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Vaccination in Pregnancy against Pertussis: A Consensus Statement on Behalf of the Global Pertussis Initiative
1加拿大卑诗省温哥华市卑诗儿童医院研究所，邮编：V5Z 4H4
10独立研究员，47805 克雷菲尔德，德国
精彩片段
- -孕期接种百日咳疫苗对孕妇和新生儿都是安全的。
- -在妊娠中期或妊娠晚期早期接种百日咳疫苗，对预防婴幼儿感染百日咳具有很高的保护作用。
- -在妊娠晚期早期接种疫苗与在妊娠晚期后期接种疫苗相比，新生儿体内抗百日咳杆菌抗体水平更高。
- -母亲在怀孕期间接种过疫苗的婴儿，在自己接种疫苗后， 体内抗百日咳杆菌抗体浓度的提升幅度较小，但这在临床上并不重要。
- -使用全细胞百日咳疫苗的国家需要进行更多免疫原性和疫苗有效性研究。
- -孕期接种疫苗可使母乳中产生抗百日咳杆菌抗体。
- -COVID-19 缓解策略导致百日咳杆菌的传播显著减少，这可能会对人群对百日咳杆菌的免疫力产生负面影响。
摘要
1. 引言
百日咳，又称“咳嗽病”，是由百日咳杆菌引起的呼吸道感染[ 1 ]。尽管已有全细胞百日咳疫苗（wP）和无细胞百日咳疫苗（aP），但在 21 世纪的第一个十年里，许多国家仍出现了百日咳杆菌的复发，其中婴幼儿受到的影响尤为严重，发病率和死亡率均较高[ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ]。为了缩小新生儿和婴幼儿在出生至完成基础免疫接种期间对百日咳的高易感性差距，自 2011 年以来，越来越多的国家建议孕妇接种百日咳疫苗[ 7 ]。
孕期接种百日咳疫苗可诱导母体产生针对百日咳杆菌的特异性免疫反应，并将抗百日咳杆菌抗体通过胎盘和母乳传递给婴儿，从而保护婴儿在早期免受百日咳感染。大量证据表明，孕期接种百日咳疫苗对孕妇、发育中的胎儿和婴儿均安全[ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13, 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 ]。孕期接种百日咳疫苗的保护作用在实施该策略后不久即得到证实 ， 表现为婴幼儿重症百日咳发病率的下降[ 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ]。在真实世界研究中，高收入国家（例如美国、英国、西班牙、澳大利亚）百日咳疫苗对预防 2-3 个月龄婴儿的实验室确诊感染、住院和死亡的有效率分别为 69%至 93%、91%至 94%和 95%[ 8 , 21 , 22 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 ]。中等收入国家的研究也表明，孕期接种百日咳疫苗具有保护作用[ 31 ]。在巴西，该策略对预防 2-3 个月龄婴儿的实验室确诊百日咳感染的保护率为 82%[ 23 ]，阿根廷在引入孕期百日咳疫苗接种后的第一年内，实现了所有婴儿百日咳死亡病例的预防[ 32 ]。
