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立场文件/专家共识 人类巨细胞病毒 IDSA-美国传染病学会

巨细胞病毒疾病：成人和青少年机会性感染

Cytomegalovirus Disease: Adult and Adolescent OIs

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流行病学

巨细胞病毒 (CMV) 是一种双链 DNA 病毒，属于疱疹病毒科，可导致 HIV 感染者出现播散性或局部终末器官疾病。CMV 感染在普通人群中较为常见，但其流行率因地理位置、社会经济地位以及种族或民族而异。 1 在美国 1999-2004 年的全国健康与营养调查中，美国 6 至 49 岁人群的 CMV 血清阳性率为 50.4%。较高的 CMV 血清阳性率与年龄较大、女性、出生于国外以及社会经济地位较低的因素相关，例如家庭收入低、教育程度低和居住环境拥挤。 1 发展中国家的 CMV 血清阳性率通常较高，大多数高收入国家成年人的血清阳性率在 40% 至 70% 之间， 2 而一些低收入国家的血清阳性率则高达 80% 至 100%。 2-4 很少有研究评估艾滋病毒感染者中巨细胞病毒（CMV）的血清阳性率，但来自非洲的数据表明，艾滋病毒感染成人的 CMV 血清阳性率与未感染艾滋病毒的成人相似或略高。 3,5,6

巨细胞病毒 (CMV) 可通过接触感染 CMV 的体液而感染。CMV 的传播途径多种多样，包括母乳喂养、围产期传播、性传播、体液（唾液、尿液或泪液）中的病毒脱落以及血液制品（输血、移植）。 7,8 原发感染后，CMV 会建立终身潜伏感染，该感染可复发并引起临床疾病，尤其是在免疫系统受损的人群中。 9 CMV 引起的终末器官疾病常见于 HIV 感染者，特别是晚期 HIV 感染者，以及 CD4 T 淋巴细胞 (CD4) 计数低于 3-50 个/mm³ 的患者 3 ，这些患者通常未接受、未坚持或未对抗逆转录病毒疗法 (ART) 产生反应。 10-12 在接受 ART 治疗并已实现病毒学抑制的患者中，新诊断为 CMV 终末器官疾病的情况极其罕见。

在强效抗逆转录病毒疗法（ART）出现之前，估计有 30%的晚期 HIV 感染者会发生巨细胞病毒（CMV）视网膜炎，这是 HIV 感染者中最常见的 CMV 终末器官疾病。 10-12 随着强效 ART 的出现，CMV 终末器官疾病的新发病例数下降了≥95%。 13,14 据报道，自有效 ART 引入以来，HIV 感染者 CMV 视网膜炎的发病率为每 100 人年 0.36 例，其中 CD4 计数低于 50 个/mm³的患者 3 占大多数。 15 对于已确诊 CMV 视网膜炎的患者，活动性病变的复发率远低于强效 ART 出现之前的水平。然而，即使是那些免疫功能恢复到足以停止抗 CMV 治疗的视网膜炎患者（即 CD4 计数≥100 个/mm³ 3 ），也记录到每人年 0.03 例的复发率。 16 巨细胞病毒 (CMV) 感染仍然是 HIV 感染者视力丧失的最常见原因，即使在抗逆转录病毒疗法 (ART) 普及的今天也是如此；因此，无论是否继续接受抗 CMV 治疗，都需要定期进行眼科随访。 15 更多信息请参见下文“CMV 视网膜炎监测”。

临床表现

巨细胞病毒性视网膜炎

视网膜炎是 HIV 感染者巨细胞病毒（CMV）终末器官疾病最常见的临床表现。三分之二的病例最初表现为单侧病变，但若不进行治疗或免疫功能恢复，大多数患者最终会发展为双侧病变。

周边视网膜炎（即位于主要血管弓之外，不累及黄斑或视盘）可能无症状，也可能出现飞蚊症、暗点或周边视野缺损。后部视网膜病变，尤其是累及黄斑或视盘的病变，通常会导致视力下降或中心视野缺损。

巨细胞病毒性视网膜炎  巨细胞病毒性视网膜炎是一种全层坏死性视网膜感染，通常表现为蓬松的黄白色视网膜病变 ，伴或不伴视网膜内出血。 17,18 最典型的特征是病变边缘，在感染视网膜和正常视网膜的交界处可见细小、干燥、颗粒状的点状“卫星灶”。除非接受抗逆转录病毒疗法（ART）后免疫功能恢复，否则不太可能出现玻璃体炎症。 10 病变附近的血管可能呈鞘状。有时，巨细胞病毒性视网膜炎病变，尤其是周边病变，可能仅表现为整个病变区域呈颗粒状外观。

在缺乏有效的抗逆转录病毒疗法或特异性抗巨细胞病毒治疗的情况下，视网膜炎病灶必然会扩大。严重免疫缺陷患者的未经治疗的病灶会在 6 个月内累及整个视网膜。病灶边界的移动速度不一，方向各异， 19 从而形成特征性的 “火烧样”外观 ，颗粒状的前缘先于萎缩性胶质瘢痕向前推进。 20

巨细胞病毒性结肠炎和食管炎

晚期 HIV 感染者中，5% 至 10% 会发生结肠炎。 11 最常见的临床表现包括体重减轻、发热、厌食、腹痛、腹泻（常带血）和乏力。巨细胞病毒 (CMV) 可侵袭结肠，尤其是盲肠，导致穿孔，并引起急性腹痛。计算机断层扫描 (CT) 可能显示结肠壁增厚或结肠肿块，这些影像学表现可能被误诊为恶性肿瘤或其他机会性感染。出血和穿孔可能是危及生命的并发症。

一小部分晚期 HIV 患者会出现食管炎和偶发性口腔溃疡，导致吞咽疼痛、恶心、中上腹部或胸骨后不适和发烧。

巨细胞病毒肺炎

与其他严重免疫抑制疾病相比，巨细胞病毒性肺炎在晚期 HIV 感染者中并不常见。虽然使用 DNA 特异性聚合酶链反应 (PCR) 可在支气管肺泡灌洗液 (BAL) 中检测到巨细胞病毒，但它通常只是伴随病毒，应进一步寻找更可能的致病病原体。

