实验性鼠疫疫苗策略可保护缺乏关键免疫防御的小鼠

鼠疫造成的死亡人数超过了第二次世界大战。鼠疫杆菌（Yersinia pestis，简称 Yp）是鼠疫的病原体，历史上曾引发三次大规模鼠疫大流行，造成超过 2 亿人死亡。虽然鼠疫如今不再像历史上那样大规模爆发，但在当今世界许多地区仍然存在。接种疫苗仍然是我们抵御鼠疫的最佳手段，但获批的疫苗种类仍然有限。

在一项新的研究中，科学家们测试了两种减毒活鼠疫疫苗 LMA 和 LMP（鼠疫杆菌的弱化形式，不会引起疾病），分别单独使用以及与病毒疫苗 Ad5-YFV 联合使用。

他们通过基因工程改造小鼠，使其完全缺乏一种名为干扰素-γ的信号蛋白，这种蛋白在激活免疫细胞方面起着至关重要的作用。尽管缺乏这种关键的免疫蛋白，但接种疫苗的小鼠中，80%至 100%的人在暴露于高致死剂量的肺鼠疫致病菌 Yp CO92 株后仍能得到保护，同时所有接种疫苗的动物都产生了强烈的抗体和免疫反应。

最有效的保护措施来自两步“启动-清除”策略，即肌肉注射联合鼻腔喷雾。肌肉注射可以启动免疫系统，而鼻腔喷雾则能引导免疫细胞到达鼻腔——鼠疫杆菌最初接触人体的地方。两者协同作用，在肺部产生强大的免疫力，并帮助免疫系统在再次接触鼠疫杆菌时迅速做出反应。

研究结果发表在 《科学转化医学》杂志上。

寻找抗击瘟疫的战士

虽然鼠疫通常与几个世纪前席卷欧洲的腺鼠疫联系在一起，但由鼠疫耶尔森菌（Yp）引起的严重肺部感染——肺鼠疫——至今仍会爆发。2017 年马达加斯加爆发的鼠疫疫情导致 2575 例病例，其中 77%为更危险的肺鼠疫。约 9%的感染者死亡，而 2021 年爆发的另一次疫情中，死亡率上升至 37%。

然而，美国目前尚无获得 FDA 批准的鼠疫疫苗。这一空白使得耐药鼠疫耶尔森菌菌株的出现更加令人担忧。另一个挑战是，大多数实验性鼠疫疫苗仅针对两种细菌蛋白。鼠疫耶尔森菌能够改变甚至丢失这些蛋白，使某些菌株能够逃避疫苗诱导的免疫反应，这意味着针对一种菌株有效的疫苗可能无法预防所有类型的鼠疫。

研究人员现在面临两项任务：他们需要研制出能够抵御更广泛鼠疫菌株的疫苗，并且需要弄清楚究竟哪些免疫反应对这种保护至关重要。

在这项研究中，研究人员测试了减毒活疫苗和 Ad5-YFV 疫苗。Ad5-YFV 是一种基于 5 型腺病毒载体的疫苗，它利用一种经过改造的无害病毒将三种特定的鼠疫蛋白携带到体内，以训练免疫系统。研究人员在不同组别的小鼠中测试了这些疫苗，以确定这些疫苗是否需要免疫系统的特定辅助才能发挥功效。

他们测试了三组小鼠：具有标准免疫系统的正常小鼠、缺乏干扰素-γ的小鼠以及缺少三种不同类型免疫蛋白受体的小鼠。

研究人员采用两剂疫苗接种方案，两剂间隔21天，采用初次免疫-再次免疫法。接种疫苗后，他们采集小鼠的血液和肺液进行分析。

新的疫苗策略能够保护高达100%的小鼠免受致命剂量鼠疫杆菌的侵害，即使部分免疫系统缺失也能奏效。此外，当小鼠再次接触剂量比正常致死剂量高出10000倍的鼠疫杆菌时，疫苗仍然有效。

缺失蛋白质的小鼠与正常小鼠的免疫反应存在差异。正常小鼠肺液中产生的抗体更多，且通用免疫细胞的比例更高。相比之下，基因敲除小鼠产生的记忆性 T 细胞（白细胞）显著增多，并且在体内产生抗体的部位表现出更强的活性。

他们发现这些疫苗提供了广泛的保护，成功地保护小鼠免受几种自然发生的鼠疫病毒株的侵害，以及经常能躲过其他实验性疫苗的隐匿性毒株的侵害。

结果表明，将减毒活疫苗与腺病毒疫苗结合使用，可以增强全身和肺部的免疫反应，从而有可能提供针对肺鼠疫的持久保护。

对于鼠疫肆虐地区的人们来说，这种策略展现出令人鼓舞的前景。然而，由于这些发现来自小鼠模型，其结果可能无法直接应用于人类。在疫苗投入使用前，还需要在非人灵长类动物身上进行进一步测试，并开展人体临床试验，以确认其有效性。