SARS-CoV-2 Vaccination Before and During Pregnancy and Prevention of Infant COVID-19 Infection
视频摘要
孕期接种 SARS-CoV-2 疫苗可降低婴儿感染 COVID-19 的风险。但孕前接种疫苗是否也能以类似的方式保护婴儿免受 COVID-19 感染，目前尚不清楚。
我们研究了在凯撒医疗集团北加州分部，孕前和孕期接种 SARS-CoV-2 信使 RNA 疫苗对预防 2021 年 7 月 1 日至 2023 年 6 月 30 日期间出生的 0-6 个月龄婴儿感染 COVID-19 的有效性。母亲的疫苗接种情况分为三类：孕期接种、孕前接种（孕前 0-<3个月、3-<6个月、6-12个月和>12 个月）以及未接种。次要分析考察了不同孕期阶段的疫苗接种有效性。COVID-19 的定义为 SARS-CoV-2 PCR 检测结果阳性或诊断代码阳性，COVID-19 相关住院病例通过查阅医疗记录确认。疫苗有效性（VE）采用 Cox 回归模型进行分析，并根据母亲和婴儿的特征进行调整，计算公式为（1 − 风险比）× 100%。
在 78644 名婴儿中，3648 名（4.6%）感染了 COVID-19，76 名（0.1%）在 6 个月龄前因 COVID-19 相关原因住院。针对 4 个不同的孕前疫苗接种间隔，预防 COVID-19 感染的疫苗有效率估计值范围为：孕前不足 3 个月接种疫苗为-14.9%（95% CI，-32.8%至 0.5%），孕前超过 12 个月接种疫苗为 23.6%（-14.3%至 49%）。孕期任何时间接种疫苗预防婴儿 COVID-19 感染的疫苗有效率为 7.5%（-2%至 16.2%），预防婴儿 COVID-19 相关住院的疫苗有效率为 52.9%（11.1%至 75.1%）。妊娠晚期接种疫苗对预防婴儿 COVID-19 感染的有效率为 19.2%（8.6%–28.6%），对预防婴儿 COVID-19 相关住院的有效率为 64.6%（12.3%–85.7%）。
孕晚期接种疫苗可有效预防婴儿感染新冠病毒。孕期接种疫苗，尤其是在孕晚期接种疫苗，可有效降低婴儿因新冠病毒感染住院的风险。孕前接种疫苗则不能保护婴儿。
关于此主题的已知信息：
孕期接种 SARS-CoV-2 疫苗，尤其是在孕晚期接种，可以降低婴儿早期感染 COVID-19 的风险。目前尚不清楚孕前不同时间段接种疫苗是否能保护婴儿免受 COVID-19 感染。
这项研究的新发现：
在长达两年多的时间里，多种 SARS-CoV-2 变种病毒流行，孕晚期母亲接种疫苗可以继续保护婴儿免受 COVID-19 感染和住院治疗，但孕前接种疫苗并不能保护婴儿。
背景
孕期感染导致 COVID-19 的病毒 SARS-CoV-2 与孕妇病情严重以及不良妊娠结局（包括早产和低出生体重）相关。 1 在美国，6 个月以下的婴儿不符合 SARS-CoV-2 疫苗接种条件，并且与 65 岁以下的其他年龄组相比，他们因 COVID-19 住院的风险更高。 2 3
孕期接种 SARS-CoV-2 疫苗是安全的 4–9 ，可降低母亲 10–12 和婴儿 13–15 感染 COVID-19 的风险，在婴儿出生后的最初几个月内保护效果最佳 16 ，并且与降低婴儿发病率、死亡率和新生儿重症监护室入住率相关 17 。既往研究表明，与早期 Omicron 期相比，孕期接种疫苗在 Delta 期能提供更高的保护作用 13 16 18 。孕期，感染或疫苗接种产生的 SARS-CoV-2 抗体可通过胎盘进入胎儿循环，为婴儿提供被动免疫 19 。母亲接种疫苗后，SARS-CoV-2 抗体在大约 6 个月后逐渐消失；胎儿循环中母源性抗体在 5-6 个月龄后逐渐消失。 20 少数评估孕前接种疫苗有效性的研究并未显示其能预防婴儿感染新冠病毒， 21 22 但这些研究并未评估从接种疫苗到怀孕的时间间隔。孕前近期（3 个月内）接种疫苗可能具有保护作用，而孕前较远期（6-12 个月内）接种疫苗则可能不具有保护作用，因为免疫力会减弱，且可通过胎盘传递的免疫球蛋白 G（IgG）抗体数量较少。
随着每年新冠疫苗的更新，孕妇接种疫苗的时间会根据疫苗上市时的孕周，在不同的孕期阶段有所不同。虽然及时接种疫苗对孕妇和非孕妇都是最佳选择，但目前尚不清楚孕妇接种疫苗后到怀孕和分娩前，最长间隔多长时间仍能有效预防婴儿感染新冠病毒。此外，孕妇接种 SARS-CoV-2 疫苗是否能预防婴儿感染新出现的变异株也尚不清楚。