中枢神经系统巨细胞病毒感染

巨细胞病毒（CMV）神经系统疾病包括痴呆、脑室脑炎、中枢神经系统血管炎和多发性神经根脊髓病。 21 由 CMV 脑炎引起的痴呆患者通常表现为嗜睡或意识模糊，伴或不伴发热。脑室脑炎患者的病程更为急性，出现局灶性神经系统体征，常包括颅神经麻痹或眼球震颤，并迅速进展至死亡。影像学检查（CT 或磁共振）显示脑室周围强化高度提示 CMV 脑室脑炎，而非 HIV 相关神经认知障碍。CMV 多发性神经根脊髓病和横贯性脊髓炎可引起类似格林-巴利综合征的症状，其特征为放射性背痛、尿潴留和双下肢进行性无力。临床症状通常在数周内进展，包括大小便失禁和弛缓性截瘫。此外，还可能出现痉挛性脊髓病和骶骨感觉异常。

诊断

巨细胞病毒（CMV）终末器官疾病的诊断通常基于临床表现，并在可能的情况下，通过组织样本中的病毒检测来判断。CMV 常存在于终末器官疾病中，可通过 PCR、抗原检测或培养进行检测。在 HIV 感染者中，血液中 CMV 的检测在诊断 CMV 终末器官疾病方面的作用有限。血清或血浆 PCR 检测阴性并不能排除 CMV 终末器官疾病，而且即使没有终末器官疾病，也可能存在 CMV 病毒血症，尤其是在 CD4 细胞计数低的患者中。

血清中存在巨细胞病毒（CMV）抗体并不能确诊 CMV 感染，因为很大一部分人群都曾接触过 CMV 且血清呈阳性。然而，免疫球蛋白 G（IgG）抗体水平阴性则表明 CMV 不太可能是致病原因。

巨细胞病毒性视网膜炎

巨细胞病毒性视网膜炎的诊断通常基于经验丰富的眼科医生在散瞳眼底镜检查中观察到的特征性视网膜改变。几乎所有病例都可通过临床诊断。少数情况下，诊断可能不明确，此时对房水或玻璃体标本进行巨细胞病毒及其他病原体（尤其是单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒和弓形虫） 的 PCR 检测有助于确诊。在脑脊液、玻璃体或房水标本中检测到巨细胞病毒 DNA 高度提示巨细胞病毒是眼部疾病的病因。一项研究发现，在确诊巨细胞病毒性视网膜炎时采集的玻璃体标本中，82%检测到巨细胞病毒 DNA；在复发性视网膜炎中，77%检测到巨细胞病毒 DNA；在静止期视网膜炎中，23%检测到巨细胞病毒 DNA。因此，在玻璃体标本中未检测到巨细胞病毒 DNA 并不能排除巨细胞病毒性视网膜炎的存在。对经验性抗 CMV 治疗的反应也可以作为重要的诊断指标。

巨细胞病毒性结肠炎和食管炎

巨细胞病毒性结肠炎的诊断通常基于内镜检查发现黏膜溃疡，并结合苏木精-伊红染色组织病理学检查发现特征性的核内和胞浆内包涵体。 11,28 类似地，巨细胞病毒性食管炎的诊断依据是远端食管溃疡的存在，以及活检证实内皮细胞内存在核内包涵体，且溃疡边缘伴有炎症反应。 11 标本中包涵体的数量差异很大，有时甚至很少见。免疫组织化学也可用于检测组织中的巨细胞病毒。在缺乏组织病理学改变的情况下，从结肠或食管活检或刷取细胞中培养巨细胞病毒 (CMV) 并通过 PCR 检测 CMV DNA 不足以诊断 CMV 结肠炎或食管炎，因为相当一部分 CD4 细胞计数低的患者可能在没有临床症状的情况下在胃肠道中排出 CMV。 26

巨细胞病毒肺炎

巨细胞病毒性肺炎在 HIV 感染者中较为罕见，其诊断需要一系列临床和影像学表现（例如弥漫性肺间质浸润、发热、咳嗽或呼吸困难），在肺组织或细胞学检查中发现多个巨细胞病毒包涵体，并排除其他更常见的肺炎病原体。 24,29,30 支气管肺泡灌洗液（BAL）中的巨细胞病毒 PCR 检测在 HIV 感染者中尚未显示出诊断价值。在不符合上述诊断标准的情况下，肺部检测到巨细胞病毒通常代表病毒脱落，而非临床疾病。

中枢神经系统巨细胞病毒感染

巨细胞病毒（CMV）神经系统疾病的诊断基于相符的临床综合征以及脑脊液或脑组织中 CMV 的存在，最常用的检测方法是 PCR。 12,22,25 CMV 脑炎的脑脊液通常表现为淋巴细胞增多、葡萄糖水平低至正常以及蛋白质水平正常或升高，但脑脊液检查结果正常并不能排除 CMV 脑炎的诊断。CMV 多发性神经根病的脑脊液通常表现为中性粒细胞增多（通常为 100-200 个中性粒细胞/µL，并可见少量红细胞），伴有葡萄糖水平降低和蛋白质水平升高。

预防接触

巨细胞病毒 (CMV) 感染在美国普通人群中较为常见，老年人、女性、非美国出生者以及社会经济地位较低的人群的血清阳性率更高。 1 然而，对于 HIV 感染者，不能假定其 CMV 血清呈阳性。目前预防 HIV 感染成人接触 CMV 的方法有限，但使用安全套可以降低 CMV 的性传播风险。 31,32

预防疾病

预防巨细胞病毒疾病的建议
  • 为预防 CMV 终末器官疾病，应进行抗逆转录病毒治疗以维持 CD4 计数 ≥100 个细胞/mm 3 (AI) 。
图例： ART = 抗逆转录病毒疗法；CD4 = CD4 T 淋巴细胞；CMV = 巨细胞病毒

预防巨细胞病毒（CMV）终末器官疾病的最佳方法是使用抗逆转录病毒疗法（ART）维持 CD4 计数≥100 个细胞/mm³ 3 (AI)。 一项随机、安慰剂对照试验未能证实，对于高危人群（CD4 计数≥100 个细胞/mm³ 3 且血浆 CMV DNA PCR 检测显示 CMV 病毒血症）而言，使用缬更昔洛韦（目前治疗 CMV 疾病的标准口服药物）联合 ART 作为 CMV 终末器官疾病的预防性治疗具有益处。 33 因此， 不建议 HIV 感染者（即使是 CMV 病毒血症患者）使用缬更昔洛韦进行一级预防以预防 CMV 终末器官疾病 (AI)， 也不建议监测 CMV 病毒血症。

