在呼吸道合胞病毒预防策略中，对高危婴儿使用奈塞维单抗

呼吸道合胞病毒 (RSV) 仍然是全球婴幼儿下呼吸道感染 (LRTI) 的主要病因之一， ^1,2 尤其对重症高危婴儿，包括早产儿（胎龄 [GA] ≤ 3-36 周），特别是极早产儿（GA ≤ 3-32 周）或患有先天性心脏病 (CHD) 的婴儿，造成了不成比例的负担。2024 年，智利推出了一项普遍的 RSV 免疫策略，使用尼塞维单抗（商品名：Beyfortus；赛诺菲-阿斯利康），这是一种长效单克隆抗体，可与 RSV F 蛋白融合前位点 0 结合。通过国家免疫规划，所有在 RSV 流行季开始前 6 个月以下的婴儿以及在 RSV 流行季期间出生的婴儿均可免费接种尼塞维单抗。这种方法取代了基于帕利珠单抗（Synagis；阿斯利康）的靶向策略，帕利珠单抗是一种价格更高的单克隆抗体，靶向 RSV F 蛋白的 II 位点，此前仅限于少数患严重 RSV 疾病风险不成比例地高的婴儿，这些婴儿在 RSV 流行季节每月接受一次剂量。

尽管全民免疫策略可能具有广泛的公共卫生效益，但关于尼塞维单抗对呼吸道合胞病毒（RSV）感染高风险婴儿（历史上 RSV 预防的优先对象，也是最易发生严重后果的人群）的有效性的证据仍然匮乏。在 NIRSE-CL 早期的一份报告中，南半球首个全民尼塞维单抗项目实现了约 94%的覆盖率，并与 RSV 相关下呼吸道感染（LRTI）住院率降低 76.4%以及与反事实情景相比 RSV 相关 LRTI 住院率相对降低约 77.5%相关。 ³ 另一种预防方法是在妊娠晚期为孕妇接种 RSV 疫苗；然而，智利实施了一项主要基于成本效益证据的婴儿单克隆抗体策略，而当时关于孕妇免疫接种的数据仍然有限。 ^3,4 在尚未采用全民免疫策略的国家，针对 RSV 感染高风险人群的靶向预防仍然是主要的政策选择。迄今为止，大多数观察性研究报告了尼塞维单抗在北半球健康婴儿中的疗效 ^5–15 和智利 ³ ，而针对呼吸道合胞病毒（RSV）感染高风险人群的证据仅限于临床试验。 ^16–19

本研究利用智利国家数据库，评估了在 2024 年 RSV 流行季期间，尼塞维单抗在预防智利高危婴儿 RSV 相关下呼吸道感染住院方面的临床意义。这项 NIRSE-CL 研究 ³ 的亚组分析旨在深入了解尼塞维单抗在 RSV 高危人群（包括传统上被认为需要进行靶向预防的人群）中的保护作用。本分析涵盖了截至 2024 年 9 月 30 日（智利 RSV 流行季的官方结束日期）收集的数据。

这项病例对照研究纳入了智利 2024 年国家预防策略中的三个婴儿队列：2023 年 10 月 1 日至 2024 年 3 月 31 日期间出生的所有婴儿（补种队列）；2024 年 4 月 1 日至 2024 年 9 月 30 日期间出生的所有婴儿（季节性新生儿队列）；以及 2023 年 10 月 1 日之前出生、根据之前的策略符合帕利珠单抗接种条件的婴儿。智利政府常规收集本研究使用的数据。由于本研究的开展并未影响常规免疫接种和数据收集流程，因此无需伦理审批。卫生部批准了数据的使用，并确保匿名性（ 见补​​充材料 1 中的电子表格 1）。卫生部在数据收集方面秉持严格的伦理标准，并致力于维护数据的完整性和匿名性，因此无需额外的伦理审批。本研究遵循加强流行病学观察性研究报告（ STROBE ）报告指南。

季节性接种组的婴儿在出生时经父母同意后在产房接种疫苗，而补种组的婴儿则通过全国性活动被邀请到疫苗接种中心接种。虽然第三组婴儿也接受了尼塞维单抗治疗，但由于无法可靠地识别该组婴儿，因此仅将其作为背景信息进行描述，并未纳入我们的分析。

