Tdap 疫苗接种与既往接种过含破伤风疫苗的孕妇发生急性事件和不良妊娠结局的关联

研究人群

该研究方案已由埃默里大学、美国疾病控制与预防中心 (CDC) 以及 7 个疫苗安全数据链 (VSD) 站点的机构审查委员会审查并批准，并被认定无需获得参与者的知情同意。研究队列包括已加入 VSD 的孕妇（ 见图 ）。VSD 是 CDC 与 9 家综合医疗机构合作开展的项目。VSD 每年收集超过 900 万人的数据（约占美国人口的 3%），每年新增出生队列约 9 万人。数据来源于各站点准备的标准化文件，其中包含个人的基本信息、入组信息、免疫接种信息、住院信息、急诊就诊信息和门诊就诊信息。本研究中，7 个 VSD 站点提供了数据：Group Health Cooperative（华盛顿州）、Kaiser Permanente Northwest（俄勒冈州和华盛顿州）、Kaiser Permanente Northern California、Southern California Kaiser Permanente、HealthPartners（明尼苏达州）、Marshfield Clinic（威斯康星州）和 Kaiser Permanente Colorado。选择这些站点是因为它们每年都会提供妊娠数据。虽然大部分室间隔缺损（VSD）数据来自加利福尼亚州的两个站点，也就是美国西部地区，但 VSD 人群的人口统计学特征与美国整体人口的人口统计学特征基本相似。 ¹⁶

研究设计

我们对接种过 Tdap 疫苗的孕妇进行了一项回顾性队列研究，评估了孕妇就诊的急性不良事件（包括门诊、住院和急诊就诊）及其新生儿的不良妊娠结局。我们将接种过含破伤风疫苗时间在 2 年以内和 2 至 5 年之间的孕妇与接种过含破伤风疫苗时间超过 5 年（对照组）的孕妇的不良事件进行比较。我们选择这些比较时间间隔是基于既往研究中比较非孕妇多次接种含破伤风疫苗后急性不良事件的时间间隔。 ^12–14 既往疫苗接种情况与接种时的妊娠状态无关。

我们使用经过验证的妊娠算法 ¹⁷ ，在自动化数据中识别出 2007 年 1 月 1 日至 2013 年 11 月 15 日期间结束的妊娠。该算法已在之前的室间隔缺损（VSD）妊娠研究中使用过。 ^18,19 该妊娠事件算法利用电子病历中的索赔、行政和分娩数据来识别妊娠、妊娠结局以及妊娠结局时的孕周，并且已被证明在 28 天内能够准确确认 99%活产儿的估计妊娠开始日期和 96%活产儿的妊娠结局日期。 ¹⁷

我们纳入了 14 至 49 岁在孕期接种过 Tdap 疫苗且从孕前 6 个月至产后 6 周均有连续医疗保险（参保中断不超过 30 天）的女性。我们排除了既往无破伤风疫苗接种记录的女性、孕期接种过减毒活疫苗的女性以及多胎妊娠的女性。此外，由于我们无法获取医疗记录以确认非活产结局（死产、自然流产、治疗性流产、滋养细胞疾病和异位妊娠）与疫苗接种时间的关系，从而导致结果不准确，因此我们也排除了非活产结局的妊娠。最后，我们排除了所有在孕期接种过非 Tdap 破伤风疫苗（例如破伤风白喉疫苗[Td]）的女性。

我们利用标准化疫苗安全数据库（VSD）中记录的电子病历和保险理赔数据来识别疫苗接种情况。我们将妊娠期接种的疫苗定义为在女性末次月经后 7 天至妊娠结束前 7 天内接种的疫苗。我们采用这些时间节点是为了避免将可能在妊娠前或产后接种的疫苗错误分类。 ^10,19

结果指标

我们比较了接种百白破疫苗后 0 至 3 天和 0 至 7 天内出现的发热、局部反应（肢体疼痛、肢体肿胀、蜂窝织炎、淋巴结炎和阿瑟斯反应）以及过敏反应（过敏、荨麻疹和过敏性休克）的国际疾病分类第九版临床修订版（ICD-9-CM）编码，并排除了接种前 30 天内已重复诊断的病例，以纳入与就诊相关的病例。我们将接种疫苗当天视为第 0 天，并排除了第 0 天在门诊就诊时出现的任何诊断，因为这些症状很可能在接种疫苗前就已经存在。由于一些过敏反应可能在第 0 天于门诊发生，我们进行了敏感性分析，纳入了接种疫苗当天在门诊就诊时出现的过敏反应诊断。我们还比较了在接种疫苗后 1 至 42 天的时间窗口内，住院患者发生格林-巴利综合征的风险。我们还考察了以下不良出生结局：早产（定义为孕周≤37 周）、低出生体重（出生体重≤2500 克）和小于胎龄儿（体重≤同胎龄同性别婴儿的第 10 百分位）。