预防重症巨细胞病毒 (CMV) 疾病的主要方法是识别疾病的早期表现并进行适当的治疗。CD4 细胞计数低（3%～100 个细胞/mm³）且未接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 的人群应了解如何识别飞蚊症及其意义。出现飞蚊症或视力变化应立即转诊至眼科 （AIII）。 成人和青少年 HIV 感染者机会性感染预防和治疗指南专家组（以下简称“专家组”）建议，对于 CD4 细胞计数 3%～100 个细胞/mm³ 的 HIV 感染者，应进行基线眼科检查，并就 CMV 视网膜炎的潜在症状进行咨询 （CIII）。 在现代抗逆转录病毒疗法（ART）时代之前，对于 CD4 计数在 3-50 个细胞/mm³范围内的患者（该范围与大多数巨细胞病毒性视网膜炎病例相关），通常每 3 至 4 个月进行一次眼科随访检查，因为早期巨细胞病毒性视网膜炎可能无症状。在高效 ART 时代，如果 CD4 计数因任何原因（包括治疗失败）低于 50 个细胞/mm³，则仍应采用相同的随访方案 （CIII）。 与 ART 时代之前的患者相比，患有巨细胞病毒性视网膜炎且 ART 治疗失败的患者更可能无症状。 18

治疗疾病

巨细胞病毒感染治疗建议
治疗巨细胞病毒性视网膜炎
一般考虑因素

  • 巨细胞病毒性视网膜炎的治疗应由熟悉巨细胞病毒性视网膜炎诊断和治疗的眼科医生积极参与。
  • 请参阅下文“CMV 视网膜炎监测”，了解 CMV 视网膜炎治疗期间以及停止维持治疗后患者的眼科监测建议。

诱导治疗后进行维持治疗

首选疗法

  • 缬更昔洛韦 a 900 mg 口服，每 12 小时一次，持续 14-21 天，然后进行缬更昔洛韦 900 mg 口服维持治疗，每日一次 (AI)， 或
  • 更昔洛韦 a 5 mg/kg 静脉注射，每 12 小时一次，持续 14-21 天，然后进行维持治疗，口服缬更昔洛韦 900 mg，每日一次 （AI）， 或
  • 更昔洛韦 a 5 mg/kg 静脉注射，每 12 小时一次，持续 14-21 天，然后维持治疗，更昔洛韦 5 mg/kg 静脉注射，每日一次 (AI)

笔记

  • 许多临床医生在视网膜炎更集中、有失明风险或胃肠道吸收不足时，更倾向于使用静脉注射制剂；当有临床反应的证据时，可以考虑过渡到口服缬更昔洛韦。
  • 口服缬更昔洛韦是首选的维持治疗方案，因为它最容易给药，毒性也最小，适用于门诊患者，前提是胃肠道吸收良好。

替代疗法

  • 膦甲酸钠 a 60 mg/kg 静脉注射，每 8 小时一次，或 90 mg/kg 静脉注射，每 12 小时一次，持续 14-21 天，然后进行维持治疗，膦甲酸钠 90 mg/kg 或 120 mg/kg 静脉注射，每 24 小时一次 （BI） 或
  • 西多福韦 a,b 5 mg/kg 静脉注射，每周一次，持续 2 周，然后每隔一周以 5 mg/kg 静脉注射维持治疗。每次西多福韦输注前给予 1 L 生理盐水，如果患者能够耐受额外的液体负荷，则在每次输注后再给予 1 L 生理盐水。每次西多福韦给药前 3 小时口服丙磺舒 2 g，给药后 2 小时口服 1 g，给药后 8 小时口服 1 g（共 4 g）（CI）。
    • 注意： 由于西多福韦与丙磺舒存在交叉过敏反应，因此对磺胺类药物过敏的患者应避免使用西多福韦。

如果存在立即威胁视力的病变（位于中央凹或视盘 1500 微米以内）

  • 在诱导期内，每周重复进行玻璃体内注射更昔洛韦（2 毫克/次）或膦甲酸钠（2.4 毫克/次），直至病灶不再活跃 （BIII）， 然后仅进行全身治疗即可维持治疗。
    • 注意： 玻璃体内注射西多福韦是禁忌的， 因为它与葡萄膜炎和注射眼明显低眼压有关 （AIII）。

周围性病变

  • 缬更昔洛韦 a 900 mg 口服，每 12 小时一次，持续 14-21 天，然后进行缬更昔洛韦 900 mg 口服维持治疗，每日一次 (AI)

巨细胞病毒性视网膜炎诱导治疗的持续时间

  • 最短疗程14-21天；疗程持续时间根据视网膜检查的临床反应而定。
  • 注意： 许多临床医生会继续进行诱导治疗，直到视网膜病变混浊消退或明显减轻，表明病毒不活跃 （BIII）。

开始巨细胞病毒性视网膜炎的维持治疗

  • 诱导治疗控制视网膜炎后，即可开始维持治疗。治疗方案如上所述。

免疫恢复期葡萄膜炎

  • 专家组倾向于在 IRU 发作时使用皮质类固醇和抗 CMV 疗法治疗活动性眼内炎症，并倾向于使用皮质类固醇治疗囊样黄斑水肿（IRU 的晚期并发症 ）（CIII）。
  • 皮质类固醇可通过口服、眼周注射或玻璃体内注射途径给药。
    • 泼尼松 1 mg/kg 口服，每日一次（最大剂量 60-80 mg/天），直至出现临床反应，但疗程不超过 1 个月，然后逐渐减量并在 2 至 3 个月内停药 （BIII）
    • 如果临床反应不完全且无治疗并发症，则可在预期疗效持续时间后重复进行眼周或玻璃体内皮质类固醇注射 （BIII）。

停止巨细胞病毒性视网膜炎的维持治疗

  • CMV 治疗至少 3 个月，病灶处于非活动期，且 CD4 计数 ≥100 个细胞/mm 3 至少 3 个月，对 ART (AII) 有反应
    • 注： 所有已停止抗巨细胞病毒（CMV）维持治疗的患者，应至少每 3 个月进行一次眼科监测，以便早期发现 CMV 复发和免疫重建性视网膜炎（IRU），免疫重建后每年进行一次 （AIII）。 血液中 CMV 病毒载量监测对视网膜炎复发的阳性预测值较低，因此不建议 HIV 感染者进行此项监测（AII）。

