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Mucormycosis
摘要
毛霉菌病是一种进展迅速的侵袭性真菌感染，好发于重度免疫功能低下患者、糖尿病患者，以及发生严重创伤的免疫功能正常人群。该病存在多种临床类型，包括眶鼻窦型、鼻脑型、肺鼻窦型、胃肠道型、皮肤型、肌肉骨骼型、骨关节型、播散型毛霉菌病，亦可表现为单器官受累。尽管毛霉菌病常具有致死性，但早期干预可降低死亡率。成功的治疗依赖于疾病的早期发现与分期、及时启动抗真菌治疗、手术切除感染组织、纠正免疫缺陷以及改善代谢异常。脂质体两性霉素 B 为初始抗真菌治疗的首选药物，口服三唑类药物为替代选择。针对快速分子诊断技术、新型抗真菌药物、宿主导向性免疫增强疗法、抗毒力免疫治疗，以及基于风险分层制定疾病管理方案的相关研究，或能显著改善这种高破坏性真菌病患者的预后。
毛霉菌病（曾称接合菌病）是一种进展迅速、常可致死的侵袭性真菌病，主要累及免疫功能低下宿主的肺、鼻窦、眼眶和脑部，这类宿主包括血液系统肿瘤患者、移植术后患者或糖尿病患者。在免疫功能正常人群中，毛霉菌病也日益被认为是创伤伤口严重坏死性感染的病因之一。近期发现的危险因素包括 2019 冠状病毒病（新冠肺炎）、嵌合抗原受体 T 细胞治疗以及伊布替尼的使用。毛霉菌病的多种临床类型已有明确描述，包括眶鼻窦型、鼻脑型、肺鼻窦型、胃肠道型、皮肤型、肌肉骨骼型、骨关节型、播散型，也可表现为单器官病变。世界卫生组织将毛霉菌目真菌列为高优先级病原体，这也反映出毛霉菌病在全球的重要性正不断提升。毛霉菌病的有效管理需要多学科临床团队协作，成员包括感染病科医生、内科医生、儿科医生、外科医生、重症医学科医生、血液科医生、移植科医生、眼科医生、临床微生物学家、病理解剖学家以及影像诊断和介入放射科医生。
在各类侵袭性真菌病中，毛霉菌病被公认为侵袭性和破坏性最强的一种。毛霉菌目真菌具有血管侵袭特性 —— 这与其分泌的蛋白酶、蓖麻毒蛋白样毒素以及对血管内皮细胞的亲和力相关 —— 可导致组织梗死。印度是毛霉菌病的高流行地区，这一现状被认为部分源于地理气候因素与糖尿病高患病率的共同作用。据估计，印度的毛霉菌病疾病负担约为全球平均水平的 70 倍，年发病例数预计超 20 万例。随着气候变化导致部分自然灾害的发生频率和严重程度增加，毛霉菌病的发病数或呈上升趋势。
真菌学特征
“毛霉菌病” 是一类严重且常致命的侵袭性真菌病的统称，该病于 1885 年首次被描述为毛霉菌真菌病，由毛霉菌亚门中毛霉菌目真菌引起。
毛霉菌病此前被称为接合菌病，因致病菌曾归属于接合菌门（接合菌纲）。但随着分子系统发育学的发展，研究发现接合菌门为多系群，其分类体系因此被修订，更新后的类群包括毛霉菌纲以及具有医学重要性的毛霉菌目，“接合菌病” 这一名称也随之被 “毛霉菌病” 取代。临床最常见且具有医学重要性的属包括根霉属、毛霉属、 Lichtheimia 属、小克银汉霉属、瓶霉属和赛多孢属。多项研究表明，伯氏小克银汉霉的毒力强于其他毛霉菌，且与更高的死亡率相关。
毛霉菌目真菌广泛存在于土壤和腐生有机物中，其在自然环境中的生长形式为菌丝体（菌丝构成的菌丝垫），可产生直径 3~11 微米的孢囊孢子。这些孢囊孢子被吸入呼吸道后，肺泡巨噬细胞（固有宿主防御的组成部分）可通过吞噬作用有效清除。
但在重度免疫功能低下患者体内，部分孢囊孢子无法被清除，反而可通过表面的 CotH 蛋白黏附并侵袭呼吸道上皮细胞。孢囊孢子萌发形成的菌丝呈宽大的缎带样，具有血管侵袭性，可穿透组织层面，进而引发缺血、坏死和血行播散。