本研究的目的是确定在怀孕前和怀孕期间不同时间间隔接种 SARS-CoV-2 疫苗与不接种疫苗相比，在预防婴儿早期 COVID-19 方面的有效性。
方法
研究环境
这是一项回顾性队列研究，研究对象为凯撒医疗集团北加州分部 (KPNC) 综合医疗系统中的母婴配对。KPNC 为约 460 万会员提供全面的医疗保健服务，每年约有 4 万名婴儿在 KPNC 旗下医疗机构出生。KPNC 的电子病历 (EMR) 系统记录所有就诊数据，包括人口统计信息、疫苗接种史、妊娠结局和 COVID-19 感染情况。在 KPNC，建议所有 6 个月及以上的人群（包括孕妇）接种最新的 COVID-19 疫苗。
研究设计和人群
本研究人群包括 2021 年 7 月 1 日至 2023 年 6 月 30 日期间在 KPNC 医疗机构出生的所有活产婴儿，且这些婴儿在出生后两个月内成为 KPNC 健康计划的会员。排除标准包括：母亲在怀孕开始时年龄小于 16 岁或大于 50 岁；分娩时不是 KPNC 健康计划的会员；分娩前最近一次接种的 SARS-CoV-2 疫苗为非信使 RNA（mRNA）疫苗；或在分娩前 14 天内接种了 mRNA 疫苗。
暴露定义和评估
暴露情况是指在分娩前 14 天以上接种的最后一次基于 mRNA 的 SARS-CoV-2 疫苗，具体分类如下：（1）妊娠期间接种疫苗（从预计妊娠开始日期到分娩前 14 天），（2）在预计妊娠开始日期前 3 个月内接种，（3）在预计妊娠开始日期前 3 个月至不足 6 个月接种，（4）在预计妊娠开始日期前 6 个月至不超过 12 个月接种，（5）在妊娠开始日期前 12 个月以上接种，或（6）从未接种过 SARS-CoV-2 疫苗（参考）。
结果定义和确定
本研究的主要终点是 6 个月以下婴儿的 COVID-19 感染情况，定义为在任何医疗机构（门诊、急诊或住院）中 SARS-CoV-2 逆转录聚合酶链式反应（PCR）检测结果呈阳性和/或国际疾病分类第十版（ICD-10）编码呈阳性 （ 见补充表 1 ）。PCR 检测采用临床诊疗过程中可用的标准商业平台进行。
次要结局指标为 6 个月以下婴儿的 COVID-19 相关住院情况，定义为 COVID-19 感染（定义见上文）前 7 天内或感染后 30 天内发生的住院。所有住院均经病历审查确认，住院原因需符合 COVID-19 症状（例如发热、败血症或呼吸窘迫），且不能明确归因于其他原因（例如并发感染或呼吸道合胞病毒感染）。所有病历审查均由一名研究者（KBJ）完成。
协变量
我们纳入了几个因素作为母亲接种 SARS-CoV-2 疫苗与婴儿 COVID-19 感染之间关联的潜在混杂因素，这些因素基于它们与 SARS-CoV-2 疫苗接种、PCR 检测或 COVID-19 风险的预期关联（ 表 1 ； 补充表 2 ）。母亲因素包括年龄、种族和/或民族、胎次、体重指数、糖尿病或高血压病史、孕前或孕期 COVID-19 病史、保险类型以及居住地贫困指数。由于观察到 COVID-19 疫苗接种率和感染风险存在差异，可能会混淆观察到的关联，因此我们纳入了电子病历中记录的种族和/或民族信息；最大的种族群体（白人）作为对照组。婴儿因素包括母乳喂养状况，作为时变协变量。
表 1. 按疫苗接种情况划分的母亲特征
| 总计（N = 78 644） | 孕期接种疫苗（n = 34 262） | 孕前 3 个月内接种疫苗（n = 7930） | 孕前 3 至 6 个月内接种疫苗（n = 6134） | 孕前 6–12 内接种疫苗 (n = 7268) | 孕前 >12 月集中 (n = 1963) | 从未接种疫苗 (n = 21 087) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 母亲年龄（中位数，四分位距），岁 | 31（28–35） | 32（29–35） | 31（28–35） | 31（28–34） | 31 (28–34) | 31 (27–34) | 29 (26–33) |
| 母亲种族，n (%) | |||||||
| 亚裔 | 20 906 (26.58) | 11 686 (34.11) | 2512 (31.68) | 1857 (30.27) | 1922 (26.44) | 379 (19.31) | 2550 (12.09) |