2021 年 11 月 30 日至 12 月 1 日，全球百日咳免疫联盟（GPI）与来自全球 18 个国家的 30 位百日咳专家举行了一次线上专家会议，讨论孕期疫苗接种问题。会议目标包括：(1) 回顾目前支持孕期疫苗接种（ViP）以保护婴幼儿免受百日咳感染、降低住院率和死亡率的科学数据；(2) 探讨与百日咳孕期疫苗接种相关的未决科学问题；(3) 讨论全球孕期疫苗接种建议，以及世界各地的疫苗覆盖率和实施情况。
关于全球百日咳防治倡议（GPI）
全球百日咳免疫规划（GPI）于 2001 年启动，旨在提高全球对百日咳的认识，制定基于循证医学的疫苗接种策略建议，以减轻婴幼儿的疾病负担，并防止较大儿童和青少年免疫力下降。为实现这些目标，GPI 召开全球和区域会议，邀请各领域专家共同参与，就地方、国家和区域层面均可接受的免疫策略建议达成共识。
本文总结了会议上提出的科学数据、讨论以及百日咳 ViP 领域尚未解决的问题，并随后补充了文献综述。
2. 妊娠期百日咳疫苗的免疫生物学
妊娠期间，母体免疫系统会发生动态变化，以耐受半同种异体胎儿，同时防止孕妇和胎儿感染。尽管妊娠期间会发生正常的免疫调节，但研究发现，孕妇和非孕妇接种无细胞百日咳疫苗后产生的抗体介导免疫和细胞介导免疫并无显著差异[ 33 ]。最近，采用系统疫苗学方法的研究表明，接种无细胞百日咳疫苗可诱导孕妇和非孕妇体内 I 型干扰素反应和固有免疫基因的上调，这也表明妊娠不影响疫苗诱导的免疫反应[ 34 ]。
免疫球蛋白 G (IgG) 是穿过胎盘进入胎儿体内的主要免疫球蛋白亚型。IgG 的转运始于妊娠早期末期，并随着妊娠进展而增加，在足月分娩时，胎儿体内的 IgG 浓度高于母亲体内的浓度 [ 35 , 36 , 37 , 38 ]。IgG 主动经胎盘转运进入胎儿循环是由位于胎盘合体滋养层细胞的新生儿 Fc 受体 (FcRn) 介导的 [ 39 ]。IgG 的结构和功能会影响其跨胎盘转运的效率。 FcRn 与所有 IgG 亚类的 CH3 结构域结合 [ 40 ]，然而，已检测到 IgG 亚类转移的差异 [ 40 , 41 ]，包括与 IgG1 结合增强以及已知与 FcRn 结合亲和力不同的 IgG3 同种异型变体的转移效率存在差异 [ 42 ]。对 17 项研究的分析表明，不同 IgG 亚类跨胎盘的平均转移效率遵循 IgG1 > IgG3 = IgG4 > IgG2 的层级结构 [ 43 ]。这一点很重要，因为百日咳疫苗包含蛋白质作为靶抗原，因此，接种百日咳疫苗预计会诱导 IgG1 和 IgG3 亚类 [ 44 , 45 ]，而这些亚类预计能够有效地跨胎盘转移。事实上，不同抗 B 抗体的转移效率…… 在一项混合队列研究中，孕期接种和未接种百日咳疫苗的女性中，与 IgG2、IgG3 和 IgG4 相比，百日咳抗原特异性 IgG1（百日咳毒素(PT)、丝状血凝素(FHA)、百日咳杆菌素(PRN)和菌毛(FIM)）经胎盘转运的水平最高[ 46 ]。不同功能的抗百日咳杆菌 IgG 的转运效率也存在差异。介导吞噬作用的 IgG 抗体经胎盘转运的效率各不相同，而介导自然杀伤(NK)细胞活化的 IgG 抗体（PT、FHA、PRN 和 FIM）在脐带血中的水平始终高于母体血清，表明这些抗体更容易通过胎盘转运[ 46 ]。母体抗体的转移也受母亲健康状况的影响，感染人类免疫缺陷病毒（HIV）与疫苗特异性抗体转移减少和生物物理特征改变有关[ 47 , 48 , 49 , 50 ]。百日咳疫苗在 HIV 感染女性中的免疫反应尚未得到充分研究。