重新开始巨细胞病毒性视网膜炎的维持治疗

  • CD4 计数 <100 个细胞/mm 3 (AIII)
治疗巨细胞病毒性结肠炎或食管炎
首选疗法

  • 更昔洛韦 a 5 mg/kg 静脉注射，每 12 小时一次 （AI）； 一旦患者能够吸收并耐受口服治疗，可改为缬更昔洛韦 900 mg 口服，每 12 小时一次 （AIII）
  • 对于病情较轻的患者 （AIII），可使用缬更昔洛韦 a 900 毫克，每 12 小时口服一次。

替代疗法

  • 膦甲酸钠 a 60 mg/kg 静脉注射，每 8 小时一次，或 90 mg/kg 静脉注射，每 12 小时一次 (BIII) — 用于对更昔洛韦有治疗限制性毒性或对更昔洛韦耐药的患者； 或
  • 西多福韦 a,b 5 mg/kg/周静脉注射，持续 2 周，然后每两周静脉注射 5 mg/kg。在西多福韦输注前给予 1 升生理盐水，如果患者能够耐受额外的液体负荷，则在输注后再给予 1 升生理盐水。每次西多福韦给药前 3 小时口服丙磺舒 2 克，给药后 2 小时口服 1 克，给药后 8 小时口服 1 克（共 4 克）（CI）。
    • 注意： 由于西多福韦与丙磺舒存在交叉过敏反应，因此对磺胺类药物过敏的患者应避免使用西多福韦。

抗 CMV 治疗的持续时间

  • 21-42 天或直至体征和症状消退 （AIII）

注意： 急性疾病消退后，除非同时存在视网膜炎、已发生复发性感染或最初病情严重，否则不建议对 CMV 胃肠道疾病进行维持治疗。

治疗巨细胞病毒肺炎
首选疗法

  • 更昔洛韦 a 5 mg/kg 静脉注射，每 12 小时一次 (BIII)

替代疗法

  • 膦甲酸钠 a 60 mg/kg 静脉注射，每 8 小时一次，或 90 mg/kg 静脉注射，每 12 小时一次 （BIII）

注意： 如果 CMV 肺炎不危及生命且口服药物可以吸收，则可考虑过渡到每天两次口服缬更昔洛韦 900 毫克 （BIII）。

抗 CMV 治疗的持续时间

  • ≥21 天或直至症状和体征消退 （CII）

注意： 急性疾病消退后，除非同时存在视网膜炎、已发生复发性感染或最初病情严重，否则不建议对巨细胞病毒肺炎进行维持治疗。

治疗巨细胞病毒性神经系统疾病
首选疗法

  • 更昔洛韦 a 5 mg/kg 静脉注射，每 12 小时一次，加膦甲酸钠 a （60 mg/kg 静脉注射，每 8 小时一次，或 90 mg/kg 静脉注射，每 12 小时一次） （BIII）
  • 口服缬更昔洛韦的作用尚未确定。

抗 CMV 治疗的持续时间

  • 根据临床反应 （AIII） ≥21 天

注意： 急性疾病消退后，除非同时存在视网膜炎、已发生复发性感染或最初病情严重，否则不建议对 CMV 中枢神经系统疾病进行维持治疗。

怀孕注意事项
  • 怀孕期间，CMV 感染的治疗指征与其他 HIV 感染者相同 （AIII）。
  • 缬更昔洛韦是治疗妊娠期母体 CMV 疾病的首选药物 （BIII）。
  • 如果对更昔洛韦/缬更昔洛韦没有耐药性或毒性， 则不建议使用膦甲酸钠和西多福韦 （AIII）； 使用膦甲酸钠和西多福韦应仅咨询母胎医学专家，并且在母亲肾功能不全的情况下，可能建议进行额外的胎儿监测 （BIII）。
  • 对于确诊为原发性 CMV 感染的孕妇，应在妊娠 20 周后定期进行超声检查以监测胎儿 （CIII）。
图例： ART = 抗逆转录病毒疗法；CD4 = CD4 T 淋巴细胞；CMV = 巨细胞病毒；CNS = 中枢神经系统；GI = 胃肠道；IRU = 免疫重建性葡萄膜炎；IV = 静脉注射；专家组 = HIV 成人和青少年机会性感染预防和治疗指南专家组；PO = 口服

a 慢性肾功能不全和/或急性肾衰竭患者需要调整肾脏剂量

b 血清肌酐高于 1.5 mg/dL 或肌酐清除率低于 55 mL/min 时禁用

巨细胞病毒性视网膜炎

巨细胞病毒性视网膜炎的治疗方案应个体化，取决于患者对全身用药的耐受性、既往抗巨细胞病毒药物的使用情况以及病灶位置。巨细胞病毒性视网膜炎的治疗应由熟悉该视网膜疾病诊断和治疗的眼科医生积极参与。

专家组建议以下方案作为巨细胞病毒性视网膜炎的一线治疗方案：口服缬更昔洛韦 （AI）、 静脉注射更昔洛韦 （AI） 或静脉注射更昔洛韦诱导治疗后口服缬更昔洛韦维持治疗 （AI）； 其他有效治疗方案，例如静脉注射膦甲酸钠 （BI） 和静脉注射西多福韦 （CI）， 由于其毒性较大（包括肾毒性），不常规推荐使用。 20,34-41 已有文献记载，全身治疗可减少对侧眼的巨细胞病毒感染， 34 减少巨细胞病毒内脏疾病，并提高生存率。 35,42 鉴于全身抗巨细胞病毒治疗的显著益处，巨细胞病毒性视网膜炎的治疗方案应包含上表推荐的全身治疗部分。过去 15 年间，鲜有试验比较不同治疗方案的疗效。所列方案均未在临床试验中被证实具有更强的视力保护作用。 36-40