我们分析了来自 5 个不同且非互斥组的数据：(1) 胎龄小于 32 周或出生体重小于 1500 克的极早产儿；(2) 患有先天性心脏病的婴儿；(3) 高危婴儿，定义为前两组的组合；(4) 中等风险婴儿，定义为高危组加上胎龄小于 36 周的早产儿的组合；(5) 非高危早产儿，定义为不符合高危标准的中等风险婴儿（ 详见表 1 ）。值得注意的是，高危组此前已根据《里卡特·索托法案》被纳入帕利珠单抗预防计划。 ²⁰

如果婴儿在出生后第一年内至少有一份出院记录 ，且该记录包含国际疾病分类第十版 ( ICD-10 ) 中关于先天性心脏病 (CHD) 的编码（主要为 Q20-Q28），则将其归类为患有 CHD。完整的编码列表见补充材料 1 中的电子表格 2。出生日期来自国家登记服务机构。

本研究的数据由卫生部通过三个全国性登记系统（出生登记、免疫接种登记和出院登记）进行常规收集，并使用婴儿的唯一国家识别码进行回顾性链接。免疫接种或出生数据异常或缺失（ 见补充材料 1 中的 eFigure 1）、母亲年龄不合理或报告性别非男非女的婴儿均被排除在外。季节性队列中免疫接种状态无法确定的婴儿也被排除在外；这些免疫接种数据不匹配或缺失的病例将另行报告。有关登记链接、数据验证和数据管理程序的更多方法细节，请参见补充材料 1 中的 eTable 1。

只有参与全国哨点监测项目的医疗机构才强制要求进行全面的呼吸道合胞病毒（RSV）检测。该项目涵盖全国十家医院，这些医院对所有下呼吸道感染（LRTI）入院患者常规进行免疫荧光检测，并采用实时聚合酶链式反应（PCR）进行确认。研究人员利用这些医院的历史监测数据和出院数据，确定了 2019 年、2022 年和 2023 年 RSV 流行季期间与 RSV 入院病例最密切相关的 ICD-10 编码；由于 COVID-19 疫情期间 RSV 流行病学特征异常，2020 年和 2021 年的数据被排除在外。因此，当出院记录包含以下任何一项 ICD-10 诊断代码时，即判定为 RSV 相关住院：J12.1（RSV 引起的肺炎）、J20.5（RSV 引起的急性支气管炎）、J21.0（RSV 引起的急性毛细支气管炎）、J21.9（未特指的急性毛细支气管炎）或 B97.4（RSV 是其他已分类疾病的病因）。 ³ 本研究的主要结局指标是出生后至少 7 天且在 RSV 流行季节发生的 RSV 相关下呼吸道感染住院。

我们利用全国统一的登记数据库，开展了一项基于人群的匹配病例对照研究。所有符合条件且拥有完整呼吸道合胞病毒（RSV）相关下呼吸道感染（LRTI）住院数据的婴儿均被纳入分析，分为病例组和对照组。季节性队列中的符合条件的婴儿从出生开始随访，直至首次发生 RSV 相关 LRTI 住院、死亡或免疫策略结束（2024 年 9 月 30 日）。补种队列中的婴儿也从该策略开始（2024 年 4 月 1 日）开始进行类似的随访。

病例组患者因呼吸道合胞病毒（RSV）相关下呼吸道感染（LRTI）住院，对照组患者则未因 RSV 相关 LRTI 住院，两组患者按 1:4 的比例进行匹配（见补充材料 1 中的 eFigure 2），匹配方法采用数学规划（ 见补充材料 1 中的 eMethods 1）。匹配依据以下预期会影响免疫接种状态或及时获得尼塞维单抗的因素：（1）早产（胎龄≥3-36 周），（2）先天性心脏病（CHD），（3）所在地区，以及（4）以 RSV 流行季结束日期（2024 年 9 月 30 日）为参考的年龄。选择这些变量是为了使病例组和对照组患者在获得和使用药物的决定因素上保持一致，而不是在后续疾病特征上保持一致。我们对分类变量（年龄、性别、胎龄、风险组和尼塞维单抗接受状态）进行了χ²检验，对出生体重进行了双侧 t 检验。所有检验均采用 5% 的显著性水平（α）（见补充材料 1 中的 eTable 3）。在匹配分层中，应用条件逻辑回归，并校正性别、胎龄和出生体重。这些协变量被视为潜在的混杂因素，因为它们可能影响 RSV 感染的基线易感性和严重结局，以及就医和诊断模式。使用尼塞维单抗治疗后 RSV 相关下呼吸道感染住院风险的估计降低值表示为 (1 − 校正后比值比) × 100，并附 95% 置信区间。