传统上，人们通过表型方法鉴定毛霉菌目真菌，即观察孢囊、孢囊梗和假根（若存在）的形态排列，以及孢囊孢子的特征。组织中出现具有血管侵袭性的宽大、无隔（多核）或稀疏分隔的菌丝，也是毛霉菌病的特征性表现。但仅依靠组织病理学特征，可能会出现毛霉菌病的误诊情况。原位分子探针、直接测序、免疫组织化学和宏基因组分析均为可鉴定毛霉菌目真菌的分子诊断工具。
宿主防御与发病机制
机体对毛霉菌目真菌孢囊孢子产生的复杂且强大的固有免疫应答，可阻止免疫功能正常人群发生毛霉菌病。假复层纤毛柱状呼吸道上皮细胞的黏液纤毛清除机制构成机械屏障，可清除孢囊孢子。毛霉菌目真菌侵袭肺泡上皮细胞时，会诱导上皮细胞促炎细胞因子、趋化因子和黏附分子的转录激活。肺泡巨噬细胞通过吞噬作用并在吞噬溶酶体中破坏孢囊孢子，构成固有宿主防御的另一道防线。铁缺乏可进一步抑制孢囊孢子的细胞内肿胀 —— 这是发病机制中的关键步骤。
中性粒细胞是对抗毛霉菌菌丝的一线固有宿主防御细胞，可通过活性氧和非氧化机制发挥作用，包括阳离子抗菌肽的作用。模式识别受体（如 Toll 样受体 2）识别菌丝后，会激活中性粒细胞并诱导促炎细胞因子释放。γ 干扰素、粒细胞 – 巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子 α 和白细胞介素 – 8 可进一步增强中性粒细胞对菌丝的应答功能。
在免疫功能低下患者中，中性粒细胞减少导致吞噬活性出现数量或质量缺陷，巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞（包括自然杀伤细胞）发生功能异常，最终引发毛霉菌病。糖皮质激素会损害机体对毛霉菌的中性粒细胞和巨噬细胞应答。糖尿病患者的高血糖和代谢性酸中毒会促进菌丝增殖，并损害宿主的吞噬氧化和非氧化应答。低白蛋白血症也会推动毛霉菌病进展：与白蛋白结合的游离脂肪酸可抑制毛霉菌生长，而低白蛋白血症会导致未结合的游离脂肪酸发生氧化，并上调毛霉菌毒力基因的表达。
血管侵袭、血栓形成和组织梗死是毛霉菌病的病理生理和临床特征。根霉属的 CotH 孢囊外壳蛋白可差异性结合宿主鼻上皮细胞的葡萄糖调节蛋白 78（GRP78）和肺泡上皮细胞的整合素 α3β1。侵袭性菌丝的 CotH3 蛋白与血管内皮细胞的 GRP78 受体结合，这一过程会引发血管侵袭和血栓形成。黏菌素是一种 17 千道尔顿的蓖麻毒蛋白样毒素，也会导致细胞损伤和组织坏死。代谢性酸中毒会上调 CotH3 和 GRP78 的表达，这是鼻脑型毛霉菌病血管侵袭发病机制中的关键环节。在甲基丙二酸尿症等遗传性代谢疾病患儿中，仅代谢性酸中毒一项因素就足以诱发毛霉菌病。1 型糖尿病控制不佳患者的代谢性酸中毒，可能是其毛霉菌病患病风险高于 2 型糖尿病患者的原因。对糖尿病患者进行血糖和酸中毒控制，可降低其毛霉菌病患病风险。
铁代谢在毛霉菌病的发病机制以及糖尿病患者的宿主防御中也发挥关键作用。毛霉菌目真菌依赖从感染宿主体内获取游离离子铁生存。代谢性酸中毒会降低转铁蛋白和铁蛋白对铁的亲和力，导致游离铁含量增加；糖尿病控制不佳引发的转铁蛋白和铁蛋白糖基化增强，也会使游离铁的可利用性提升。在因血色病等铁过载疾病接受去铁胺治疗的播散性毛霉菌病患者中，可观察到游离铁过多带来的影响。
