三十多年的实验室和临床研究表明，研发艾滋病疫苗是医学领域面临的最具挑战性的任务之一。早期，人们并未意识到艾滋病比任何其他已研发出有效疫苗的病毒性疾病都更为复杂。由于前病毒 DNA 整合到宿主染色体中的风险(1)，减毒活病毒或全病毒灭活病毒均不能用于艾滋病疫苗的研发；因此，人们采取了其他方法来研发控制艾滋病的疫苗。
艾滋病疫苗第一波“浪潮”：诱导中和抗体
过去三十年间，分子生物学和重组 DNA 技术的进步为鉴定 HIV 主要结构蛋白和测序其基因组提供了必要的工具。1985 年，中和抗体首次被报道(2)。尽管缺乏其保护效力的证据，但研究人员仍对包膜糖蛋白（主要是 gp120 和 gp160，即中和抗体的主要靶点）进行了基因工程改造，并将其克隆到痘病毒载体等载体中，以诱导中和抗体反应(1)。表达 gp160 的痘苗病毒载体是首个进入人体临床试验的 HIV 疫苗。然而，该试验因伦理问题而终止(1)。1987 年，另一种通过在杆状病毒-昆虫细胞系统中表达 gp160 而开发的疫苗进入了临床试验。尽管该疫苗显示出安全性，但中和抗体的诱导效果并不显著(3)。 1988 年至 2003 年间，开展了更多疫苗的研发和临床试验，结果表明这些疫苗安全且具有免疫原性。然而，20 世纪 80 年代和 90 年代初测试的所有 HIV 疫苗都显示出能够诱导针对实验室 HIV 毒株的中和抗体反应，但不能诱导针对临床分离病毒的中和抗体反应（1）。
第二波艾滋病疫苗：诱导细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）反应
在认识到 CD8+ T 细胞反应在控制 HIV 感染中的关键作用后，诱导 CTL 反应成为 HIV 疫苗研发的主要方向。动物实验提供了强有力的证据，证明 CTL 在控制 HIV 感染者体内病毒复制方面的重要性；然而，CTL 并不能彻底清除病毒。这一发现促使人们开发活的重组病毒载体，特别是痘病毒和腺病毒载体，以及 DNA 疫苗。DNA 疫苗在人体内的免疫原性低于在小型动物中的免疫原性(2)。到 2004 年，一种候选疫苗，即表达 HIV gag、pol 和 nef 基因的腺病毒 5 型（Ad5）载体，在两项临床试验中进行了测试。然而，这两项试验均被终止，因为其中一项试验的审查结果显示，该疫苗不具有保护作用，事实上，它反而会增加已对 Ad5 具有免疫力的接种志愿者感染 HIV 的风险(4)。
| 艾滋病疫苗的“浪潮” | 疫苗成分 | 功效 |
| 1. 诱导体液免疫反应，例如： -Vax004-Vax003 | 重组 gp120 重组 gp120 | – 不 – 不 |
| 2. 诱导免疫反应，例如： -步 | -Ad5（gag，pol，nef） | – 不 |
| 3. 免疫反应组合，例如： -RV144-HVTN50-P5 | -金丝雀痘病毒（gag、pol、env）和重组 gp120 -DNA（gag、pol、nef）& Ad（gag、pol）& Ad5（env） | ——是（31.2%） – 不 – 不 |
表 1. HIV-1 疫苗研发“浪潮”概述
第三波艾滋病疫苗：免疫反应的组合
由于 HIV 疫苗临床试验的失败，该领域的研究方向转向探索体液免疫和细胞免疫这两种适应性免疫反应的联合应用。越来越多的证据表明，体液免疫反应是预防 HIV 感染的关键，而细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）则是控制接种疫苗后仍可能感染病毒的个体体内病毒复制的关键反应。2009 年，RV144 疫苗试验取得了一些令人鼓舞的结果。该疫苗由两种疫苗联合而成：一种是金丝雀痘-HIV 重组载体，另一种是重组 gp120 蛋白。该试验结果显示，其预防 HIV 感染的有效率为 31.2%。在产生免疫力的个体中检测到了高水平的包膜特异性 IgA 抗体。然而，并未观察到中和抗体，因此研究重点转向了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）<sup>1</sup>。近年来，该领域的研究重点是诱导广谱中和抗体（bnAb），这被认为是 HIV 疫苗研究的“圣杯”。这些抗体有可能对多种不同的 HIV 毒株产生保护作用。目前，越来越多的研究致力于鉴定广谱中和抗体（bnAbs）的靶表位。这些抗体有望应用于 HIV 感染的预防和治疗；然而，仍需开展更多研究。
参考
- Esparza (2013) 疫苗。31: 3502-3518。
- Weiss 等人 (1985) Nature. 316: 69-72。
- 多林等人。 （1991）安实习医生。 114：119-127。
- Cohen (2007) 科学. 318:28-29。
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HIV-1 疫苗 | 英国免疫学会 — HIV-1 Vaccines | British Society for Immunology
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