区域间人口规模和预计需求的差异，以及改进型疫苗推广日期更早和接种覆盖率更高的情况。这与古德费洛（Goodfellow）等人的分析形成对比，该分析显示，若所有区域均实现高且统一的覆盖率，可能会产生更高的全球影响。
总体而言，显著改进型疫苗的额外影响显著高于最低改进型疫苗。或许令人惊讶的是，在分析期间，“突破性” 疫苗的影响与显著改进型疫苗仅处于相似水平；然而，这一发现可能反映了以下假设：这些疫苗的研发预计需要更长时间，因此在评估期间，各国推广的数量将更少。结果的另一个有趣特征是，最低改进型保护持续时间疫苗的影响高于最低改进型效力疫苗，尽管不同区域之间的差异水平表明，疫苗保护期较短时，流行时间对影响至关重要。

7.4 不同改进型流感疫苗相较于当前疫苗的成本效益

7.4.1 预计所需接种人数
为预防 1 例流感感染所需接种的人数（NNV）提供了不同疫苗类型相对效率的衡量标准。图 18 显示了不同疫苗类型的预计所需接种人数（NNV）。
在全球范围内，最低改进型效力疫苗的所需接种人数（NNV）约为 2.5，最低改进型保护持续时间疫苗的所需接种人数（NNV）降至约 1.5。对于显著改进型疫苗和 “突破性” 疫苗，所需接种人数（NNV）降至 1 以下，表明平均每剂疫苗可预防多例感染。
在国家层面，所需接种人数（NNV）存在显著差异，尤其是非洲区域部分国家的显著改进型和 “突破性” 疫苗。对于这些国家，这些疫苗类型的所需接种人数（NNV）较高，可能反映了这些疫苗在模型时间范围内的推广较晚。这反过来可能无法充分体现保护期较长的疫苗的益处。
7.4.2 疫苗阈值价格
图 19 显示了与当前疫苗相比，不同疫苗类型具有成本效益的预计疫苗阈值价格。正如预期的那样，阈值价格随着国家收入水平的提高而上涨，这反映了较富裕国家更高的支付意愿。在所有区域，最低改进型疫苗的阈值价格通常最低，“突破性” 疫苗的阈值价格最高（图 20）。
在基准案例中，对于大多数人均国内生产总值（GDP）高于约 1500 美元的国家，若疫苗定价足够低廉，改进型疫苗可能具有成本效益。在高收入国家（HICs），最低改进型疫苗的单价为数十美元或更低时可能具有成本效益，在最富裕国家，显著改进型和 “突破性” 疫苗的单价高达数百美元时仍可能具有成本效益。相比之下，对于最贫穷的国家，即使疫苗免费捐赠（即其价值估算低于交付成本），“突破性” 疫苗也可能不具有成本效益。在使用未贴现伤残调整生命年（DALYs）或基于 1 倍人均国内生产总值（GDP）支付意愿的敏感性分析中，这些疫苗在低收入国家更有可能具有成本效益。
重要的是，不同环境中成本效益的这些结论可能会受到这些国家年龄特异性需求预测的强烈影响，基于这些环境中（主要是私营部门）的历史使用模式，大多数剂量将用于成年人和老年人。古德费洛（Goodfellow）等人 [100] 的分析发现，靶向老年人的通用疫苗在低收入国家不具有成本效益。然而，由于人群层面传播的间接影响，在幼儿中实现这些疫苗的高覆盖率，若疫苗价格足够低，在大多数这些国家可能具有成本效益。本分析未探讨此类策略以及其他可能具有成本效益的策略（如靶向高危人群），因为其重点是普通人群的接种。