既往健康的爆震伤、烧伤和其他严重创伤患者，可能会在 “免疫麻痹” 状态下发生毛霉菌病。对这类患者免疫麻痹机制的研究表明，受损组织释放的介质会形成特定的组织微环境，导致局部中性粒细胞功能异常和免疫调节紊乱，进而引发功能性中性粒细胞减少。
表：促进毛霉菌侵袭的组织微环境因素
| 微环境因素 | 相关作用 |
|---|---|
| 高血糖、低 pH（糖尿病酮症酸中毒、新冠肺炎治疗中使用糖皮质激素、其他伴酸血症的代谢疾病） | 毛霉菌孢子 CotH3 表达上调；宿主血管内皮细胞 GRP78 表达上调；游离铁可利用性增加 —— 促进毛霉菌生长 |
| 免疫代谢因素（血清白蛋白降低、营养不良） | 未结合的氧化脂肪酸增加；血清抗真菌活性降低；毛霉菌的黏菌素和黏附素表达上调 |
| 中性粒细胞减少、单核细胞减少或使用糖皮质激素 | 毛霉菌吞噬作用受损，病原体发生播散；中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞功能受损；程序性死亡蛋白 1（PD-1）、程序性死亡配体 1（PD-L1）等检查点分子介导的免疫细胞耗竭；粒细胞 – 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、γ 干扰素等细胞因子缺乏 |
| 铁过载状态 | 游离铁可利用性增加 —— 促进毛霉菌生长 |
| 严重创伤或烧伤 | 损伤相关分子模式（DAMPs）释放；免疫麻痹 —— 免疫受体水解、趋化作用受损、溶酶体 pH 调节缺陷、辅助性 T 细胞 17（Th17）减少 |
毛霉菌病的临床类型与表现
表：毛霉菌病的危险因素与临床表现
| 临床类型 | 常见危险因素 | 症状 | 临床特征与影像学表现 | 说明 |
|---|---|---|---|---|
| 眶鼻窦型 | 糖尿病、血液系统肿瘤、造血干细胞移植、实体器官移植、重型再生障碍性贫血、新冠肺炎、长期大剂量使用糖皮质激素 | 鼻腔充血、局部鼻窦疼痛、上颌窦感染时出现牙源性疼痛、流涕、头痛 | 鼻甲感染：溃疡、焦痂；上颌窦感染：腭部缺血或坏死，累及磨牙和前磨牙；筛窦感染：嗅觉减退或丧失，病变穿过纸样板侵入眼眶，导致内直肌及其他眼外肌嵌顿，进展为眶尖综合征 | 蝶窦毛霉菌病可表现为颅顶牵涉痛。眶鼻窦型毛霉菌病为内外科急症，需结合影像学和耳鼻喉科检查进行早期评估与复查 |
| 鼻脑型 | 糖尿病、血液系统肿瘤、造血干细胞移植、实体器官移植、重型再生障碍性贫血、新冠肺炎、长期大剂量使用糖皮质激素 | 颅神经功能缺损相关的复视、癫痫 | 局灶性神经功能缺损；病变从筛窦、额窦向海绵窦引流静脉延伸，损害第 Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、V2、Ⅵ 对颅神经和颈内动脉 | 额窦毛霉菌病可直接侵犯额叶，影像学表现为脑膜强化提示组织浸润。鼻脑型毛霉菌病为内外科急症，需结合影像学和耳鼻喉科检查进行早期评估与复查 |
| 肺鼻窦型 | 造血干细胞移植、实体器官移植、重型再生障碍性贫血、新冠肺炎、长期大剂量使用糖皮质激素 | 咳嗽、呼吸困难、胸膜炎性胸痛 | 经验性抗菌治疗无效的持续性发热、咯血；计算机断层扫描（CT）可见多发肺结节，伴晕征或反晕征；病变向胸腔内延伸，累及胸膜、肋骨、膈肌、纵隔和心包 | 血管侵袭特性可导致坏死性肺炎，伴肺梗死和出血。气管支气管炎、支气管梗阻、严重或致死性咯血、空洞性真菌球为罕见表现。在血液系统肿瘤患者中，反晕征较传统晕征更提示肺毛霉菌病，后者常见于肺曲霉病和其他非血管侵袭性霉菌感染 |