专家组建议使用静脉注射更昔洛韦 （AI） 或口服缬更昔洛韦 （AI） 进行至少 14 至 21 天的诱导治疗，具体疗程根据视网膜检查的临床反应而定。许多临床医生会持续进行诱导治疗，直至视网膜病变混浊消退或显著减轻，表明病毒已停止活动 （BIII）。20 当视网膜炎位于中心区域且可能威胁视力，或存在胃肠道吸收不足的问题时，许多临床医生倾向于使用静脉注射制剂进行诱导治疗。在这种情况下，如果出现临床反应，可以考虑过渡到口服缬更昔洛韦。如果担心更昔洛韦和缬更昔洛韦的毒性（例如，严重的血细胞减少症）或担心存在更昔洛韦耐药的巨细胞病毒感染，则应使用静脉注射膦甲酸钠 （BI）。 如果应避免使用或不能使用更昔洛韦和膦甲酸钠，则应使用静脉注射西多福韦 （CI）。 西多福韦的给药较为复杂，因为每次给药时都需要同时静脉输注生理盐水和丙磺舒，以抵消该药物的肾毒性。此外，静脉注射西多福韦还与眼内炎症、低眼压和中性粒细胞减少症的风险增加有关。 43-46

如果患者就诊时已出现立即威胁视力的视网膜病变（距黄斑或视盘 1500 微米以内的病变），专家组建议在全身治疗的基础上，至少在初期阶段，应玻璃体内注射更昔洛韦或膦甲酸钠，以迅速提高眼内药物浓度，并可能更快地控制视网膜炎 （BIII）。 在诱导治疗期间，应每周注射一次，直至病变停止活动，此时仅需全身治疗即可维持治疗。建议在全身治疗的基础上加用玻璃体内注射，是基于眼科医生在 HIV 流行早期观察到的大量病例的经验以及药代动力学方面的考虑，但这种补充治疗的临床获益尚未在临床试验中得到证实。尽管玻璃体内注射可立即将高浓度的药物输送到靶器官，而全身给药则需要一段时间才能在眼内达到稳态浓度，但 34 此类注射可能会因细菌或真菌感染、出血或视网膜脱离而变得复杂。

玻璃体内注射西多福韦与低眼压和葡萄膜炎相关，并显著增加免疫重建性葡萄膜炎的风险，因此不推荐使用 （AIII）。39,47 更昔洛韦植入物是一种用于缓慢释放药物至眼内的储药装置，曾用于局部治疗，现已停产。对于周边视网膜病变患者，无需进行玻璃体内注射；口服缬更昔洛韦即可 （AI）。

完成诱导治疗后，患者应过渡到维持治疗方案。请参阅下文“何时开始维持治疗”。

除视网膜炎以外的巨细胞病毒疾病

巨细胞病毒性结肠炎和食管炎

对于患有结肠炎或食管炎的患者，建议进行 21 至 42 天的抗巨细胞病毒（CMV）治疗，直至症状和体征消退 （AIII）。 这一建议基于以下数据：在 HIV 感染者中，CMV 结肠炎患者仅接受 14 天治疗后，CMV 仍会持续存在。 48 静脉注射更昔洛韦是首选治疗方案 （AI） ，一旦患者能够耐受并吸收口服药物，即可换用口服缬更昔洛韦。这一建议源于随机临床试验数据，该数据表明口服缬更昔洛韦在接受实体器官移植（SOT）的患者中治疗 CMV 疾病方面不劣于静脉注射 （AIII）。49 口服缬更昔洛韦可用于病情较轻的患者 （AIII）。 如果更昔洛韦相关毒性限制了治疗，或出现更昔洛韦耐药病毒，则应使用膦甲酸钠联合静脉补液作为替代方案 （BIII）。 西多福韦可在治疗前后配合生理盐水水化使用，作为替代方案 （CI）。

巨细胞病毒肺炎

治疗 HIV 感染者巨细胞病毒肺炎的经验有限，且多为个案报道。建议使用静脉注射更昔洛韦或膦甲酸钠进行治疗 （BIII 级）。 最佳疗程至少为 21 天（根据实体器官移植数据推算） （CII 级）。 口服缬更昔洛韦的作用尚未确定，但根据实体器官移植的临床经验，如果巨细胞病毒肺炎不危及生命且口服药物能够被吸收，则可考虑过渡到口服缬更昔洛韦 （BIII 级）。

中枢神经系统巨细胞病毒感染

针对神经系统疾病的治疗尚未进行广泛研究。鉴于许多巨细胞病毒（CMV）相关神经系统疾病患者预后不良，专家组建议采用静脉注射更昔洛韦和膦甲酸钠联合治疗，尽管这种方法存在显著的毒性 （BIII）。 口服缬更昔洛韦的作用尚未确定。最佳疗程尚未确定，但建议至少疗程 21 天，并根据临床反应延长疗程 （AIII）。

急性疾病痊愈后，通常不建议对巨细胞病毒（CMV）引起的胃肠道疾病、肺炎或中枢神经系统疾病进行长期维持治疗。例外情况请参见“何时开始维持治疗”。

关于免疫重建炎症综合征（IRIS）和抗逆转录病毒疗法启动的特殊注意事项

免疫重建性葡萄膜炎（IRU）是免疫重建炎症综合征（IRIS）的一种眼部表现，其特征是前房或玻璃体炎症。据推测，IRU 是由抗逆转录病毒疗法（ART）引起的免疫重建所诱发的。IRU 可发生于活动性巨细胞病毒（CMV）视网膜炎患者，也可发生于既往患有 CMV 视网膜炎的患者。IRU 通常见于 ART 开始后 4 至 12 周内 CD4 细胞计数显著升高的患者。 51-55 免疫重建后，IRU 的估计发病率为每人每年 0.02 例。 56 IRU 的眼部并发症包括黄斑水肿和视网膜前膜的形成，这些都可能导致视力丧失。尽管 IRU 发作初期出现的炎症反应可能随着免疫重建而暂时消退，但并发症可能持续存在，并永久性损害视力。

炎症性葡萄膜炎 (IRU) 的治疗通常包括皮质类固醇治疗，但抗巨细胞病毒 (CMV) 治疗的益处尚不明确。 51,57 专家组建议在 IRU 发作初期对活动性眼内炎症同时使用皮质类固醇和抗 CMV 治疗，并对 IRU 的晚期并发症——囊样黄斑水肿使用皮质类固醇 （CIII）。 目前尚无足够数据支持对皮质类固醇给药途径的推荐；据报道，眼周、玻璃体内和口服给药均可能有效。 52,58-61 虽然尚未在前瞻性临床试验中研究针对 IRU 并发症 CMV 的特定口服皮质类固醇方案，但可以参考其他炎症性眼病口服泼尼松的指南。 62 一般而言，应给予泼尼松 1 mg/kg/天，成人最大口服剂量为 60 mg/天至 80 mg/天，直至出现临床反应，但疗程不超过 1 个月，之后逐渐减量并在 2 至 3 个月内停药 （BIII）。 如果临床反应不完全且未出现治疗并发症，可在注射预期疗效持续时间后重复进行眼周或玻璃体内皮质类固醇注射 （BIII）。