我们计算了 Nirsevimab 与预防 RSV 相关下呼吸道感染住院的关联性，分别针对高危婴儿组、非高危早产儿组和高危婴儿组进行分析。在样本量允许的情况下，我们还对追赶队列进行了分层分析。在高危组中，我们还评估了 Nirsevimab 与预防 RSV 相关下呼吸道感染住院的关联性，分别针对极早产儿和患有先天性心脏病的婴儿，并在可行的情况下按队列进行区分。作为敏感性分析，我们限制对照组婴儿的住院记录与预先设定的 ICD-10 编码集相关（见补充材料 1 中的 eTable 4），以控制医疗保健可及性的差异，此方法此前已在法国报道过。 ⁹

为了评估高危婴儿群体层面的影响，我们利用国家医院出院数据（2019-2024 年）进行了反事实分析。我们估算了历史上第一季至第三季呼吸道合胞病毒（RSV）感染季的住院率（以第三季婴儿作为不符合条件的对照组），并将这些比率应用于 2024 年观察到的第三季住院人数，从而得出在仅使用帕利珠单抗的情况下，第一季预期住院人数。预期住院人数与观察到的 2024 年住院人数之间的差异，得出了避免病例数、相对减少量和所需免疫人数（NNI）的估计值，并计算了所有估计值的标准差（详见补充材料 1 中的 eMethods 2）。我们报告了可能归因于免疫接种的不良事件，这些事件已由卫生部审查其因果关系。母乳喂养、疫苗犹豫（ 补充材料 1 中的 eMethods 3）、家庭拥挤程度或其他免疫接种覆盖率等因素未纳入考虑。所有统计分析均使用 Python 3.11.5 版（Python 软件基金会）进行，建模采用 scikit-learn 包，匹配过程中的数学规划采用 Gurobi Optimizer 11.0.3 版（Gurobi Optimization, LLC）。

在 179 例高危婴儿（包括 58 例[32.4%]极早产儿、41 例[22.9%]先天性心脏病患儿和 87 例[48.6%]非极早产且无先天性心脏病患儿[非高危组]；各类别并非互斥）的呼吸道合胞病毒（RSV）相关下呼吸道感染住院病例中，177 例病例（中位年龄[四分位间距]为 210.0[148.0-266.0]天；68 例女性[38.4%]和 109 例男性[61.6%]）成功匹配了 708 例对照（包括 58 例极早产儿中的 55 例[94.8%]、41 例先天性心脏病患儿中的 39 例[95.1%]和 87 例[100%]非高危组；中位年龄[四分位间距]为 210.5[147.5-268.5]天；315 例）。其中女性 44.5%，男性 55.5%（393 例）（ 表 2 ）。我们排除了出生体重或胎龄不合理的婴儿（n = 236）、记录性别为双性（n = 1）、2024 年 4 月 1 日前因呼吸道合胞病毒 (RSV) 相关下呼吸道感染 (LRTI) 住院的婴儿（n = 15）、出生后 7 天内死亡的婴儿（n = 226）以及符合一项以上排除标准的婴儿（n = 204）。更多详情见补充材料 1 中的电子表格 5。

对于无其他高危因素的早产儿，分析匹配了 87 例病例和 348 例对照患者；对于高危婴儿（极早产或患有先天性心脏病），匹配了 90 例病例和 360 例对照患者。各组的中位年龄（四分位距）相似，范围从 190.0（128.0-251.0）天到 230.5（166.0-279.2）天，其中 23 例（25.6%）至 105 例（30.2%）年龄在 90 至 180 天之间（ 表 2 ）。

总体而言，各组婴儿中男婴均占多数，高危对照组 360 名婴儿中有 197 名男婴（54.7%），非高危病例组 87 名婴儿中有 55 名男婴（63.2%）。高危婴儿的平均（标准差）胎龄（病例组：32.1 [4.6] 周；对照组：32.5 [4.3] 周）略低于非高危早产儿（病例组：34.0 [1.1] 周；对照组：34.0 [1.0] 周）。出生体重也呈现类似的模式，高危婴儿的出生体重（平均值[标准差]：病例组，1943.1 [1011.0] 克；对照组，1996.5 [957.3] 克）低于非高危早产儿（平均值[标准差]：病例组，2292.9 [458.4] 克；对照组，2352.7 [418.4] 克）。56 例高危病例婴儿（31.6%）、56 例高危病例婴儿（62.2%）和 220 例高危对照婴儿（61.1%）为极度早产。39 例高危病例婴儿（22.0%）和 56 例高危病例婴儿（43.3%）被诊断患有先天性心脏病。在所有组别中，Nirsevimab 的使用率均较高，从 90 例高危病例婴儿中的 79 例（87.8%）到 87 例非高危病例婴儿中的 77 例（88.5%），以及 360 例高危对照婴儿中的 351 例（97.4%）到 348 例非高危对照婴儿中的 339 例（97.5%）。病例组和对照组的基线特征均衡，与 1:4 匹配程序的设计一致。 补充材料 1 中的 eTable 6 提供了极早产儿和先天性心脏病患儿基线特征的更多详细信息。