| 皮肤和肌肉骨骼型 | 创伤、烧伤、爆震伤、严重自然灾害（龙卷风、海啸、洪水、地震）、早产、免疫抑制 | 损伤部位局部疼痛 | 皮肤溃疡；棕黑色焦痂，质地坚硬如木，深部坏死累及筋膜、肌腱和肌肉 | 早产儿接触受污染的床品可发病；免疫抑制患者（尤其中性粒细胞减少期）因土壤或植物来源的病原体经皮肤接种也可发病。CT、磁共振成像（MRI）和手术探查显示，皮下感染的程度远重于体格检查结果。鉴别诊断包括皮肤曲霉病、镰刀菌病，以及铜绿假单胞菌等革兰氏阴性杆菌引起的坏疽性臁疮 |
| 骨关节型 | 严重创伤、爆震伤、静脉药瘾、免疫抑制 | 损伤部位局部疼痛、压痛、红斑、活动受限 | 局部压痛伴蜂窝织炎；直接或血行接种部位出现溶骨性骨破坏 | 严重创伤、爆震伤或静脉药瘾后，病原体经直接创伤接种可引发骨关节感染；免疫抑制患者可因感染灶直接蔓延或血行播散发病。鉴别诊断范围较广，包括肿瘤和多种其他感染性疾病，需行骨活检和培养 |
| 胃肠道型 | 早产、严重营养不良、免疫抑制、异食癖 | 腹痛、恶心、呕吐、呕血、腹部压痛、便血、黑便、腹胀 | 胃肠道出血、梗阻、穿孔或梗死；腹腔内播散 | 需与胃肠道蛙粪霉菌病相鉴别。免疫抑制患者摄入受污染的食物或含毛霉菌的草药制品可能感染。该病常为死后确诊 |
| 播散型 | 血液系统肿瘤、造血干细胞移植、实体器官移植、重型再生障碍性贫血、感染性心内膜炎（可能与非法用药相关） | 局灶性癫痫 | 中枢神经系统受累引发的局灶性神经功能缺损 | 中枢神经系统受累常见，其他受累部位（单独或合并受累）可包括肺、脾、肾和甲状腺。播散多起源于肺部，也可由皮肤病变引发 |
| 早期表现 | 毛霉菌病发生的高验前概率 | 复视 | 眶周蜂窝织炎、局灶性腭部坏死、坏死性伤口（符合血管侵袭表现） | 这些早期预警临床表现在出现时需紧急评估 |
流行病学特征与危险因素
由于毛霉菌病并非法定报告传染病，其确切发病率和患病率尚不清楚。美国旧金山一项较早的基于人群的研究显示，毛霉菌病的估计发病率为每 100 万人 1.7 例。
但其他研究显示，该病的发病率存在地区差异，且随时间呈上升趋势。此外，2005 年 1 月至 2014 年 6 月的回顾性数据显示，美国毛霉菌病相关住院带来了显著的临床和经济负担，患病率为每 1 万次出院 0.12 例，住院费用高昂（平均每次 112419 美元），住院时间长（中位 17 天），院内死亡率高（23%）。毛霉菌病的重要危险因素包括糖尿病、血液系统肿瘤、异基因造血干细胞移植、严重移植物抗宿主病、实体器官移植、长期大剂量使用糖皮质激素、低出生体重、代谢性酸中毒、铁过载状态、静脉药瘾和严重营养不良。
印度的多项报告显示，2020 年末至 2021 年初新冠肺炎相关毛霉菌病的发病率有所上升，2021 年发病峰值超 5.1 万例。新冠肺炎相关毛霉菌病在糖尿病控制不佳的患者中多表现为眶鼻窦型和鼻脑型，这类患者常伴高血糖、酮症酸中毒和糖化血红蛋白水平升高。新冠肺炎相关毛霉菌病的发生，可能是宿主和环境多种不利因素共同作用的结果，包括糖尿病控制不佳、使用糖皮质激素控制严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型引发的肺部炎症反应，以及新冠肺炎可能诱导的免疫调节紊乱。
医院和家庭环境中的毛霉菌目真菌污染源也会增加毛霉菌病的患病风险。受污染的空气处理系统、静脉输液用臂板、植物、医院建筑施工，以及被孢囊孢子污染的床品，均被证实是医院内毛霉菌病的传染源。新生儿重症监护室中，低出生体重儿的皮肤型毛霉菌病也被认为与受污染的床品相关。