7.5 改进型流感疫苗对抗菌药物使用的潜在影响

流感症状患者（尤其是孕妇、老年人和幼儿等弱势群体）通常会接受不必要的抗生素处方 [37]。此类处方不仅没有必要，还会导致抗生素过度使用，从而推动其他病原体的抗菌药物耐药性。然而，有充分证据表明，接种流感疫苗有助于减少某些人群的抗生素使用 [106]。
本节基于 WHO 近期报告中关于流感相关抗生素使用的估算，呈现了不同类型改进型流感疫苗对抗生素使用的潜在影响 [107]。在模型第一年，估算了每个 WHO 区域当前流感疫苗覆盖率下的年度流感感染人数。然后，将其与 WHO 报告中区域特异性流感相关抗生素使用估算相结合，得出每例流感感染的抗生素限定日剂量（DDDs）估算值。最后，将该比率应用于基于第 6 章需求预测的 2025-2050 年期间不同改进型疫苗情景下预计避免的流感感染人数。
表 9 显示了每个 WHO 区域预计避免的限定日剂量（DDDs）数。在全球范围内，与当前流感疫苗相比，改进型疫苗的预计影响范围为：最低改进型效力疫苗（A.2）约避免 5 亿个限定日剂量（DDDs），显著改进型疫苗约避免 13 亿个限定日剂量（DDDs）。然而，估算存在很大的不确定性，这既反映了估算影响的不确定性，也反映了病原体特异性抗生素使用估算的潜在不确定性 [107]。

7.6 知识或研究证据中的关键缺口

本章呈现的分析表明，与现有季节性疫苗相比，改进型流感疫苗可能会显著减少流感负担。此类疫苗在许多国家可能具有成本效益，即使在最高收入国家，其单价高达数百美元时仍可能具有成本效益。然而，考虑到各国的预计覆盖率和推广年份，这些疫苗在收入最低的国家可能不具有成本效益。
需要注意的是，预计需求情景可能未反映改进型疫苗的最有效使用方式，尤其是对于提供多年免疫的疫苗，其中再次接种频率与人群免疫水平之间存在权衡。需要进一步研究如何优化此类疫苗的规划设计，以潜在改善成本效益特征。相关问题涉及针对高危人群的疫苗靶向潜力，本研究未对此进行建模。
提供针对不同流感毒株的更广泛保护且具有持久多年免疫的疫苗，还可能通过允许更快应对未来具有大流行潜力的流感暴发，带来额外益处。应开展进一步研究，以更好地理解这些潜在益处。