百日咳疫苗的免疫反应在接种后迅速达到峰值并迅速消退[ 51 ]。孕期接种不同无细胞百日咳疫苗（aP）后，针对所有百日咳杆菌抗原的抗百日咳杆菌抗体在接种后一个月内升高，随后在产后第一年内迅速下降[ 17 , 33 , 52 , 53 , 54 ]。因此，为了给婴儿提供最佳保护，建议每次妊娠都接种疫苗，无论两次妊娠之间的间隔时间如何。在针对不同百日咳杆菌抗原的抗体中，针对百日咳毒素（PT）的抗体可能最为重要，因为它们可以预防婴儿感染百日咳杆菌后因白细胞增多症而导致的严重疾病[ 55 ]。
3. 最佳疫苗接种时间
3.1. 时变 VE
已有研究试图探讨孕期接种百日咳疫苗的时间对疫苗有效性的影响，但结果尚无定论。美国的观察性研究表明，在妊娠晚期（妊娠 27-36 周，即美国疾病控制与预防中心推荐的接种时间范围）接种疫苗，与在妊娠 27-36 周以外的时间接种疫苗相比，能更有效地预防足月出生的 8-12 周龄婴儿发生实验室确诊的百日咳[ 28 ]。此外，美国的一项研究报告称，母亲接种了 27 周百日咳疫苗的 18 个月大的婴儿与未接种疫苗母亲的婴儿相比，百日咳发病率没有降低，尽管这项研究受限于病例数较少，导致置信区间(CI)较宽（百日咳的风险比(HR) = 1.10，95% CI = 0.54–2.25）[ 57 ]。
美国一项研究未能得出明确结论，即在妊娠晚期早期（27-31 周）接种疫苗是否比在妊娠晚期晚期（32-36 周）接种疫苗具有更高的保护效果，这可能是由于病例数较少所致[ 28 ]。西班牙一项研究报告称，孕期接种百日咳疫苗对预防 3-2 个月龄婴儿实验室确诊百日咳的有效率为 88%（95% CI = 53.8%-96.5%），且在妊娠 26-31 周接种疫苗的母亲所生婴儿与在妊娠≥32 周接种疫苗的母亲所生婴儿的有效率无差异[ 58 ]。然而，该研究样本量不足以检测疫苗有效率随时间的变化。
早产是百日咳杆菌感染导致重症和死亡的重要独立危险因素[ 5 , 59 ]；因此，孕期接种百日咳疫苗也需要为这一脆弱群体提供保护。在美国，孕期接种百日咳疫苗（大多数妇女在孕 27-36 周接种无细胞百日咳疫苗）对预防 3-6 个月龄早产儿百日咳的有效率为 91%（95% CI：64-97%）[ 60 ]。然而，孕期接种疫苗的具体时间以及早产儿出生时的孕周尚不明确。将孕期百日咳疫苗接种时间延长至孕早期，有望提高早产儿的百日咳保护率，因为早产儿如果在孕期接种无细胞百日咳疫苗之前或之后不久出生，可能会错过疫苗的保护期。在英国，将孕期百日咳疫苗接种时间从妊娠 28-32 周提前至妊娠 20-32 周后，一项为期 19 个月的研究发现，早产儿（出生 60 天以内）因百日咳住院的病例数有所下降，从 20 例降至 9 例，而足月儿的病例数则保持不变（调整前后分别为 62 例和 60 例）[ 61 ]。然而，早产儿百日咳病例数的下降并不具有统计学意义，且与研究期间疫苗接种率从 60%提高到 70%有关。此外，在延长接种时间之前，早产儿百日咳病例数本身就较低。这些因素可能导致报告病例数的下降，因此难以就孕期疫苗接种时间的单独影响得出明确结论[ 61 , 62 ]。