免疫功能低下患者因摄入草药、顺势疗法药物、食物中，或异食癖行为接触的物质中的孢囊孢子，可引发胃肠道毛霉菌病。低出生体重儿也可发生胃肠道毛霉菌病，该人群因胃肠道穿孔和腹腔内播散，死亡率接近 100%。
新生儿和年长儿童的感染特征存在差异。持续性中性粒细胞减少、移植史、罕见代谢性疾病或 1 型糖尿病的年长儿童，易发生眶鼻窦型、鼻脑型和肺型毛霉菌病；而婴儿发生皮肤型或胃肠道型毛霉菌病的风险显著高于年长儿童，且相关死亡率也显著更高。
诊断
早期诊断并启动抗真菌治疗，可将血液系统肿瘤合并毛霉菌病患者的死亡率从约 80% 降至 40%。毛霉菌病的准确诊断始于床旁，需结合高危患者的症状和体征进行评估。尽管毛霉菌病患者的早期症状和体格检查结果常无特异性，但在高危人群中具有重要的诊断意义。
高危患者出现眶周蜂窝织炎、复视、局灶性腭部坏死和坏死性伤口时，需高度警惕毛霉菌病并及时评估。对这类患者保持高度的毛霉菌病怀疑意识，是获取体液和组织进行诊断分析、开具影像学检查、启动抗真菌治疗、请求外科评估、纠正免疫缺陷和改善代谢异常的关键。
毛霉菌病的分期对治疗和预后至关重要，其分期依赖全面的体格检查、影像学诊断和实验室确诊。对于疑似眶鼻窦型病变，分期检查包括鼻旁窦和胸部 CT，以及鼻甲内镜检查联合溃疡和坏死焦痂的刷取活检。眶鼻窦型或鼻窦型毛霉菌病早期，鼻旁窦或头部的 CT 和 MRI 可能无明显异常，因此需通过体格检查、重复影像学检查和内镜随访进行密切监测。对于疑似肺部病变的患者，可行支气管肺泡灌洗，若条件允许应同时进行活检；对于胸膜病变，经皮针吸活检可能具有诊断价值。
毛霉菌病的确诊依赖临床标本的直接镜检、组织或支气管肺泡灌洗液培养，以及组织病理学分析。尽管在许多医疗机构中尚未普及，但基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱、核酸扩增检测和宏基因组分析均为新兴的毛霉菌病早期诊断工具。
表：毛霉菌病的实验室诊断方法
| 实验室方法 | 说明 |
|---|---|
| 直接镜检 | 采用氢氧化钾湿片法或荧光染色法（如钙荧光白、增白剂）进行直接显微镜检查，毛霉菌目真菌的特征为缎带样、无隔（多核）或稀疏分隔的宽大菌丝（直径 7~15 微米），分支无对称性。这些特征有助于缩小鉴别诊断范围，排除曲霉属、镰刀菌属、赛多孢属等其他致病性霉菌感染，这类霉菌的菌丝通常纤细、呈对称性分支且有分隔 |
| 培养 | 毛霉菌目真菌在 25~37℃的沙氏葡萄糖琼脂上生长迅速，可形成絮状菌落并铺满培养皿，37℃培养可提高菌株分离率。 Lichtheimia corymbifera（曾称伞枝犁头霉），以及临床最常见的根霉属和毛霉属真菌，其孢囊梗、孢囊、孢囊孢子和假根（若存在）的显微镜形态具有特征性；小克银汉霉属真菌则以具有特征性的小梗和小孢囊为特点，而非孢囊孢子 |
| 抗真菌药物敏感性试验 | 目前尚无公认的药敏判断折点，因此最低抑菌浓度对毛霉菌病的管理价值有限。体外实验、临床前动物模型和临床相关性研究数据表明，棘白菌素类、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑对毛霉菌目真菌无活性；两性霉素 B、艾沙康唑和泊沙康唑在体内和临床中，对具有医学重要性的毛霉菌目真菌均有活性 |