| 黑人 | 4771 (6.07) | 1494 (4.36) | 384 (4.84) | 362 (5.90) | 374 (5.15) | 94 (4.79) | 2063 (9.78) |
| 夏威夷语/API | 704 (0.90) | 285 (0.83) | 73 (0.92) | 55 (0.90) | 63 (0.87) | 16 (0.82) | 212 (1.01) |
| 美洲原住民 | 296 (0.38) | 127 (0.37) | 27 (0.34) | 27 (0.44) | 26 (0.36) | 6 (0.31) | 83 (0.39) |
| 多种族 | 1586 (2.02) | 672 (1.96) | 142 (1.79) | 109 (1.78) | 142 (1.95) | 38 (1.94) | 483 (2.29) |
| 白人 | 25 526 (32.46) | 11 002 (32.11) | 2137 (26.95) | 1549 (25.25) | 2075 (28.55) | 608 (30.97) | 8155 (38.67) |
| 丢失的 | 1944 (2.47) | 856 (2.50) | 219 (2.76) | 176 (2.87) | 192 (2.64) | 56 (2.85) | 445 (2.11) |
| 母亲种族，n (%) | |||||||
| 西班牙裔 | 22 911 (29.13) | 8140 (23.76) | 2436 (30.72) | 1999 (32.59) | 2474 (34.04) | 766 (39.02) | 7096 (33.65) |
| 母亲 COVID-19 感染史，n (%) | |||||||
| 怀孕前 | 9814 (12.48) | 3142 (9.17) | 1009 (12.72) | 1021 (16.64) | 1609 (22.14) | 485 (24.71) | 2548 (12.08) |
| 怀孕期间 | 14 366 (18.27) | 5334 (15.57) | 2004 (25.27) | 1561 (25.45) | 1437 (19.77) | 281 (14.31) | 3749 (17.78) |
| 新冠病毒感染，时间不明 | 2044 (2.60) | 821 (2.40) | 288 (3.63) | 217 (3.54) | 256 (3.52) | 40 (2.04) | 422 (2.00) |
| 未发现 COVID-19 | 52 420 (66.65) | 24 965 (72.86) | 4629 (58.37) | 3335 (54.37) | 3966 (54.57) | 1157 (58.94) | 14 368 (68.14) |
| SARS-CoV-2 疫苗数量，n（%） | |||||||
| 没有任何 | 21 807 (26.81) | 0 (0.00) | 0 (0.00) | 0 (0.00) | 0 (0.00) | 0 (0.00) | 21 807 (100.00) |
| 1-2 | 27 033 (34.37) | 13 993 (40.84) | 3748 (47.26) | 3053 (49.77) | 4378 (60.24) | 1861 (94.80) | 0 (0.00) |
| 3–4 | 30 141 (38.33) | 19 933 (58.18) | 4164 (52.51) | 3066 (49.98) | 2877 (39.58) | 101 (5.15) | 0 (0.00) |
| 4-5 | 383 (0.49) | 336 (0.98) | 18 (0.23) | 15 (0.24) | 13 (0.18) | 1 (0.05) | 0 (0.00) |
| 出生时胎龄（中位数，四分位距），周 | 39.3 (38.4–40.1) | 39.3 (38.4–40.1) | 39.1（38.3–40.0） | 39.3（38.3–40.1） | 39.1 (38.1–40.0) | 39.1 (38.1–40.0) | 39.3 (38.4–40.1) |
缩写：API，亚太岛民。