总体而言，在有风险的婴儿中，nirsevimab 可使 RSV 相关下呼吸道感染 (LRTI) 住院风险降低 84.3%（95% CI，67.0%-92.5%）。按队列分层后，在补种队列中，估计风险降低 88.6%（95% CI，73.5%-95.1%）（ 表 3 ）。在高危婴儿中，nirsevimab 可使 RSV 相关 LRTI 住院风险降低 85.1%（95% CI，60.2%-94.4%），在补种队列中估计风险降低 87.5%（95% CI，60.5%-96.0%）。在该组人群中，对于极早产儿，尼塞维单抗与呼吸道合胞病毒（RSV）相关下呼吸道感染（LRTI）住院风险降低无关（65.9%；95% CI，-10.8% 至 89.5%），而追赶队列的相应风险为 79.9%（95% CI，14.1% 至 95.3%）；但对于患有先天性心脏病（CHD）的婴儿，尼塞维单抗与 RSV 相关 LRTI 住院风险降低 96.3%（95% CI，65.5% 至 99.6%）相关，在追赶队列中则为 97.1%（95% CI，50.8% 至 99.8%）。对于非高危早产儿，尼塞维单抗总体上与 RSV 相关 LRTI 住院风险降低 85.1%（95% CI，55.1% 至 95.1%）相关，在追赶队列中则为 90.6%（95% CI，67.0% 至 97.3%）。 补充材料 1 中的 eTable 7 显示了当对照婴儿是从一组与特定 ICD-10 代码相关的住院患者子集中选择时，nirsevimab 与 RSV 相关住院的关联。

我们利用 2022 年和 2023 年的历史住院模式，估算了在未普遍接种尼塞维单抗的情况下，呼吸道合胞病毒（RSV）相关下呼吸道感染（LRTI）住院的反事实负担（ 表 4 ）。在高危人群中，2024 年流行季的预期病例数在 629.1 至 717.2 之间，具体数值取决于采用的是 2023 年还是 2022 年的第一季与第三季病例数比值，平均值（标准差）为 673.1（62.3）。与观察到的病例数相比，估计平均（标准差）避免了 482.1（59.0）例住院，相当于平均（标准差）相对减少 71.5%（2.2%），净感染人数（NNI）为 22.0（2.8）。

在高危婴儿中，反事实分析预测 2024 年住院病例数为 386.2 至 568.1 例，平均（标准差）预期病例数为 477.2（128.6）（ 见补充材料 1 中的 eTable 8）。我们观察到平均（标准差）避免了 389.6（120.1）例住院病例，相当于平均（标准差）相对减少 81.2%（3.27%），净增病例数（NNI）为 18.5（3.5）。对于无高危因素的早产儿，反事实分析预测的负担范围为 2022 年 202.5 例至 2023 年 261.41 例，2024 年平均（标准差）预期病例数为 232.0（41.7）。我们观察到，该组平均避免了 120.4 (25.5) 例住院治疗，平均相对减少率为 51.8% (1.7%)，NNI 为 30.5 (2.1)。

通过被动监测，共报告了18例尼塞维单抗给药后的不良事件。其中14例为非严重不良事件，4例为严重不良事件。

这项病例对照研究发现，在所有婴儿的保护策略下，尼塞维单抗可使高危婴儿呼吸道合胞病毒（RSV）相关下呼吸道感染（LRTI）住院风险总体降低 84.3%。在非高危早产儿中也发现了这种关联（85.1%），这表明即使是没有先天性心脏病（CHD）或极度早产的婴儿也可能从普遍预防中获益匪浅。在高危婴儿中，风险降低了 85.1%，且该组内存在显著差异：患有 CHD 的婴儿获益最高（96.3%），而极度早产儿的获益估计值较低（65.9%），且置信区间较宽，这可能是由于样本量较小所致。