| 组织病理学分析 | 采用过碘酸 – 希夫染色和六胺银染色，在组织标本中检测到毛霉菌目真菌特征性的缎带样、无隔或稀疏分隔菌丝，即可明确相应部位的毛霉菌病诊断。福尔马林固定、石蜡包埋、切片和染色过程可能导致检测结果延迟。免疫组织化学技术和荧光原位杂交可进一步明确微生物学诊断 |
| 基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS） | 分离得到菌株后，可通过 MALDI-TOF MS 进行快速分子鉴定。该仪器的信息数据库可支持临床实验室对多种具有医学重要性的毛霉菌目真菌进行鉴定 |
| 核酸扩增检测 | 可采用全血或支气管肺泡灌洗液进行毛霉菌病的分子检测。以 18S 核糖体核糖核酸为靶点的定量聚合酶链反应（PCR）检测，可在支气管肺泡灌洗液、血浆和血清中检测到米根霉、卷枝毛霉、Lichtheimia corymbifera 和伯氏小克银汉霉。欧洲已上市的核酸扩增检测试剂盒，以及自研检测方法，可从支气管肺泡灌洗液、血清和全血中检测到循环毛霉菌 DNA。采用 PCR 检测血浆或血清中的游离细胞 DNA，是一种新的检测策略，其分析灵敏度高于传统的全血提取法 |
| 宏基因组分析 | 游离细胞 DNA 的宏基因组分析在毛霉菌病诊断中的应用价值尚未明确。在一项近期的前瞻性多中心观察性研究中，对免疫功能低下、因不明原因肺部浸润接受支气管镜检查的疑似肺炎患者进行研究，结果显示，与标准诊疗检测相比，血浆微生物游离细胞 DNA 测序可显著提高诊断率。在仅通过宏基因组测序检测到的 6 种真菌病原体中，有 2 种为毛霉菌目真菌 |
治疗
抗真菌治疗
由于毛霉菌病发病率低且病情高度异质，目前尚无相关的随机对照试验。两性霉素 B 是治疗毛霉菌病的主要抗真菌药物。
尽管也缺乏两性霉素 B 与安慰剂对比的前瞻性随机临床试验，但来自动物模型、病例系列、注册研究和前瞻性单组研究的累积数据，均支持将两性霉素 B 作为一线治疗药物。
两性霉素 B 脂质制剂
三唑类抗真菌药物
基于临床前研究和一项单组开放标签观察性研究（艾沙康唑治疗肾功能不全患者的曲霉病和罕见真菌病研究，VITAL），艾沙康唑是唯一获批用于毛霉菌病一线治疗的三唑类药物。该研究将艾沙康唑的治疗效果，与真菌监测病例注册库中使用脂质体两性霉素 B 治疗的匹配对照者进行了比较。艾沙康唑是脂质体两性霉素 B 的合适替代药物，尤其适用于延长治疗，以及因剂量限制性肾毒性无法使用两性霉素 B 的患者。
两项评估泊沙康唑作为补救治疗的研究中，患者接受的是既往的泊沙康唑混悬剂剂型，总剂量为每日 800 毫克，分多次服用。在 24 例毛霉菌病患者中，总有效率（定义为完全缓解或部分缓解）为 79%。一项针对 91 例难治性毛霉菌病患者使用泊沙康唑治疗的回顾性研究显示，总有效率为 61%。目前泊沙康唑的主要剂型为缓释片剂和注射剂。
联合治疗
治疗疗程
手术切除
辅助治疗与基础疾病纠正
改善预后的新方向
影响毛霉菌病预后的因素包括：疾病分期或部位、侵袭性疾病的早期诊断、抗真菌治疗的及时性、药物难以控制的感染组织的手术切除、白血病复发、异基因造血干细胞移植、感染播散、中枢神经系统受累，以及免疫缺陷的纠正（包括基础血液系统肿瘤的缓解）。毛霉菌病未来的研究方向，将围绕早期诊断、新型抗真菌化合物、毒力靶点和宿主导向性免疫辅助治疗的全新进展展开。
毛霉菌病的实验室诊断可通过进一步推广和应用新型无培养检测技术与工具得到改善，包括游离细胞 DNA 的 PCR 分析、宏基因组分析、新型抗原检测，以及环介导等温扩增检测等床旁检测设备。