8. 改进型季节性流感疫苗的资金可获得性与应用

8.1 生产者视角 —— 财务可行性分析

新型疫苗的可及性取决于在临床研发、生产和商业化方面的大量投资。除少数例外情况，创新疫苗由追求研发新产品投资充分回报的商业营利性实体推向市场。评估这些研发项目的投资回报对于理解疫苗是否会因有利的市场动态而变得可及，或是否需要非市场财政激励措施至关重要。
采用贴现现金流方法进行财务分析，计算了将改进型季节性流感疫苗推向市场的项目的净现值（NPV）[108]。该方法对项目产生的所有现金流（即与生产和商业化相关的收入和成本，以及与疫苗临床研发和专用生产工厂建设相关的成本）进行贴现。使用反映生产商特定项目商业风险的利率对现金流进行贴现。净现值（NPV）为正意味着初始投资成本可以收回，为投入的资本提供适当的回报，并产生盈余。在这些条件下，投资是可行的，商业实体可以在没有外部支持的情况下进行投资。用于贴现未来现金流的利率被定义为 “最低要求收益率”，反映了超出资本市场获取财务资源或通过借款（以资本成本衡量）所需回报的额外回报预期，用于补偿被视为比平均投资组合风险更高的项目。
分析涵盖 2025-2045 年期间，以纳入商业化前后足够多的年份，并假设不同改进型流感疫苗在 21 世纪 30 年代初至中期获得上市许可。探讨了不同疫苗类型（如 1.4 节所述）、不同制造商原型（一家总部位于高收入国家（HIC）、在全球范围内商业化疫苗的先发制造商，以及一家总部位于中等收入国家、不在高收入国家（HICs）寻求上市许可的跟随制造商）以及不同技术（开发商已使用或新采用的技术），以捕捉可能影响项目财务回报的不同情况。
分析中使用了以下假设：
  • 研发和生产成本假设因改进型流感疫苗类型、可能研发该疫苗的制造商类型以及开发商是否已使用用于研发改进型流感疫苗的技术而异。
  • 研发成本假设在约 1.75-5.75 亿美元之间，具体取决于上述因素的组合。
  • 本分析评估了两种不同类型制造商研发改进型流感疫苗的潜在财务回报：具有全球商业化计划的先发制造商，以及专注于低收入和中等收入国家（L&MICS）商业化计划的跟随（即第二家进入市场）制造商。
  • 生产投资估算在约 1.4-5 亿美元之间，具体取决于技术、投资类型和生产工厂的位置。
  • 季节性流感疫苗的总需求和改进型疫苗的渗透率基于 6.1.2 节详述的预测。
  • 季节性流感疫苗市场已十分成熟，大多数改进型疫苗可能由现有生产商研发，以替代其产品组合中的现有疫苗。在这些市场条件下，新进入者的市场份额将受到限制，并且在很大程度上取决于改进型疫苗的类型。假设改进型流感疫苗生产商的最大市场份额将由突破性 C 型改进型疫苗的先发生产商获得，市场份额为 44%—— 是当前季节性流感疫苗市场份额最高的两家生产商平均份额的两倍。
  • 改进型流感疫苗的临床研发持续时间将根据其相较于当前季节性流感疫苗的性能改进程度而有所不同。具有显著改进的流感疫苗（B.1 和 B.2 型疫苗）假设将在 8 年内获得注册，而突破性疫苗（C 型疫苗）将在 12 年内获得注册。
  • 跟随开发商（即第二家进入市场）的改进型疫苗假设将比先发开发商晚 3 年获得上市注册，并且可能会获得大量技术支持。
  • 按国家收入和采购群体划分的疫苗价格如表 6 所述。
  • 总 revenues 的 13% 用作销售、一般和管理费用率。
  • 使用 10% 和 18% 的最低要求收益率对现金流进行贴现，以反映两种不同的风险特征。前者反映了风险承受能力较低的公司或风险较低的举措对回报的较温和预期。后者对应于风险承受能力较高的公司或风险较高的举措对高回报的预期。
财务分析表明，季节性流感疫苗市场利润丰厚，这一点已被退出其他利润较低疫苗市场但仍继续留在该市场的供应商所证实。流感疫苗的盈利能力主要取决于能否进入高价高收入国家（HIC）市场（尤其是美国市场）。图 21 展示了两种制造商类型针对所评估的每种改进型流感疫苗类型（A2、B2、C）可能实现的净现值（NPV）范围。这些范围反映了技术（开发商已使用或新采用的技术）和最低要求收益率（10.5% 或 18%）的差异。
财务分析显示，在所有分析的假设组合（所采用的技术（开发商已使用或新采用的技术）、市场进入定位（先发或跟随）、地理覆盖范围（是否在高收入国家（HICs）获得上市许可）以及最低要求收益率（低或高））下，所有疫苗类型的净现值（NPV）均为正。还进行了敏感性分析，在影响净现值（NPV）的关键变量（需求、价格和销货成本）发生重大变化的情况下，每种疫苗类型的盈利能力均得到确认。
这些结果强调了与改进型季节性流感疫苗未来相关的一些重要发现：
  • 改进型季节性流感疫苗所需的大规模临床试验和生产投资，就投资回报而言并非主要障碍。尽管如此，对于主要专注于低收入和中等收入国家（LMICs）市场的开发商而言，获取所需资金可能是一个问题。
  • 成功研发出高效力疫苗的开发商可能会获得较高的溢价，尤其是在高收入国家（HICs）。寻求在高收入国家（HICs）获得上市许可是盈利能力的关键驱动因素，并且可以降低投资风险，因为即使关键驱动因素（需求、价格、销货成本）发生巨大变化，只要能够在高收入国家（HICs）实现商业化，盈利能力就不会受到威胁。
  • 不包括高收入国家（HICs）的商业化策略仍然可能盈利，尽管盈利能力显著低于包括高收入国家（HICs）的策略，但要求销货成本不高于联合国采购价格。
  • 总体而言，若技术问题能够得到解决，预计不会出现阻碍改进型季节性流感疫苗可及性的重大财务障碍。然而，财务限制可能是阻碍建立地理分布足够多样化的供应商基础的一个因素。