一项研究表明，与延迟启动抗逆转录病毒疗法（ART）相比，立即启动 ART 可显著增加免疫相关视网膜病变（IRU）的发生率（71% vs. 31%）。 63 然而，在目前，启动 ART 后发生具有临床意义的 IRU 的概率似乎较低（约每人每年 0.02 例）。 56 延迟启动 ART 直至视网膜炎得到控制可能降低 IRU 的发生率或严重程度；然而，必须权衡这种策略与免疫功能低下状态加重以及其他机会性感染发生的可能性。

由于巨细胞病毒 (CMV) 复制通常在抗 CMV 治疗开始后 1 至 2 周内下降，因此对于 CMV 引起的视网膜炎、食管炎、结肠炎或其他终末器官疾病，抗逆转录病毒治疗 (ART) 应在开始抗 CMV 治疗后 1 至 2 周内启动 （BIII）。 免疫重建炎症综合征 (IRIS) 是任何神经系统疾病（包括 CMV 脑炎、脑室炎和神经根炎）的一个特别关注的问题。然而，在这些情况下，专家组建议在 2 周内启动 ART，但需要根据具体病例进行临床判断 （BIII）。

治疗反应和不良事件的监测

巨细胞病毒性视网膜炎监测

确诊巨细胞病毒性视网膜炎时、开始治疗 2 周后以及之后每月一次，均应在散瞳后对双眼进行间接眼底镜检查 （BIII）。 此类检查的目的是评估治疗效果，识别单眼疾病病例中是否存在第二只眼受累，并检测免疫相关葡萄膜炎（IRU）或视网膜脱离等并发症。每月使用标准化技术拍摄眼底照片，记录视网膜外观，是随访患者和早期发现病灶复发的最佳方法。

对于免疫功能已恢复（CD4 计数 ≥100 个细胞/mm³ 且持续 ≥3 个月）的患者，眼科随访频率可降低至每 3 个月一次。当 CD4 计数稳定并持续高于 100 个细胞/mm³、HIV RNA 血药浓度仍检测不到，且现有 CMV 视网膜炎病灶已长期保持临床非活动状态时，患者应至少每年进行一次检查；但如果实验室检查结果提示免疫功能恢复丧失（CD4 计数低于 100 个细胞/mm³），则应重复检查 (AIII)。 临床医生应注意，即使免疫功能已恢复，病灶仍可能复发并出现视网膜并发症，因此无论是否继续抗 CMV 治疗，均需如上所述进行定期眼科随访。

监测血液中巨细胞病毒（CMV）病毒载量对检测视网膜炎复发的阳性预测值较低， 不建议用于 HIV 感染者 （AII）。64

CD4 计数低于 100 个细胞/mm³的患者 3 ，即使没有视力改变或明显的巨细胞病毒（CMV）相关视网膜病变，在开始抗逆转录病毒治疗（ART）后免疫重建之前，仍存在发生 CMV 视网膜炎的风险。 65,66 近期开始 ART 后发生的 CMV 视网膜炎并非免疫重建炎症综合征（IRIS），应采用全身抗 CMV 治疗，与其他 CMV 视网膜炎患者一样，并继续进行 ART 治疗 （AII）。 对于开始有效 ART 后首次发生 CMV 视网膜炎的患者，不建议使用糖皮质激素 （AIII）。

此外，若无免疫介导性视网膜炎（IRU），对于正在接受巨细胞病毒性视网膜炎治疗且在开始抗逆转录病毒治疗（ART）后视网膜病情加重的患者，不应使用皮质类固醇；但应继续进行抗巨细胞病毒治疗和 ART 方案 （AIII）。 对于既往有巨细胞病毒性视网膜炎病史、免疫功能逐渐下降且随后开始接受 ART 或 ART 方案优化的患者，即使巨细胞病毒性视网膜炎治疗成功，IRU 仍可能发生在数月或数年后。

药物不良反应

更昔洛韦/缬更昔洛韦的不良反应包括贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、恶心、腹泻和肾功能障碍。更昔洛韦相关的中性粒细胞减少症通常可用粒细胞集落刺激因子逆转。 67,68 接受更昔洛韦或缬更昔洛韦治疗的患者，在诱导治疗期间应每周监测两次全血细胞计数 (CBC) 和肾功能，在维持治疗期间至少每周监测一次，或根据需要增加监测频率 (AIII)。

膦甲酸钠的不良反应包括肾毒性和电解质紊乱、肾功能不全时常见的癫痫发作以及贫血。膦甲酸钠应与静脉补液同时给药。对于尿失禁患者，由于药物排泄物对暴露皮肤的毒性作用，膦甲酸钠给药期间也可能出现生殖器溃疡。由于需要密切监测和补液，膦甲酸钠通常在住院期间给药。应密切监测血清电解质（包括钾、镁、钙和磷）、肾功能和血常规 （AIII）。 对于在门诊接受膦甲酸钠维持治疗的患者，如果病情稳定，应至少每周进行一次血清电解质、肾功能和血常规检查 （AIII）。 如果主治医生确定与治疗前相比，肾功能显著恶化或出现严重的电解质紊乱，则应停止膦甲酸钠治疗 （AIII）。 目前尚无明确的实验室指标可以作为停止治疗的依据。

西多福韦的不良反应包括剂量相关性肾毒性、中性粒细胞减少症、葡萄膜炎和低眼压。静脉注射西多福韦后，可通过输注前后补液以及口服丙磺舒来降低严重肾损伤的风险。每次静脉输注西多福韦后 48 小时内应进行血清肌酐、尿液分析和血常规检查。如果检测到肾功能障碍或大量蛋白尿，则禁用该药物（肾脏剂量信息见表 6 ）。对于正在服用其他潜在肾毒性药物（包括富马酸替诺福韦酯）的患者，需要特别注意。即使巨细胞病毒感染不伴有视网膜炎，也需要定期进行眼科检查，以监测西多福韦相关性葡萄膜炎或低眼压。