采用重组人粒细胞 – 巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素 – 7 等多功能免疫调节剂增强固有宿主防御，对创伤相关免疫麻痹，以及放疗或化疗诱导的中性粒细胞减少患者可能有益 —— 这些患者的伤口和黏膜皮肤愈合至关重要。缺氧诱导因子 1α 的小分子抑制剂、吉非替尼对表皮生长因子受体信号的抑制，以及程序性死亡配体 1 和程序性死亡蛋白 1 抑制剂的使用，也可能成为可行的治疗策略。此外，调节鼻腔微生物群可能为抵御毛霉菌定植提供保护作用。
多项临床前研究显示，多种小分子抗真菌药物在体外和体内对毛霉菌和毛霉菌病均有活性，包括 SCY-247、磷马纳吉匹克和 MAT2203（口服纳米粒两性霉素 B 制剂）。SCY-247 是一种三萜类分子，可抑制 1,3-β-D – 葡聚糖的合成，单独使用或与脂质体两性霉素 B 联用，对实验性小鼠毛霉菌病均有抗真菌活性。磷马纳吉匹克是 N – 膦酰氧甲基前药，代谢后生成活性产物马纳吉匹克，可抑制 Gwt1 酶 —— 该酶是真菌糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白肌醇酰化所必需的，磷马纳吉匹克对实验性小鼠肺毛霉菌病也显示出治疗活性。同样，口服脂质纳米粒制剂 MAT2203，在中性粒细胞减少的小鼠肺毛霉菌病模型中具有体内活性。进一步研究毛霉菌目真菌中导致抗真菌药物耐药的可遗传 RNA 干扰表观突变，或能为理解毛霉菌病的发病机制，以及应对这类真菌广泛的抗真菌药物耐药性提供新方法。随着新型抗肿瘤药物的问世，传统和新型抗真菌药物之间复杂的药物相互作用，需要为每位患者制定个体化方案。
对于毛霉菌病伤口感染，局部治疗可能有益。达金溶液（0.025% 次氯酸钠）被推荐用于战伤相关毛霉菌病的局部治疗，而建立与临床相关的皮肤肌肉型毛霉菌病和爆震伤小鼠模型，或能推动局部治疗的进展。
针对毛霉菌毒力因子的替代治疗策略，也可能带来重要的治疗突破。靶向 CotH3 蛋白的多克隆抗体，可保护中性粒细胞减少和糖尿病酮症酸中毒小鼠免受毛霉菌病侵害；抗黏菌素多克隆抗体可延长实验性毛霉菌病小鼠的生存期。
未来，毛霉菌病的治疗有望采用联合策略，将早期检测与抗毒力、抗真菌和免疫调节药物联用，并配合纠正基础免疫缺陷和代谢异常的措施。
核心要点
- 毛霉菌病是一种进展迅速、常具致死性的侵袭性真菌感染，好发于重度免疫功能低下患者、糖尿病患者，以及发生严重创伤的免疫功能正常人群。
- 毛霉菌病存在多种临床类型，包括眶鼻窦型、鼻脑型、肺鼻窦型、胃肠道型、皮肤型、肌肉骨骼型、骨关节型、播散型，亦可表现为单器官受累。
- 在相应临床背景下保持高度怀疑，并通过微生物学或组织病理学检查证实，是实现早期干预、降低死亡率的必要条件。
- 成功的治疗依赖五项核心干预措施：疾病的早期发现与分期、及时启动抗真菌治疗、手术切除感染组织、纠正免疫缺陷以及改善代谢异常。
- 脂质体两性霉素 B 为初始抗真菌治疗的首选药物，口服三唑类药物（艾沙康唑、泊沙康唑）为替代选择，尤其适用于降阶梯治疗。
- 针对快速分子诊断技术、新型抗真菌药物、宿主导向性免疫增强疗法、抗毒力免疫治疗，以及基于风险分层制定疾病管理方案的相关研究，或能显著改善这种高破坏性真菌病患者的预后。
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