在怀孕期间接种疫苗的母亲所生的 34262 名婴儿中，9506 名（27.7%）在孕早期接种疫苗，13240 名（38.6%）在孕中期接种疫苗，11516 名（33.6%）在孕晚期接种疫苗。
统计分析
我们采用 Cox 回归分析婴儿感染 COVID-19 的风险，比较了母亲未接种疫苗的婴儿与母亲在孕前或孕期接种过 mRNA SARS-CoV-2 疫苗的婴儿。婴儿从出生之日起接受随访，直至出现以下情况中的最早发生者：感染 COVID-19、退出 KPNC 健康计划或满 180 天（6 个月）。Cox 回归模型采用日历时间线设定，并按婴儿出生的服务区域进行分层以校正地理差异，同时校正了补充表 2 中的协变量。疫苗有效性（VE）计算公式为（1 − 风险比[HR]）× 100%。
次要分析考察了母亲接种 SARS-CoV-2 疫苗对 0 至 2 岁以下、2 至 4 岁以下和 4 至 6 岁以下婴儿 COVID-19 的疫苗效力；按疫苗生产商和出生时的主要 SARS-CoV-2 变异株进行分析（Delta 时期：2021 年 7 月 1 日至 2021 年 12 月 20 日；Omicron BA.1/BA.2 时期：2021 年 12 月 21 日至 2022 年 6 月 25 日；Omicron BA.4/BA.5 时期：2022 年 6 月 26 日至 2022 年 12 月 5 日；BQ/XBB 时期：2022 年 12 月 6 日至研究结束）；并按母亲接种疫苗的孕期三个月进行分析，以评估其对 COVID-19 感染和住院的影响。
本研究已获得 KPNC 机构审查委员会的批准，由于本研究仅为数据研究，不涉及与参与者的直接接触，因此豁免了知情同意。我们遵循了《加强流行病学观察性研究报告指南》（STROBE）。所有分析均使用 SAS 9.4 版（SAS Institute）进行。
结果
2021 年 7 月 1 日至 2023 年 6 月 30 日期间，我们共纳入 78644 名符合所有纳入标准的婴儿（ 图 1 ）。母亲怀孕时的中位年龄为 31 岁（四分位距，28-35 岁）。其中，20906 名（26.6%）婴儿的母亲为亚裔，4771 名（6.1%）为黑人，25526 名（32.5%）为白人；22911 名（29.1%）为西班牙裔（ 表 1 ）。在 78644 名婴儿中，近一半（34262 名；43.6%）的母亲在怀孕期间接种了 SARS-CoV-2 疫苗，四分之一（21087 名；26.8%）的母亲未接种 SARS-CoV-2 疫苗，其余 23295 名（29.6%）的母亲在怀孕前接种了疫苗（ 表 1 ）。
新冠病毒感染
在这些婴儿中，3648 例（4.6%）被诊断出感染 COVID-19，其中 943 例（4.5%）的母亲未接种疫苗，36 例（1.8%）的母亲在孕前 12 个月以上接种过疫苗，187 例（2.6%）的母亲在孕前 6 至 12 个月接种过疫苗，217 例（3.5%）的母亲在孕前 3 个月至不足 6 个月接种过疫苗，404 例（5.1%）的母亲在孕前不足 3 个月接种过疫苗，1861 例（5.4%）的母亲在孕期接种过疫苗（ 表 2 ）。既往无 COVID-19 感染史且母乳喂养不足 4 个月的母亲所生的婴儿，其 COVID-19 感染率高于母乳喂养 4 个月及以上的婴儿（ 补充表 3 ）。
表 2. 母亲接种 SARS-CoV-2 疫苗对保护出生至 6 个月以下婴儿的有效性与母亲接种疫苗时间的关系
| 孕妇接种疫苗的时间 | 婴儿新冠肺炎病例，n | 随访人年数 | 每百人年未调整率 | 调整后的 VE（95% CI），% |
|---|---|---|---|---|
| 未接种疫苗 | 943 | 6707.4 | 14.1 | 参考 |
| 怀孕期间 | 1861 | 13 537.7 | 13.7 | 7.5（-2.0 至 16.2） |
| 怀孕前3个月内 | 404 | 2792.1 | 14.5 | −14.9（−32.8 至 0.5） |
| 孕前3-6个月 | 217 | 2092.1 | 10.4 | −3.9（−24.6 至 13.3） |
| 孕前6-12个月 | 187 | 2404.7 | 7.8 | 4.5（-16.8 至 21.9） |
| 孕前12个月以上 | 36 | 619.0 | 5.8 | 23.6（-14.3 至 49.0） |
缩写：Ref，参考；VE，疫苗有效性。