治疗失败的管理

巨细胞病毒性视网膜炎治疗失败或病灶复发最可能发生在开始或优化抗逆转录病毒治疗（ART）后免疫功能未得到显著重建的患者中。 18 治疗失败也可能由抗巨细胞病毒眼内药物浓度不足、巨细胞病毒耐药或患者未坚持巨细胞病毒治疗或 ART 方案所致。许多专家认为，疾病早期进展（病灶增大或出现新病灶）最常见的原因是全身给药药物的眼内渗透性有限。 57,69,70 除视网膜炎外，其他巨细胞病毒疾病的治疗失败数据有限，但其潜在机制和治疗策略可能与视网膜炎类似。

对于接受维持治疗的患者，如果病灶复发，建议先进行一轮诱导治疗，使用当前的维持治疗方案，然后再重新开始维持治疗 （BIII）。71 更昔洛韦和膦甲酸钠联合用药似乎比单独使用任何一种药物都更有效，建议对单药治疗无效或视网膜炎持续进展或多次复发的患者使用联合用药 （CIII）。71 值得注意的是，这种药物组合具有显著的毒性。

长期接受抗巨细胞病毒 (CMV) 治疗的患者可能会出现耐药性。 72-75 在抗逆转录病毒疗法 (ART) 出现之前，更昔洛韦、膦甲酸钠和西多福韦的耐药率约为每人每年 25% 72,76,77 。 72,73 在 ART 时代，1 年耐药率似乎较低（约每人每年 5%）。 78 更昔洛韦的低水平耐药性是由于 CMV UL97（磷酸转移酶）基因突变引起的，而更昔洛韦的高水平耐药性通常是由于 CMV UL97 和 UL54（DNA 聚合酶）基因同时突变引起的。 74,79-83 膦甲酸钠或西多福韦的耐药性是由于 CMV UL54 基因突变引起的。更昔洛韦的高水平耐药性通常与西多福韦的交叉耐药性相关 81 ，偶尔也与膦甲酸钠的交叉耐药性相关。 82 虽然近期开始抗巨细胞病毒（CMV）药物治疗的患者，其 CMV 疾病早期进展（2 个月内）通常并非耐药所致，但治疗数月后 CMV 的晚期复发可能与耐药有关。 40 单独检测外周血 CMV 病毒载量对预测治疗失败的阳性预测值较低。 64 马立巴韦（Maribavir）近期已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗移植后难治性 CMV 感染，但尚未在 HIV 感染者中进行广泛研究。

对于治疗失败的患者，可通过对血液样本进行巨细胞病毒 (CMV) DNA PCR 检测，然后通过 DNA 测序或点突变检测来检测 UL97 突变，从而检测更昔洛韦耐药性。 84,85–86 对 PCR 扩增的血液样本进行 UL97 基因测序可在 48 小时内完成，且与常规药物敏感性试验和临床结果具有良好的相关性。 86 对血液和玻璃体液中循环 CMV 的比较显示，超过 90% 的病例中 UL97 序列相同； 27 因此，评估血液中的耐药性是合理的，并且在大多数情况下，血液或尿液中耐药性的检测与视网膜炎的临床表现相关。 87 由于病毒培养、药敏试验和病毒 DNA 测序耗时过长或成本过高，临床实验室通常无法开展这些检测。UL97 突变体通常对膦甲酸钠有反应，某些 UL54 突变体也是如此。 88 专家组建议采用一系列玻璃体内注射膦甲酸钠和/或静脉注射膦甲酸钠或静脉注射西多福韦治疗更昔洛韦耐药性巨细胞病毒感染 （CIII）。 不建议玻璃体内注射西多福韦， 因为它与葡萄膜炎和注射眼明显低眼压有关 （AIII）。 55,89

预防复发

何时开始维持治疗

巨细胞病毒性视网膜炎诱导治疗完成后，应开始长期维持治疗 （AI）。21,25,34,37,90 维持治疗在诱导治疗控制视网膜炎后开始，控制的标志是视网膜病变混浊消退或显著减轻。口服缬更昔洛韦是首选方案，因为它最简便易行，毒性最小，尤其适用于门诊患者，前提是胃肠道吸收良好。其他长期抑制方案包括注射更昔洛韦、注射膦甲酸钠和注射西多福韦。在免疫重建之前，必须进行全身治疗以预防对侧眼受累。在一些非对照病例系列研究中，重复玻璃体内注射更昔洛韦或膦甲酸钠似乎对巨细胞病毒性视网膜炎的维持治疗有效， 91 但这种策略应保留给那些无法接受全身治疗的患者。

治疗方案的选择——包括药物类型和给药途径——应咨询眼科医生。需要考虑的因素包括视网膜病变的解剖位置、对侧眼的视力、患者的免疫和病毒学状态、合并症、同时用药情况以及对抗逆转录病毒疗法（ART）的反应。眼部并发症，例如免疫重建性葡萄膜炎（IRU）和视网膜脱离，与病变大小相关；因此，应使用抗巨细胞病毒（CMV）疗法控制视网膜炎，以尽量缩小病变范围，直至免疫功能恢复到足以治疗的程度。此外，来自 ART 前和 ART 时代的证据均表明，特异性抗 CMV 疗法可降低免疫功能低下 CMV 视网膜炎患者的死亡率。

在急性非眼部 CMV 疾病消退并开始有效的 ART 后，除非同时存在视网膜炎、已经发生复发性感染或最初存在严重疾病，否则不建议对 CMV 胃肠道疾病、肺炎和中枢神经系统疾病进行长期维持治疗。

何时停止维持治疗

根据多位研究者的经验，并遵循美国公共卫生署和美国传染病学会发布的指南，专家组建议接受至少 3 个月的全身性抗巨细胞病毒（CMV）治疗，在抗逆转录病毒治疗期间维持 CD4 计数持续升高（至少 3 个月）≥100 个细胞/mm³ 3 ，并在停止维持治疗前确保 CMV 视网膜炎病变处于非活动期 (AII)。13,93-101 此类决定应咨询眼科医生后做出。

CD4 计数 ≥100 个细胞/mm³ 的患者中，视网膜炎复发率为 0.03/人年 3 ，CD4 计数 ≥3E750 个细胞/mm³ 的患者中也有视网膜炎复发的记录 3 。因此，对于所有已停止抗 CMV 维持治疗的患者，应至少每 3 个月进行一次眼科监测，以便早期发现 CMV 复发和免疫重建性视网膜炎 (IRU)，免疫重建后每年进行一次 (AIII)。 监测血液中 CMV 病毒载量对视网膜炎复发的阳性预测值较低，因此不建议 HIV 感染者进行此项监测 (AII)。 64