我们的研究结果与健康婴儿的临床试验数据和尼塞维单抗临床研究结果一致，并扩展到高危人群，显示出显著的保护作用，即使在传统上被认为需要进行针对性预防的婴儿中也是如此。尤其是在患有先天性心脏病的婴儿中，这种关联可能反映了免疫反应以及通过既定的医疗保健途径（包括常规随访和专科诊所）持续获得免疫接种的机会。相反，在极早产儿中未发现关联可能由多种因素造成，这凸显了持续监测的必要性。特别是，对早产儿的临床警惕性提高可能降低了住院阈值，尤其是在出现呼吸道症状时。其他未测量的因素，例如缺乏母乳喂养或与其他疫苗接种覆盖率的差异，可能进一步解释不同亚组间呼吸道合胞病毒（RSV）相关下呼吸道感染（LRTI）住院风险的差异。总体而言，这些研究结果支持在常规免疫策略中使用尼塞维单抗，同时强调了某些亚组，特别是极早产儿，可能需要采取额外的措施或仔细监测以优化保护。

我们的影响评估表明，与基于历史数据的反事实情景相比，2024 年普遍采用尼塞维单抗策略显著降低了高危婴儿呼吸道合胞病毒 (RSV) 相关下呼吸道感染 (LRTI) 的住院率。需要强调的是，这些降低幅度是与之前的预防策略（使用帕利珠单抗，目标人群相同）进行比较得出的。观察到的改善可能反映了尼塞维单抗覆盖范围的扩大以及干预措施本身固有的风险降低。特别是，积极的影响可能反映了帕利珠单抗以往对高危婴儿的覆盖不足，也可能是普遍策略和更简便的给药方式（1 剂 vs 5 剂）的共同优势。因此，观察到的住院率降低无法完全区分是覆盖范围扩大所致，还是尼塞维单抗的药理疗效所致；影响评估综合考虑了这些因素。尽管如此，该分析还是对从基于帕利珠单抗的有限的、高风险的预防计划过渡到基于奈塞维单抗的免疫策略（可能作为普遍策略的一部分）所带来的潜在公共卫生收益进行了临床估计。

本研究存在一些局限性。首先，由于本研究采用观察性和回顾性设计，尽管对关键协变量进行了匹配和调整，但仍无法完全排除残余混杂因素。一些未测量的因素，例如母乳喂养、疫苗犹豫、家庭拥挤程度以及其他免疫接种的覆盖率，可能同时影响呼吸道合胞病毒（RSV）感染风险和接受尼塞维单抗治疗的可能性。其次，RSV 相关住院病例是使用 ICD-10 编码而非普遍的病毒学确诊来识别的，这可能导致病例分类错误。第三，影响评估假设第一季与第三季 RSV 感染率的比率随时间保持不变，并且住院率的降低是相对于之前的帕利珠单抗治疗策略而言的。因此，观察到的改善可能反映了更高的疫苗覆盖率和更好的预防效果，而与这些因素相关的因素无法区分开来。第四，部分亚组的样本量较小，限制了风险降低估计的精确度。最后，由于数据中无法识别慢性肺病等其他风险因素，因此未将其纳入分析。

这项全国性病例对照研究分析了智利 2024 年实施的普遍接种尼塞维单抗（nirsevimab）的策略，发现高危婴儿中呼吸道合胞病毒（RSV）相关下呼吸道感染（LRTI）住院率显著降低。尼塞维单抗与大多数亚组的风险降低相关，尤其是在先天性心脏病（CHD）患儿、高危婴儿和非高危早产儿中，尽管在极早产儿中未发现相关性，这可能反映了残余易感性和及时预防方面的挑战。与之前基于帕利珠单抗（palivizumab）的策略相比，普遍接种策略提供了更好的保护，并避免了大量住院病例，且净感染人数（NNI）良好，凸显了广泛覆盖的公共卫生效益。考虑到成本和易于给药，这些结果支持在 RSV 重症疾病高危婴儿中用尼塞维单抗替代帕利珠单抗。重要的是，结合之前的研究结果， ³ 这项证据为目前依赖高危人群预防的国家提供了重要的参考，展现了以尼塞维单抗为基础的预防策略的潜在优势。然而，未来的研究应评估孕妇 RSV 免疫接种与婴儿单克隆抗体策略相结合的效果，以便为各风险人群制定最佳预防政策提供依据。