模型中包含的协变量包括母亲的种族和/或民族、怀孕开始时的母亲年龄、产次、体重指数类别、商业或非商业保险状况、母亲的糖尿病或高血压、社区贫困指数、作为时变协变量的母乳喂养状况以及母亲的 COVID-19 病史。
经协变量调整后，孕前接种 COVID-19 疫苗对婴儿出生后前 6 个月的保护效力估计值，在孕前 12 个月以上接种时为 23.6%（95% CI，-14.3%至 49.0%），在孕前 3 个月以内接种时为-14.9%（95% CI，-32.8%至 0.5%）（ 表 2 ）。孕期接种疫苗对婴儿出生后前 6 个月的 COVID-19 感染的保护效力为 7.5%（95% CI，-2%至 16.2%）。
在模型中包含的协变量中，孕期感染新冠病毒的母亲所生婴儿的新冠病毒感染风险较低（HR，0.67；95% CI，0.60–0.75），母乳喂养的婴儿的新冠病毒感染风险也较低（HR，0.90；95% CI，0.82–0.99）；孕前新冠病毒感染与婴儿新冠病毒感染无关（HR，0.97；95% CI，0.85–1.10）（ 补充表 3 ）。按生产商进行的分析结果相似（ 补充表 4 ）。
在按孕前疫苗接种间隔和婴儿年龄进行的二次分析中，孕期接种疫苗对婴儿出生后前 2 个月的 COVID-19 疫苗有效率（VE）为 37.8%（95% CI，24.8%–48.6%）（ 见补充表 5 ）。然而，孕前任何时期接种疫苗均不能保护婴儿免受任何年龄的 COVID-19 感染。孕前 6 个月接种疫苗与 4-6 个月龄婴儿的 COVID-19 保护呈负相关（孕前 3-3 个月接种疫苗的 VE 为-48.9% [95% CI，-86.8%至-18.7%]；孕前 3-6 个月接种疫苗的 VE 为-39.5% [95% CI，-86.6%至-4.2%]）。
按孕期三个阶段分析孕妇接种疫苗的情况，与未接种疫苗相比，孕晚期接种疫苗的有效率为 19.2%（95% CI，8.6%–28.6%）（ 表 3 ）。当将队列限定为已接种疫苗的母亲时，与孕前接种疫苗相比，孕晚期接种疫苗的有效率为 23.8%（95% CI，12.1%–33.9%）（ 表 4 ）。
表 3.孕妇接种 SARS-CoV-2 疫苗对保护出生至 6 个月以下婴儿的有效性与孕妇接种疫苗的孕期阶段有关
| 孕妇接种疫苗的时间 | 婴儿新冠肺炎病例，n | 随访人年数 | 每百人年未调整率 | 调整后的 VE（95% CI），% |
|---|---|---|---|---|
| 未接种疫苗 | 943 | 6707.4 | 14.1 | 参考 |
| 孕前接种疫苗 | 844 | 7907.9 | 10.7 | −8.2（−22.3 至 4.3） |
| 妊娠早期 | 542 | 3608.9 | 15.0 | −7.0（−21.9 至 6.1） |
| 妊娠中期 | 737 | 5328.3 | 13.8 | 5.9（-6.0 至 16.4） |
| 妊娠晚期 | 582 | 4600.5 | 12.7 | 19.2（8.6 至 28.6） |
缩写：Ref，参考；VE，疫苗有效性。
模型中包含的协变量包括：母亲的种族和/或民族、怀孕开始时的母亲年龄、产次、体重指数类别、商业或非商业保险状况、母亲是否患有糖尿病或高血压、居住地贫困指数、作为时变协变量的母乳喂养状况以及母亲的 COVID-19 病史。粗体字表示 95% 置信区间不包含 0 的估计值。
表 4.与孕前接种疫苗相比，孕期接种 SARS-CoV-2 疫苗对保护婴儿从出生到 6 个月的有效性
| 孕妇接种疫苗的时间 | 婴儿新冠肺炎病例，n | 随访人年数 | 每百人年未调整率 | 调整后的 VE（95% CI） |
|---|---|---|---|---|
| 孕前接种疫苗 | 844 | 7907.9 | 10.7 | 参考 |
| 妊娠早期 | 542 | 3608.9 | 15.0 | −1.3（−16.4 至 11.8） |
| 妊娠中期 | 737 | 5328.3 | 13.8 | 11.5（-1.2 至 22.6） |
| 妊娠晚期 | 582 | 4600.5 | 12.7 | 23.8（12.1 至 33.9） |
缩写：Ref，参考；VE，疫苗有效性。
模型中包含的协变量包括：母亲的种族和/或民族、怀孕开始时的母亲年龄、产次、体重指数类别、商业或非商业保险状况、母亲是否患有糖尿病或高血压、居住地贫困指数、作为时变协变量的母乳喂养状况以及母亲的 COVID-19 病史。粗体字表示 95% 置信区间不包含 0 的估计值。