巨细胞病毒性视网膜炎复发常见于 CD4 细胞计数下降至 3-50 个细胞/mm³ 3 且已停止抗巨细胞病毒维持治疗的患者中。 104 因此，对于巨细胞病毒性视网膜炎患者，如果先前免疫重建成功后 CD4 细胞计数下降至 3-100 个细胞/mm³ 3 ，则应重新开始维持治疗 (AIII)。

怀孕期间的特殊注意事项

妊娠期间，诊断考虑因素和治疗指征与其他 HIV 感染者相同 (AIII)。 在抗逆转录病毒疗法 (ART) 时代，妊娠期间发生活动性巨细胞病毒 (CMV) 视网膜炎或其他终末器官 CMV 疾病的情况并不常见。疑似或确诊的胎儿 CMV 感染并非在母体无疾病的情况下治疗母亲的指征（见下文）。 105 如果由于母体活动性 CMV 疾病需要在妊娠期间进行抗 CMV 治疗，则应尽快开始 ART，且在开始抗 CMV 治疗后不超过 2 周，以防止病毒传播给胎儿并限制免疫功能低下引起的其他并发症，同时权衡发生免疫重建炎症综合征 (IRIS) 的可能性。抗 CMV 治疗的疗程应遵循非妊娠成人的指导原则。

基于有限的数据（仅有病例报告）、毒性报告以及各种药物的易用性，缬更昔洛韦被认为是妊娠期需要治疗的母体巨细胞病毒（CMV）感染的最佳治疗选择 （BIII 级）。 更昔洛韦对兔和小鼠具有胚胎毒性，并且对兔具有致畸性（例如，腭裂、无眼畸形、肾和胰腺发育不全以及脑积水）。 106-108 缬更昔洛韦是一种前药，需转化为更昔洛韦才能发挥活性，因此预计其生殖毒性与更昔洛韦类似。然而，已有报道称，在器官移植后妊娠的各个阶段以及其他患者群体中，缬更昔洛韦均可安全使用。 106,107,109,110 妊娠期使用缬更昔洛韦可能导致胎儿贫血。如果需要对母体进行 CMV 治疗，则应考虑加强胎儿监测。

对于妊娠期视网膜疾病，使用玻璃体内注射更昔洛韦作为局部治疗，由于该药物不会被全身吸收，因此不会对胎儿造成风险。 111 妊娠前已实现免疫重建的非活动性视网膜疾病患者无需接受抗巨细胞病毒药物治疗。

膦甲酸钠与大鼠和兔骨骼异常或变异的增加有关。 112,113 尚无人类妊娠早期使用该药的经验报告。一例在妊娠晚期使用该药的病例报告显示，婴儿结局正常。 114 西多福韦对大鼠和兔具有胚胎毒性和致畸性（例如，脊髓脊膜膨出和骨骼异常）。 115 尚无人类妊娠中使用西多福韦的经验报告。基于这些担忧，在对更昔洛韦/缬更昔洛韦无耐药性或毒性的情况下 ，不建议在妊娠期间使用膦甲酸钠或西多福韦 （AIII）； 如果必须使用其中任何一种药物，应咨询母胎医学专家。使用这两种药物均可能导致母体肾毒性和/或肾功能不全。在母体肾功能不全的情况下，建议进行额外的胎儿监测 （BIII）。105,116-120

疑似或确诊胎儿巨细胞病毒感染

妊娠期间巨细胞病毒 (CMV) 的原发感染、再激活或再次感染（非原发感染） 121 可导致宫内传播和先天性 CMV 疾病。母体 CMV 感染和胎儿先天性 CMV 感染与未接受抗逆转录病毒疗法 (ART) 的孕妇围产期 HIV 传播风险增加相关。 122 母体接受 ART 以预防围产期 HIV 感染与围产期/早期产后 CMV 感染率降低以及暴露于 HIV 或感染 HIV 的婴儿 CMV 相关临床症状减少相关。 123 研究表明，美国暴露于 HIV 的婴儿中先天性 CMV 疾病的患病率为 1.2% 至 1.3%。 124 先天性 CMV 的危险因素包括母亲 CD4 计数低于 200 个/mm³ 3 、母亲尿液中存在 CMV 脱落 125 以及围产期 HIV 感染。 90

对于妊娠期确诊为原发性巨细胞病毒 (CMV) 感染的患者，应在妊娠 20 周后定期进行超声检查以监测胎儿 （CIII）。126 在非 HIV 感染人群的研究中，约 5% 至 25% 的 CMV 感染新生儿在超声检查中显示出先天性感染的证据（例如，脑钙化、腹部和肝脏钙化、胎儿水肿、小头畸形、脑室扩大、腹水和胎儿肠道回声增强）。 126 任何疑似先天性 CMV 感染的超声检查结果均应考虑进行侵入性检查（例如，羊膜穿刺术）以明确诊断。 118 建议转诊至母胎医学专家进行评估、咨询和可能的进一步检查。目前正在研究用于预测先天性 CMV 感染的潜在非侵入性生物标志物。 127

如果确诊胎儿巨细胞病毒 (CMV) 感染，目前尚无标准的母体或胎儿治疗方案可以预防先天性 CMV 感染。 105,126 虽然一些观察性研究报告称，高免疫球蛋白 (HIG) 在妊娠期治疗先天性 CMV 感染可能有效且安全， 128-131 但两项大型随机安慰剂对照试验表明，在母体原发性 CMV 感染的情况下，HIG 并不能有效降低先天性 CMV 感染的风险。 132-134 因此， 不建议在妊娠期使用 HIG (AI)。 关于在孕早期或接近受孕时发生的母体原发性 CMV 感染的情况下，使用口服伐昔洛韦降低新生儿 CMV 感染风险的最新数据有限。 135-139 需要开展更多研究来验证这一策略，目前该策略尚未获得母胎医学会和美国妇产科医师学会的认可。

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巨细胞病毒疾病：成人和青少年机会性感染 | 美国国立卫生研究院 — Cytomegalovirus Disease: Adult and Adolescent OIs | NIH

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