虽然关于孕期接种百日咳疫苗的最佳时间仍存在争议，但已证实，孕期接种疫苗可为婴儿提供显著的保护，因此仍应鼓励在孕期任何时间接种疫苗[ 63 , 64 ]。
3.2. 时间依赖性免疫原性
由于疫苗效力数据尚无定论（如前文所述），免疫原性研究对于指导不同国家制定孕期百日咳疫苗接种的最佳时间建议至关重要，因为人们认为，抗百日咳杆菌抗体（尤其是抗百日咳毒素抗体）浓度越高，对临床疾病的保护作用就越强[ 65 ]。
瑞士的一项研究表明，在足月儿[ 66 ]和早产儿[ 67 ]中，妊娠 13-25 周接种疫苗的女性脐带血中抗百日咳毒素（PT）和抗丝氨酸血凝素（FHA）IgG 浓度均高于妊娠 25 周后接种疫苗的女性。阿根廷的另一项研究未发现妊娠中期（13-26 周）与妊娠晚期（27-36 周）接种疫苗后脐带血中抗 PT IgG 浓度存在显著差异[ 68 ]。然而，后一项研究的受试者数量较少，导致抗体水平的置信区间（CI）非常宽，表明该研究的统计效力不足以证明妊娠期疫苗接种时间的影响。
多项研究表明，与妊娠晚期接种百日咳疫苗相比，妊娠早期（孕晚期）接种百日咳疫苗可显著提高抗百日咳杆菌抗体的浓度和亲和力[ 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 , 75 ]。相反，其他研究并未发现妊娠早期与妊娠晚期接种百日咳疫苗后脐带血清中抗百日咳杆菌抗体的浓度或亲和力存在统计学意义上的差异[ 76 , 77 ]，尽管观察到妊娠早期接种百日咳疫苗后抗百日咳杆菌抗体水平高于妊娠晚期接种百日咳杆菌抗体水平的趋势[ 78 ]。
3.3. 时间依赖性效应对婴儿免疫反应的影响
4. 妊娠期接种百日咳疫苗后婴儿对疫苗免疫反应的改变
4.1. 对无细胞百日咳疫苗中百日咳杆菌抗原免疫反应的影响
4.1.1. 早产儿
4.1.2. 在采用 aP 疫苗进行婴儿免疫接种的国家中的临床意义
4.2. wP 疫苗对百日咳杆菌抗原免疫反应的影响
在采用 wP 进行婴儿疫苗接种的国家中的临床意义
与高收入国家相比，在低收入和中等收入国家，由于部分低收入国家缺乏完善的监测系统，因此更难证实婴儿接种全百日咳疫苗后抗百日咳杆菌抗体浓度降低的临床意义，尽管目前的数据令人放心[ 101 ]。来自阿根廷的模型数据并未预测抗百日咳杆菌抗体浓度降低具有临床意义，并得出结论：孕期接种疫苗可能对 2-12 个月大的婴儿有益[ 102 ]。这些模型结果后来得到了真实世界数据的支持。在巴西，2011-2013 年间（孕期疫苗接种计划实施前），1-12 月龄婴儿的百日咳年平均发病率为 64.9/100,000；2015-2017 年间（孕期疫苗接种计划实施后），发病率下降至 29.3/100,000（下降率为 0.45，95% CI：0.29-0.69）。这些数据表明，对于孕期接种过百日咳疫苗的妇女所生的婴儿，接种全百日咳疫苗后，其体内抗百日咳杆菌浓度降低并无临床意义[ 103 ]。近期，Carrasquilla 等人报道了哥伦比亚在孕期百日咳疫苗接种计划实施前后，接受过全百日咳疫苗初次免疫的 12-3 月龄婴儿的百日咳发病率和死亡率[ 104 ]。他们发现，在孕期接种百日咳疫苗后，6 周龄、7-28 周龄和 28-52 周龄婴儿的百日咳发病率分别下降了 54.4%、73.4%和 100%。 此外，在 3-12 个月大的婴儿中观察到百日咳死亡率降低了 100% [ 104 ]。这些数据至关重要且令人安心，因为该研究的设计和选择的年龄界限（28-52 周龄）允许研究在孕期接种百日咳疫苗的情况下，接种全百日咳疫苗后抗百日咳杆菌抗体浓度降低的临床意义。