按变异株流行时期进行的分析发现，在所有变异株流行时期，包括 BQ/XBB 变异株流行时期，妊娠晚期接种疫苗均能保护 0 至 2 个月以下婴儿免受 COVID-19 感染（疫苗有效率，78.5% [95% CI，22.2%–94.0%]）（ 补充表 6 ）。在 Delta 变异株流行时期（疫苗有效率，25.1% [95% CI，9.3%–38.1%]）、BA.4/BA.5 变异株流行时期（疫苗有效率，41.9% [95% CI，8.9%–63.0%]）和 BQ/XBB 变异株流行时期（疫苗有效率，47.3% [95% CI，3.1%–71.4%]），妊娠晚期接种疫苗均能保护 6 个月以下婴儿免受 COVID-19 感染（ 补充表 6 ）。
新冠肺炎相关住院治疗
在确诊 COVID-19 前后 7 天内住院的 216 名婴儿中，105 名（48.6%）在出生住院期间或之后确诊，无需进一步治疗；35 名（16.2%）可能因其他原因住院。病历审查证实其余 76 名（35.2%）婴儿的住院与 COVID-19 相关，其中 33 名婴儿的母亲未接种疫苗，18 名婴儿的母亲在孕前接种过疫苗，25 名婴儿的母亲在孕期接种过疫苗（ 表 5 ）。
表 5.母亲接种 SARS-CoV-2 疫苗对保护婴儿免受 COVID-19 相关住院治疗的有效性（从出生到 6 个月以下）与母亲接种疫苗的时间关系
| 孕妇疫苗接种时间（孕期所有阶段） | 婴儿 COVID-19 相关住院人数，n | 随访人年数 | 每百人年未调整率 | 调整后的 VE（95% CI） |
|---|---|---|---|---|
| 未接种疫苗、孕前接种疫苗和孕期接种疫苗 | ||||
| 未接种疫苗 | 33 | 6865.8 | 0.48 | 参考 |
| 孕前接种疫苗 | 18 | 8065.4 | 0.22 | 27.1（-53.2 至 65.3） |
| 孕期接种疫苗 | 25 | 13 868.6 | 0.18 | 52.9（11.1 至 75.1） |
| 按孕期划分的未接种疫苗者、孕前接种疫苗者和孕期接种疫苗者 | ||||
| 未接种疫苗 | 33 | 6865.8 | 0.48 | 参考 |
| 孕前接种疫苗 | 18 | 8065.4 | 0.22 | 26.1（-55.7 至 64.9） |
| 妊娠早期 | 9 | 3709.8 | 0.24 | 32.5（-64.6 至 72.3） |
| 妊娠中期 | 8 | 5459.6 | 0.15 | 55.1（-15.2 至 82.5） |
| 妊娠晚期 | 8 | 4699.1 | 0.17 | 64.6（12.3 至 85.7） |
缩写：Ref，参考；VE，疫苗有效性。
COVID-19 相关住院定义为在 COVID-19 感染确诊后 30 天内发生的住院，且 COVID-19 是住院的主要原因。模型中包含的协变量包括母亲的种族和/或民族、母亲怀孕时的年龄、作为时变协变量的母乳喂养状况以及母亲的 COVID-19 病史。粗体字表示 95% 置信区间不包含 0 的估计值。
经调整后，孕期接种疫苗预防婴儿 6 个月大前因 COVID-19 住院的疫苗有效率（VE）为 52.9%（95% CI，11.1%–75.1%）。经调整后，孕晚期接种疫苗预防婴儿 COVID-19 相关住院的疫苗有效率（VE）为 64.6%（95% CI，12.3%–85.7%）（ 表 5 ）。
在 76 例因 COVID-19 住院的婴儿中，81.6%出现发热，31.6%出现呼吸窘迫，3.9%出现热性惊厥（ 见补充表 7 ）。住院期间，71%接受了血培养，18.4%接受了腰椎穿刺，28%需要吸氧，25%接受了静脉注射抗生素。儿童中无 COVID-19 相关死亡病例或多系统炎症综合征的诊断病例。
讨论
在这项对 78644 名婴儿及其母亲进行的大型研究中，无论从接种疫苗到怀孕开始的时间间隔、婴儿随访的时间段或变异株占主导地位的时间段如何，孕妇在怀孕开始前接种疫苗对预防 0 至 6 个月大的婴儿感染 COVID-19 均无显著效果。
孕期任何时间接种疫苗对预防 0 至 2 个月龄婴儿感染 COVID-19 的有效率为 37.8%，对预防 0 至 6 个月龄婴儿因 COVID-19 住院的有效率为 52.9%。孕晚期接种疫苗对预防婴儿感染 COVID-19 的有效率为 19.2%，对预防 6 个月龄婴儿因 COVID-19 住院的有效率为 64.6%。
