囊性纤维化中的微生物感染

囊性纤维化

囊性纤维化（CF）是英国最常见的遗传性疾病，每 2500 名新生儿中约有 1 名患有此病（主要影响白种人）。它是一种常染色体隐性遗传病，即致病基因位于常染色体上，需要两个致病基因拷贝才会发病。在英国，约有 200 万人是携带者，虽然他们本身不患病，但两个携带者生育 CF 患儿的概率为四分之一。致病基因是囊性纤维化跨膜传导调节因子 （ CFTR ）。CFTR 蛋白存在于全身上皮细胞上，是一种氯离子通道，参与维持细胞表面的水和离子稳态。由于其广泛表达，因此会影响多个器官。囊性纤维化（CF）患儿早期会出现多种消化问题，超过 90%的患者患有胰腺疾病（功能不全），这可能导致日后发展为糖尿病。胰腺功能不全会导致吸收不良，进而影响生长发育和体重增长。生育能力也会受到影响，男性患者受影响尤为严重（98%的患者不育，但并非完全不育，可以通过辅助生殖技术生育）。女性患者的生育能力可能因宫颈黏液脱水而受损，但生殖功能通常仍保持正常。尽管该疾病会引发多种并发症，但导致 CF 患者发病和死亡的主要原因是肺部疾病。肺部疾病是 CF 的主要特征，是细菌感染后过度炎症反应的结果。

CFTR 与肺部疾病

迄今为止，已知的 CFTR 蛋白突变超过 1500 种。F508del 突变占全球病例的 50-70%（美国高达 90%）。F508del 突变是由于 CFTR 蛋白第 508 位苯丙氨酸缺失所致，导致蛋白质错误折叠，无法转运至顶端膜。肺部内衬上皮细胞，其顶端表面含有 CFTR 蛋白。CFTR 蛋白通过氯离子的移动促进气道表面液（ASL）的水合作用。ASL 包含细胞纤毛浸润的液层（称为纤毛周层）以及黏液层（用于捕获入侵细菌）。在非囊性纤维化（CF）患者的肺部，氯离子分泌到 ASL 上会从上皮细胞中吸收水分，从而使 ASL 层保持水合状态。细菌通过纤毛运动随黏液被有效清除（ 图 1 ）。在囊性纤维化患者的肺部，气道表面液（ASL）的水合作用减弱，导致黏液变得浓稠粘稠，为细菌感染和繁殖提供了理想的环境。在水合作用较差的纤毛周围层，纤毛扁平，清除细菌感染的能力下降。

细菌感染

囊性纤维化（CF）患者一生中会经历多种细菌感染，但肺部菌群会随时间推移而发生变化（ 图 2 ）。最初，主要的定植菌是革兰氏阳性金黄色葡萄球菌 ，约 50%的婴儿期患者会感染该菌。然而，随着年龄增长，金黄色葡萄球菌的感染率会下降，而革兰氏阴性铜绿假单胞菌的感染则更为常见，到 18 岁时，约 80%的患者会慢性感染该菌。其他已知可感染 CF 气道的细菌包括流感嗜血杆菌 、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和嗜麦芽窄食单胞菌 。虽然这些细菌的感染通常可以识别并给予适当的治疗，但其他细菌，例如伯克霍尔德菌（洋葱伯克霍尔德菌）， 则更难检测和治疗。 伯克霍尔德菌（洋葱伯克霍尔德菌） 感染的发病率较低，但死亡率较高。

免疫系统如何检测细菌感染？

细菌产物和成分统称为病原体相关分子模式 （ PAMPs ），它们可被免疫系统细胞表达的模式识别受体 （ PRRs ）识别。PRRs 识别 PAMPs 并随后激活，从而引发先天性和获得性炎症免疫反应。Toll 样受体 （ TLR ）家族就是这样一类 PRRs。不同的 TLRs 以其配体特异性为特征，有些 TLRs 识别细胞外细菌或细菌产物，而另一些则位于细胞内并发挥细胞内功能。

Toll 样受体（TLR）和脂多糖（LPS）

目前已知的人类 Toll 样受体（TLR）有 10 种，它们能够结合多种微生物的多种病原相关分子模式（PAMP）。例如，TL​​R-2 可以结合肽聚糖、脂磷壁酸和脂蛋白，这些物质都存在于金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌的细胞膜上。鞭毛蛋白与 TLR-5 结合，细菌 RNA 和 DNA 分别由 TLR-3 和 TLR-9 识别。然而，研究最多的 PAMP 之一是脂多糖 （ LPS ），它是铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌的主要细胞壁成分。LPS 与 TLR-4 结合后会激活核转录因子，进而释放促炎细胞因子。

上述病原体相关分子模式（PAMPs）普遍存在于囊性纤维化（CF）患者的气道中，并刺激模式识别受体（PRR）的激活，从而导致 CF 患者常见的炎症反应。细菌感染引起的过度反应会诱导产生白细胞介素（IL）-6、IL-8 和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子。这会导致大量中性粒细胞涌入气道，进一步加剧炎症造成的损伤。

治疗

治疗和护理对于改善囊性纤维化患者的生活质量至关重要。胰酶可以对抗胰腺功能不全，并有助于预防营养不良。此外，患者还会服用营养补充剂。治疗的重点在于缓解呼吸系统症状。清除积聚的、滋生细菌的黏液对于减轻肺部炎症和改善肺功能至关重要。这项护理通常由理疗师进行，包括体位引流和拍手疗法，但有氧运动也有助于清除黏液。

气道表面液（ASL）内的细胞损伤和细菌死亡会增加黏液中的 DNA 含量。DNase 是一种相对较新的治疗方法，用于将游离 DNA 切割成更小的片段。这可以降低黏液黏度并促进清除。然而，过去 60 年来，囊性纤维化（CF）的主要治疗方法是使用针对特定细菌培养的抗生素来清除细菌感染，从而减少炎症引起的组织损伤，并最终减缓肺功能的加速下降。

生存与未来

随着抗生素治疗的改进和新药的研发，囊性纤维化（CF）患者的预期寿命已从 1980 年的 25 岁提高到目前的近 40 岁。目前，超过 35%的 CF 患者年龄在 18 岁以上，而且这一比例还在逐年增长。近年来，基因疗法和 CFTR 蛋白矫正剂的研究投入了大量精力，旨在将 CFTR 蛋白从内质网转移到细胞膜，从而帮助恢复肺部的正常功能。然而，由于这些策略尚未完全成功，目前的研究重点仍然是能够控制细菌感染和炎症的根治性抗生素治疗。减轻肺部炎症可能有助于减少肺损伤并改善肺功能。总而言之，上述所有领域都需要进一步的研究，以推动新疗法的研发和护理水平的提高，从而进一步延长患者的预期寿命，并最终治愈 CF。

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