8.2 国家视角 —— 经济收益的全球分布

本节基于第 7 章的分析框架，结合第 6 章的需求预测和基准价格，估算了各国若根据需求预测并以基准价格采用不同类型改进型流感疫苗可能获得的经济收益。该模型用于估算 “增量净货币收益”（INMB）—— 即每个国家的医疗保健成本节约和健康收益价值减去疫苗规划的成本。如果一个国家的增量净货币收益（INMB）为负，则表明接种不具有成本效益，存在经济损失。相反，增量净货币收益（INMB）为正则表明总体存在经济收益。
图 22 显示了基准案例分析中（成本和伤残调整生命年（DALYs）按 3% 贴现，并使用实证成本效益阈值），基于表 6 中不同改进型疫苗类型的低基准价格和高基准价格假设，各国的增量净货币收益（INMB）。值得注意的是，即使在低基准疫苗价格假设下，改进型流感疫苗在许多国家也不具有成本效益。特别是，最低改进型（效力）疫苗仅在 9% 的国家具有成本效益，最低改进型（保护持续时间）疫苗在 26% 的国家具有成本效益。显著改进型和 “突破性” 疫苗更有可能具有成本效益，在低基准价格下，高达 48% 的国家的增量净货币收益（INMB）为正。在使用未贴现伤残调整生命年（DALYs）或 1.0 倍人均国内生产总值（GDP）支付意愿的敏感性分析中，这些疫苗在低价格点约三分之二的国家具有成本效益（图 23）。
为估算全球经济收益，在两种情景下汇总了国家层面的增量净货币收益（INMB）：1）假设所有国家均根据基准价格和需求预测采购改进型疫苗，无论成本效益如何；2）假设各国仅在基准价格下疫苗情景具有成本效益时才采购疫苗。图 24 展示了基准案例分析和敏感性分析中这些不同情景下的全球增量净货币收益（INMB）。
在基准案例分析的情景 1 中，某些情景下的全球收益可能为负（最低改进型效力疫苗和高价格点的 “突破性” 疫苗）。然而，在低价格下，除最低改进型效力疫苗外，所有类型的改进型疫苗均带来全球经济收益，范围在 1140 亿至 4400 亿美元之间。这表明，全球范围内可能存在足够的经济盈余，为那些否则接种不具有成本效益的国家提供这些疫苗的交付补贴。

8.3 知识或研究证据中的关键缺口

一旦确定了更具体的产品类型并获得了开发商的初步临床研发计划，贴现现金流分析将受益于对研发改进型流感疫苗所需的临床试验和生产投资的进一步调查。
更具体疫苗类型的可及性应能为旨在评估可接受性、应用意图、支付意愿和支付能力的市场研究提供信息。这些信息对于更精确地估算改进型流感疫苗的需求和市场份额至关重要。最后，关于开发商及其生产策略的更准确信息应随后进行销货成本分析，以便完善净现值（NPV）估算。