在新冠疫情大流行期间，Omicron BA.1/BA.2 时期每日新增病例数最高，且与其他变异株时期相比，其疫苗有效率（VE）较低。此前的大型回顾性研究发现，与早期 Omicron（BA.1/BA.2 和 BA.4/BA.5）时期相比，Delta 时期孕妇接种疫苗的保护率更高。 13 16 18 然而，新加坡的一项研究估计，在 Omicron XBB 亚变异株占主导地位的时期（2022 年 10 月至 2023 年 3 月），孕期接种第三剂疫苗预防婴儿感染 COVID-19 的疫苗有效率为 76.7%（95% CI，12.8%–93.8%），高于包括先前亚变异株时期在内的整个研究期间的估计疫苗有效率。 22 我们同样发现，对于在 BQ/XBB 占主导地位时期出生的婴儿，妊娠晚期接种疫苗对婴儿 COVID-19 具有高度保护作用，表明更新的 COVID-19 疫苗继续有效。
本研究发现，无论接种疫苗与妊娠开始之间的时间间隔如何，孕前接种疫苗均未能保护婴儿免受 COVID-19 感染，这与之前发表的研究结果一致。新加坡一项回顾性研究纳入了 2022 年出生的 7292 名婴儿，结果显示，孕期接种疫苗对 6 个月龄婴儿 COVID-19 的保护率为 41.5%（95% CI，22.8% 至 55.7%），而孕前接种疫苗的保护率为 15.4%（95% CI，-17.6% 至 39.1%）。 22 意大利一项回顾性研究纳入了 2021 年 2 月至 2022 年 12 月出生的 3346 名婴儿，结果显示，与孕前接种疫苗相比，孕晚期接种疫苗对 12 个月龄婴儿 COVID-19 具有保护作用（比值比，0.26；95% CI，0.15–0.45） 21 。然而，该研究并未评估孕前接种疫苗与未接种疫苗的比较，也未考虑研究期间 COVID-19 传播的波动。
出乎意料的是，我们发现孕前 3 个月内或 3 至 6 个月接种疫苗与婴儿 4 至 6 个月大时感染新冠病毒的风险增加相关。由于疫苗诱导的抗体在数月内会逐渐消失 23 24 ，且大部分经胎盘抗体转移发生在妊娠晚期 25 ，因此孕前 6 个月内接种疫苗的孕妇在接种疫苗后 6 至 12 个月才会进入妊娠晚期，导致胎儿获得的免疫力较弱。此外，婴儿 4 至 6 个月大的感染通常发生在母亲最近一次接种疫苗后约 1 至 2 年，此时流行的病毒变异株对母亲接种的疫苗覆盖率较低，母亲感染的风险相对较高，且可能将病毒传染给婴儿。孕前 6 个月以上接种疫苗会使孕妇在孕期更容易感染新冠病毒，增加妊娠期感染和胎盘转移感染诱导抗体的可能性，这或许可以解释孕前 12 个月以上接种疫苗的疫苗有效率估计值较高的原因。此外，这些疫苗有效率估计值中出现的意外模式也可能是偶然因素或未测量的混杂因素造成的。
在我们用于验证性免疫模型（VE 模型）的协变量中，我们发现孕期母体感染 COVID-19 与婴儿 COVID-19 风险降低相关，但孕前感染与婴儿 COVID-19 风险之间无相关性。这可能是由于感染诱导的母体抗体通过胎盘转移，以及产后母体再次感染风险可能降低所致。这与既往研究结果一致，这些研究报告称，既往母体感染与婴儿 COVID-19 风险降低相关 21 ，并且混合免疫可降低感染风险 18 26 ，并导致更高的胎盘 IgG 抗体转移和在婴儿早期持续存在。 27 虽然混合免疫可能在婴儿早期提供更好的 COVID-19 保护，但这一观察结果并不能抵消 SARS-CoV-2 感染对妊娠和其他分娩结局的潜在有害影响。 1
孕期接种疫苗的估计有效性（VE）高于预防婴儿因 COVID-19 住院的有效性。虽然婴儿因 COVID-19 住院的病例很少见，但许多住院婴儿都接受了侵入性诊断和治疗程序。美国每年约有 360 万新生儿出生，因此，孕期普遍接种 COVID-19 疫苗每年可避免约 3000 例婴儿因 COVID-19 住院的病例。