统计方法

我们比较了接种百白破疫苗的 3 组孕妇的基线特征。我们使用χ²检验比较分类变量，使用方差分析比较连续变量。我们使用 ICD-9-CM 编码识别所有不良事件。我们使用对数二项式回归分析计算罕见事件和非罕见事件的相对风险（RR）。赤池信息准则（AIC）测量值作为模型拟合度的评估指标（ 见补充材料中的 eTable1 ）。在比较急性事件时，我们校正了接种疫苗时的孕周和疫苗接种点（北加州凯撒医疗集团、南加州凯撒医疗集团或其他接种点）的差异。在比较分娩结局时，我们还校正了母亲年龄、孕前加入医疗保险计划的时长（以月为单位）、妊娠不良事件的风险因素、妊娠并发症和产前保健利用情况，因为这些因素可能独立影响分娩结局。产前保健利用情况采用 Kotelchuck 产前保健利用充分性指数进行评估，该指数考虑了从首次产前检查到分娩期间的产前检查次数。 ²¹ 合并症（哮喘、糖尿病、高血压和心血管疾病）和妊娠并发症通过 ICD-9-CM 编码进行识别。分析出生结局时，仅使用包含新生儿信息（例如体重和胎龄）的记录。此外，仅纳入妊娠 37 周前接种的疫苗，以避免早产和低出生体重对结果造成偏差。所有分析均使用 SAS（SAS Institute）9.3 版进行。

我们基于预期样本量 24,000 名女性进行了先验功效计算，结果表明，对于所有分娩结局，我们有 80% 或更高的统计功效来检测 RR 大于 2。然而，对于罕见的需要医疗干预的急性不良结局，其分析的统计功效不足。要检测局部反应的 RR 大于 2，每个队列需要 10,000 名参与者；发热需要 37,000 名参与者；过敏反应需要 75,000 名参与者。我们使用双侧检验，并将 α 误差小于 0.05 视为结果具有统计学意义。

急性结局

总体而言，疫苗接种后的急性不良事件很少见（ 见补充材料中的电子表格 2-3）。与对照组相比，既往接种过含破伤风疫苗不足 2 年和 2 至 5 年的女性在发热、过敏反应或局部反应方面均无统计学差异（ 表 2 ）。接种 Tdap 疫苗且既往接种过含破伤风疫苗不足 2 年的女性中，接种后 0 至 3 天出现发热的发生率（每 10,000 名女性）为 2.1，而对照组为 3.5（调整后 RR，0.66 [95% CI，0.07–5.77]； P = .70）。接种 Tdap 疫苗后 0 至 3 天内出现过敏反应的发生率（每 10000 名女性）在接种 Tdap 疫苗且之前接种过含破伤风疫苗不到 2 年的女性中为 2.1（调整后的 RR，1.55 [95% CI，0.13–18.45]； P = .73），在接种 Tdap 疫苗 2 至 5 年的女性中为 1.0（调整后的 RR，0.71 [95% CI，0.06–8.13]； P = .78），而对照组为 1.4。接种 Tdap 疫苗后 0 至 3 天内出现的局部反应发生率（每 10000 名女性）在接种 Tdap 疫苗且既往接种含破伤风疫苗不足 2 年的女性中为 4.2 例（调整后 RR，0.49 [95% CI，0.11-2.20]； P = .35），在既往接种含破伤风疫苗 2 至 5 年的女性中为 7.0 例（调整后 RR，0.77 [95% CI，0.31-1.95]； P = .59），而对照组为 11.2 例。敏感性分析（包括接种后第 0 天发生的门诊诊断）显示，未发现过敏反应风险增加（ 见补充材料中的 eTable 4 ）。接种疫苗后未发生过敏性休克、阿瑟斯反应或格林-巴利综合征病例。

出生结果

与对照组相比，接种过含破伤风疫苗不足 2 年和接种过含破伤风疫苗 2 至 5 年的女性，其不良妊娠结局无统计学意义上的差异（ 表 3 ）。接种过 Tdap 疫苗且接种过含破伤风疫苗不足 2 年的女性中，早产发生率为 6.6%（调整后 RR，1.15 [95% CI，0.98–1.34]； P = .08）；接种过含破伤风疫苗 2 至 5 年的女性中，早产发生率为 6.4%（调整后 RR，1.06 [95% CI，0.94–1.19]； P = .33），而对照组的早产发生率为 6.8%。接种 Tdap 疫苗且在接种前不到 2 年接种过含破伤风疫苗的女性中，4.7% 的婴儿出生体重过低（调整后的 RR 为 1.10 [95% CI，0.92–1.32]； P = .31）；接种前 2 至 5 年接种过 Tdap 疫苗的女性中，4.7% 的婴儿出生体重过低（调整后的 RR 为 1.03 [95% CI，0.89–1.18]； P = .72）；而对照组的这一比例为 5.1%。接种 Tdap 疫苗且在接种疫苗前不到 2 年内接种过含破伤风疫苗的妇女中，9.0% 发生小于胎龄儿（调整后的 RR，0.99 [95% CI，0.87–1.13]； P = .88）；接种疫苗前 2 至 5 年的妇女中，8.7% 发生小于胎龄儿（调整后的 RR，0.96 [95% CI，0.87–1.06]； P = .45），而对照组的这一比例为 9.1%。