鉴于获取低收入国家的数据可能存在困难，中等收入国家拥有百日咳杆菌监测系统的数据可以为缺乏此类基础设施的低收入国家提供参考。上述数据也支持泛美卫生组织技术咨询小组近期提出的建议，即在拉丁美洲，所有孕妇均应接种百日咳疫苗，该地区婴儿通常接种全百日咳疫苗[ 105 ]。这些数据也支持世界卫生组织（WHO）2015 年的建议，即各国在实施全百日咳疫苗接种计划时，应继续使用这些制剂进行初次免疫接种[ 106 ]。该建议是在孕期百日咳疫苗接种计划广泛实施之前发布的。
尽管数据令人安心，但仍应谨慎解读，并继续监测中低收入国家孕妇接种百日咳疫苗后婴儿体内抗百日咳杆菌抗体浓度降低的临床影响。如果中低收入国家更广泛地实施孕妇接种百日咳疫苗的策略，随着更多接种过百日咳疫苗的妇女所生的婴儿接受全百日咳疫苗，这种干扰的临床意义可能会显现出来。
4.3. 对白喉、破伤风类毒素抗原和结合疫苗的修饰
4.3.1. 对含白喉毒素疫苗免疫反应的影响
4.3.2. 对含破伤风类毒素疫苗免疫反应的影响
个别研究结果并不一致，与未接种疫苗的母亲所生的婴儿相比，接种百日咳疫苗的母亲所生的婴儿在接种疫苗后，其抗破伤风类毒素（TT）浓度出现降低、相等或升高的情况[ 17 , 85 , 86 , 87 , 89 ]。一项近期荟萃分析报告称，与未接种疫苗的母亲所生的婴儿相比，接种百日咳疫苗的母亲所生的婴儿在加强免疫接种前具有更高的血清保护率，且加强免疫接种后抗破伤风类毒素 IgG 浓度也更高，这表明孕期接种疫苗可能增强婴儿对破伤风类毒素成分的抗体反应[ 91 ]。
与未接种疫苗的妇女所生的婴儿相比，在怀孕期间接种过 Tdap 疫苗的妇女所生的婴儿接种与破伤风类毒素结合的 Hib 疫苗后，其对 Hib 的血清保护率更高，这进一步支持了加强破伤风类毒素成分的必要性[ 91 ]。
4.4. 妊娠期疫苗接种后免疫反应改变的机制研究
5. 子宫内接触疫苗抗原
虽然孕期接种疫苗后母体抗体经胎盘转移的研究已较为充分，但关于孕期接种百日咳疫苗对胎儿和新生儿免疫系统发育的影响的数据却少得多[ 112 ]。鉴于孕期接种流感疫苗会导致胎儿产生流感特异性 IgM 抗体，并在脐带血中检测到流感特异性 CD4 + T 细胞[ 113 ]，因此研究孕期接种疫苗后胎儿免疫系统对百日咳杆菌抗原的启动情况至关重要。最近，在初次接种疫苗前，已接种疫苗的母亲所生的婴儿体内检测到了针对百日咳杆菌的 T 细胞反应[111]。这些结果支持了一项早期研究，该研究表明，接种疫苗的母亲所生新生儿脐带血样本中的 T 细胞在受到百日咳杆菌刺激后被激活（通过 CD40 配体和 CD69 表达进行检测） [114 ] 。
此外，研究表明，与未接种疫苗的母亲所生的婴儿相比，接种疫苗的母亲所生的婴儿出生时白细胞介素 (IL)-2 和 IL-12 水平升高，经典单核细胞比例升高，而单核细胞和自然杀伤 (NK) 细胞的细胞因子反应降低 [ 115 ]。综上所述，这些研究提示，在婴儿期接种第一剂无细胞百日咳疫苗之前，新生儿对百日咳杆菌抗原的适应性和固有细胞免疫反应会发生改变，这可能支持胎儿在子宫内接触百日咳疫苗抗原的观点。然而，仍需开展正式研究来证实这些发现，并且需要将结果与更大样本量中未接种疫苗母亲所生的婴儿进行比较，才能得出确切的结论。