指南建议所有 6 个月以上的人群，即使在怀孕期间，也应及时接种 SARS-CoV-2 疫苗，无论处于孕期的哪个阶段。 29 美国大部分人口至少接种过 1 剂 SARS-CoV-2 疫苗，许多孕妇在怀孕前就已经接种过疫苗。因此，对于孕前已接种过疫苗的人群，考虑孕期再次接种疫苗的额外疫苗效力也十分重要。我们发现，即使在已接种疫苗的母亲群体中，与孕前接种疫苗相比，孕晚期接种疫苗也能有效预防婴儿感染 COVID-19。虽然孕前和孕早期接种疫苗不太可能为婴儿提供显著的 COVID-19 保护，但孕早期接种疫苗可以预防孕期感染 COVID-19 及其相关的不良母婴结局。 30 孕期感染 COVID-19 可能导致婴儿出现一些后遗症，而孕前接种疫苗可能对这些后遗症的预防效果最佳。 31–33 孕期任何阶段接种疫苗均可预防婴儿因新冠肺炎住院。因此，我们的研究结果不支持仅仅为了婴儿的益处而将孕妇接种疫苗的时间推迟到孕晚期。未来的研究应进一步阐明，即使在孕早期已接种疫苗，孕晚期再次接种疫苗是否能通过保护婴儿免受新冠肺炎感染而进一步改善预后。
本研究的优势包括：利用大型研究人群中母婴配对的纵向医疗记录数据；通过按日历日对风险集进行条件化，仔细控制 COVID-19 患病率随时间波动的情况；以及将分析扩展到比文献中先前报道的更新的 SARS-CoV-2 变异波。
本研究存在一些局限性。由于居家检测的普及，并非所有 COVID-19 感染病例都记录在医疗记录中。如果个体在加利福尼亚州以外接种疫苗，则可能存在疫苗接种状态分类错误的情况。在这项回顾性观察研究中，我们无法解释已接种疫苗和未接种疫苗个体之间的所有差异。虽然大多数研究仅纳入至少接种过两剂疫苗的孕妇，但我们仅基于最近一剂疫苗来划分疫苗暴露类别；因此，一些仅接种过一剂疫苗的个体即使未按照国家指南完成全部疫苗接种，也会被纳入研究。尽管我们注意到不同毒株流行时期保护率存在差异，但我们无法具体说明针对任何特定亚型的保护情况，因为婴儿可能并未接触到出生时最流行的亚型。我们使用的 Cox 模型考虑了 COVID-19 疫情高峰的季节性，因为比较的是同一天的结果，但这些模型并未考虑疫情高峰期间妊娠时间的变化。尽管 KPNC 的患者群体在种族和社会经济地位方面具有相当的多样性，但其为参保患者群体，可能无法代表美国及其他地区的其他人群。我们没有进行多重比较校正。最后，尽管庞大的研究人群规模允许进行亚组分析和潜在混杂因素的调整，但其检测低水平疫苗有效性的能力有限，尤其是在一些次要分析中。
结论
在两年多的时间里，多种 SARS-CoV-2 变种病毒持续传播，孕期接种疫苗，尤其是在孕晚期接种，能够有效预防婴儿感染 COVID-19 并降低住院率。然而，孕前接种疫苗则不具备保护作用。由于 6 个月以下的婴儿年龄太小，无法自行接种疫苗，且孕前接种疫苗似乎也无法起到保护作用，因此孕期接种疫苗可能是保护婴儿免受 COVID-19 感染的最有效方法。
Jacobson 博士构思并设计了本研究，协调并监督了数据收集，撰写了初稿，并对稿件进行了审阅和修改。Merchant 女士收集了数据，进行了初步分析，并对稿件进行了审阅和修改。Fireman 先生、Klein 博士和 Zerbo 博士构思并设计了本研究，协调并监督了数据收集，并对稿件进行了审阅和修改。所有作者均已批准最终稿件，并同意对本研究的各个方面负责。去标识化的个体参与者数据将不会公开。
利益冲突披露： Jacobson 博士在提交的研究工作之外接受了辉瑞公司的研究资助。Zerbo 博士在提交的研究工作之外接受了辉瑞公司和 Moderna 公司的研究资助。Klein 博士在提交的研究工作之外接受了辉瑞公司、默克公司、Moderna 公司、葛兰素史克公司、赛诺菲公司、Seqirus 公司、强生公司和阿斯利康公司的研究资助。未报告其他利益冲突。
资助： 本研究由美国国立卫生研究院的 R01AI168373 和 K23AI177817 号拨款资助。资助方未参与研究设计、数据分析、稿件撰写或决定投稿发表。
| 缩写 | 英文全称 | 中文翻译 |
| EMR | electronic medical record | 电子病历 |
| HR | hazard ratio | 风险比 |
| IgG | immunoglobulin G | 免疫球蛋白 G |
| KPNC | Kaiser Permanente Northern California | 北加州凯撒医疗集团 |
| mRNA | messenger RNA | 信使核糖核酸 |
| PCR | polymerase chain reaction | 聚合酶链式反应 |
| VE | vaccine effectiveness | 疫苗有效性 |
参考
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