9. 疫苗在资源匮乏环境中的实施

9.1 季节性流感疫苗获取的障碍与推动因素，及其对改进型流感疫苗的启示

虽然改进型流感疫苗可能比现有季节性流感疫苗提供更优的健康益处，但要实现改进型疫苗的全部公共卫生影响，需要解决与当前疫苗接种相同的许多规划障碍。
开展了广泛的文献综述，旨在：1）调查当前季节性流感疫苗在所有 WHO 推荐目标人群（卫生工作者、老年人、孕妇、患有合并症和基础疾病的个体）以及其他经常优先接种的人群（6-59 个月儿童、年龄较大的儿童和青少年、其他成年人）中使用的障碍和推动因素；2）为未来改进型流感疫苗作为全生命周期免疫方法的一部分的规划和实施提供参考。
文献综述的总结结果如表 12 所示。
为增强流感接种规划在所有优先人群（尤其是成年人）中的积极影响，必须解决与疫苗特征以及影响疫苗接种和流感接种规划可持续性的更广泛背景规划因素相关的障碍。
针对与疫苗特征相关的担忧，参与改进型流感疫苗研发的疫苗制造商应优先考虑增强效力和安全性特征，以建立公众信任和信心，尤其是在孕妇和老年人等经常对不良事件和疫苗效力更为担忧的群体中。这些制造商应继续专注于研发能够针对多种流感毒株提供广谱、持久免疫的疫苗，以减少每年接种的需求，从而提高便利性和接种率，并有助于减轻对疫苗与流行毒株不匹配的担忧。此外，改进疫苗交付方式，提供更便捷、更耐热且侵入性更低的选择（如鼻喷剂或微阵列贴片），可以提高那些害怕注射或生活在冷链有限的资源匮乏环境中的人群的接受度。
除疫苗特征外，还必须考虑影响疫苗接种以及未来改进型流感疫苗应用和健康影响的系统性和社会因素。有效的政策框架和健全的医疗保健基础设施在支持广泛的流感疫苗免疫接种方面发挥着关键作用。将流感接种纳入常规医疗保健就诊、提供免费或补贴疫苗以及利用现有的医疗保健计划（如国家免疫规划或产前检查（针对孕妇））的政策，可以显著提高可及性。将流感疫苗与其他成人疫苗一起纳入国家免疫规划，也可以减少可能阻碍疫苗接种的系统性问题。同样重要的是，风险沟通和社区参与策略应针对特定的误解，并向人群宣传疫苗的益处和安全性。由值得信赖的医疗保健提供者和社区领袖提供的有针对性的信息传递和强烈建议，可以克服阻碍接种的文化阻力和个人信念。未来的策略还必须确保公平获取，尤其是针对最高优先级人群，解决疫苗可及性和地理障碍等挑战。
上述大多数障碍即使在改进型流感疫苗可及后仍可能持续存在。这些新型疫苗将主要增强效力以及保护广度和持续时间，解决流感疫苗使用障碍的关键但有限的方面。因此，若没有全球、区域和国家层面相关利益相关者的积极协调努力，其他关键问题将保持不变。制定一项全面的行动计划，以加强和 / 或建立成人免疫平台，对于减少这些障碍并支持改进型流感疫苗的应用和接种至关重要。通过采取将疫苗技术改进与支持性政策和基础设施相结合的整体方法，未来的流感接种规划可以实现更高的接种率，并更好地保护人群。

9.2 知识或研究证据中的关键缺口

上述许多运营问题可以在改进型流感疫苗可及前的这段时间内，通过适当的规划和支持加以解决。

10. 研究结果总结与建议

10.1 研究结果总结与面向利益相关者的建议

本疫苗全面价值评估（FVVA）概述了推进流感疫苗研发的关键考量，并阐述了改进型流感疫苗可能产生的潜在影响。
本疫苗全面价值评估（FVVA）中总结的研究表明：
  • 改进型流感疫苗研发的投资得到了其预期健康和经济益处的支持。
  • 当前流感疫苗市场集中在高收入和中高收入国家，除非改进型流感疫苗问世、目前使用季节性流感疫苗的国家扩大其现有政策或更多国家推广季节性流感疫苗，否则未来 10 年市场预计将略有增长。
  • 中高收入国家（UMICs）和低收入和中等收入国家（LMICs）将疫苗效力视为其关于改进型流感疫苗应用决策中最重要的标准。
    • 若效力更高的改进型疫苗问世，预计国家需求将大幅增加。
    • 具有更广泛保护范围和更长保护持续时间的疫苗具有减少年度接种需求的额外益处。
  • 改进型流感疫苗可能具有积极的全球净货币收益，若疫苗定价合理且交付方式优化，在大多数国家可能具有成本效益。
  • 改进型流感疫苗研发具有财务可持续性，从全球制造商的角度来看可能具有盈利能力 —— 即使是那些专注于低收入和中等收入国家（LMICs）市场的制造商。
  • 原则上，采用改进型流感疫苗实施接种规划是可行的。然而，与当前季节性疫苗相关的现有挑战（如监测能力、低需求和疫苗犹豫、财务限制、物流困难）仍必须加以解决，以实现更高的接种覆盖率和额外的健康益处。
表 13 更详细地概述了本报告的主要研究结果，将研究结果与量化数据以及面向特定利益相关者的行动建议相关联。

10.2 结论

本疫苗全面价值评估（FVVA）阐述了改进型流感疫苗研发和实施面临的一些重要挑战和机遇。它总结了关于疾病负担、疫苗潜在成本效益、财务可持续性以及必须解决的运营问题的最新研究结果，这些问题对于实现广泛接受和接种至关重要。这些证据可被众多利益相关者用于确定活动优先级，并调动必要的财政资源，以加快改进型流感疫苗的研发和使用。

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（注：参考文献部分按原文格式保留，未额外翻译，如需翻译可另行说明）
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