6. 孕期接种疫苗后母乳中百日咳特异性抗体
7. COVID-19 对百日咳检测和免疫的影响
8. 总结发言
表 1. 全球百日咳倡议组织关于孕期百日咳疫苗接种的声明。
| 安全性和疫苗有效性 |
|---|
| 孕期接种百日咳疫苗对孕妇和新生儿是安全的，并且能有效预防足月儿和早产儿感染百日咳。 |
| 疫苗接种时间 |
| 在妊娠晚期接种百日咳疫苗对预防足月儿和早产儿患百日咳都非常有效。 |
| 越来越多的证据表明，与妊娠晚期接种疫苗相比，妊娠晚期早期接种疫苗与新生儿体内更高的百日咳杆菌抗体浓度相关。但仍需更多数据来证实这一观察结果，并确定妊娠晚期早期接种疫苗是否比妊娠晚期接种疫苗具有更高的疫苗有效性。 |
| 还需要进行更多研究来确定，与妊娠晚期接种疫苗相比，妊娠中期接种疫苗是否与新生儿抗百日咳杆菌抗体浓度更高以及疫苗有效性更高相关。 |
| 目前尚无证据表明孕期接种疫苗的时间会影响婴儿初次接种和加强接种后的抗体浓度，但需要开展更多正式的研究来回答这个问题。 |
| 在怀孕期间的任何时间接种百日咳疫苗对于确保婴儿免受百日咳感染仍然非常重要。 |
| 婴儿免疫反应的改变 |
| “修饰”或“调节”一词描述了妊娠期接种疫苗对婴儿总体抗体反应的总体影响，“干扰”一词描述了接种疫苗的母亲所生婴儿体内抗原特异性抗体反应的特异性下降。 |
| 大量文献支持以下观点：(A) 接种过疫苗的母亲所生的婴儿在自身接种疫苗后，其体内抗百日咳杆菌抗体浓度的增强幅度较小；(B) 在以无细胞百日咳疫苗（aP 疫苗）进行初次免疫和加强免疫的国家，这种差异不具有临床意义。在以全细胞百日咳疫苗（wP 疫苗）进行免疫原性和疫苗有效性研究的国家，需要开展更多相关研究，尽管目前的文献尚未表明这具有临床意义。 |
| 接种过疫苗的母亲所生的婴儿在接种 CRM197 结合型肺炎球菌疫苗后，其抗肺炎链球菌 IgG 浓度较低，但其临床意义尚需进一步研究。需要开展正式的研究来解答这个问题。 |
| 与未接种疫苗的妇女所生的婴儿相比，接种疫苗的妇女所生的婴儿体内抗破伤风类毒素（TT）浓度更高，这种现象不能用“干扰”或“减弱”来充分描述。 |
| 婴儿免疫反应改变的机制需要进一步研究，尽管它很可能至少部分是由高浓度的母体抗体介导的。 |
| 子宫内接触疫苗抗原 |
| 近期文献表明，胎儿可能在子宫内接触到疫苗抗原，这可以从接种过百日咳疫苗的母亲所生的婴儿在接种任何疫苗剂次之前就已出现百日咳杆菌特异性细胞免疫反应得到证实。但其临床意义尚不明确。 |
| 尚未研究孕期接种百日咳疫苗后的非特异性效应，这需要未来的研究加以解决。 |
| 母乳中抗百日咳杆菌抗体 |
| 孕期接种疫苗可使母乳中产生抗百日咳杆菌抗体，持续至产后 12 周。接种疫苗的母亲进行母乳喂养是否能为婴儿提供额外的临床保护作用尚不明确。 |
| 新冠病毒对百日咳的影响 |
| 新冠肺炎疫情防控策略已显著降低了百日咳杆菌的传播，这可能会影响人群对百日咳杆菌的免疫力。因此，在新冠肺炎疫情期间，需要继续加强监测，并强调持续接种疫苗的重要性。 |
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