一线生机：B 族链球菌

约翰内斯堡——上世纪 70 年代初，卡罗尔·贝克提出一种鲜为人知的病原体正以惊人的速度导致新生儿死亡，但她的提议却遭到了断然否定。毕竟，她当时只是贝勒医学院的一名儿科住院医师，刚从医学院毕业，而她所在的班级 84 名学生中只有两名女性。此外，她所指的细菌——B 族链球菌（GBS）——当时并不被认为是人类病原体，它只会引起奶牛的乳腺感染。它怎么可能杀死婴儿呢？“那些更了解情况的微生物学家都说我疯了，”她回忆道。

她的同事们说，更荒谬的是她 1976 年提出的建议：在妊娠晚期给妇女接种 B 族链球菌疫苗，或许能保护新生儿免受这种致命疾病的侵害。20 世纪 60 年代初的沙利度胺悲剧仍然历历在目。如果疫苗伤害了母亲或婴儿怎么办？

但现年84岁、退休居住在德克萨斯州的贝克，却有着一股不服输的劲头。“当时没人听我的，”她说，“但这反而激励了我。”

如今，格林-巴利综合征（GBS）无疑是导致 3 个月以下婴儿疾病和死亡的主要原因之一。在全球范围内，每年约有 40 万婴儿感染 GBS，至少 9.1 万名婴儿因此丧命，其中大部分死于败血症（一种血液感染）和脑膜炎（一种脑膜感染）。幸存者有时会遭受终身神经发育障碍。GBS 还会导致数万例死产，并与许多早产病例有关。

贝克关于孕妇接种疫苗的想法可能很快就会得到证实。8 月 25 日，美国一名处于妊娠晚期的孕妇成为首位接种辉瑞公司候选 GBS 疫苗的人，这是备受期待的三期临床试验的一部分。一家名为 MinervaX 的丹麦小型公司也紧随其后。世界卫生组织（世卫组织）称这些孕妇疫苗是“迫切需要的”。

“疫苗可能会对公共卫生产生重大影响”，尤其是在撒哈拉以南非洲地区，该地区因格林巴利综合征导致的胎儿和婴儿死亡人数占全球一半以上，金山大学（Wits）的疫苗学家沙比尔·马迪（Shabir Madhi）说道。马迪曾主持过两种格林巴利综合征候选疫苗的关键性一期和二期临床试验。

除了性别歧视和对孕妇接种疫苗的担忧之外，还有许多其他原因导致疫苗研发历时半个世纪才取得今天的进展。疫苗公司最初并未看到有利可图的市场，并且长期以来一直与监管机构就如何最好地证明疫苗有效性而争论不休。但或许最大的挑战在于，格林-巴利综合征（GBS）及其带来的负担长期以来一直不为人知。新生儿很少接受细菌检测，而死胎往往被归咎于先天缺陷。“人们将数据的缺失解读为疾病的缺失，”马迪说道，他认为格林-巴利综合征的真实危害仍然被严重低估。

同事们希望在贝克有生之年能研制出孕妇适用的 GBS 疫苗。贝克本人已获得无数奖项和荣誉，但她却持“眼见为实”的态度，因为很多事情仍然可能出错。 她说，这段旅程最令人难过的是它耗时如此之久，以及有多少婴儿本可以获救。

贝克 6 岁时就宣布她想当医生，此前她曾短暂地考虑过当消防员。“你不能当医生，”她的老师们说，“但你可以当护士。”

她 22 岁进入贝勒大学。在休斯顿一家医院的新生儿病房轮岗实习期间，她看到“一些漂亮的足月婴儿，一两天内就呼吸困难，脸色发青，死于败血症或肺炎”，她说。当时的普遍观点认为，罪魁祸首是常见的细菌大肠杆菌 ，但贝克对这些微生物进行培养和染色后，发现深蓝色表明它们是革兰氏阳性菌，排除了大肠杆菌的可能性。但她说：“我当时不被允许进行深入调查。”于是，她利用晚上和周末的时间，采集婴儿的样本进行培养，并将培养皿存放在公寓的壁橱里。

贝克回忆说，这种细菌看起来像链球菌 ，但不是常见的引起链球菌性咽喉炎的 A 组链球菌。她怀疑是 B 组链球菌，一种牛源病原体，曾在 20 世纪 30 年代导致几名女性患病。1971 年，她将 13 份培养物送往链球菌专家、洛克菲勒大学荣休教授丽贝卡·兰斯菲尔德处进行鉴定。结果发现其中 12 份是 III 型 B 组链球菌，现在已知它是 10 种 B 组链球菌血清型中最具毒性的一种。兰斯菲尔德欣喜若狂，邀请贝克于 1972 年到洛克菲勒大学进行为期 6 周的访问。这次访问改变了贝克的职业生涯。“她是我唯一的导师，”贝克说。回到休斯顿后，凭借兰斯菲尔德的来信，贝克终于获准研究 B 组链球菌：“我不再被官方拒之门外了。”

 

很快，B 族链球菌就被认为是美国新生儿和婴幼儿败血症和脑膜炎的最常见病因。它是一种适应性极强的病原体，能够附着于阴道壁，侵入上皮细胞，并侵入胎盘和大脑。它还可以在分娩过程中通过吸入或吞咽进入婴儿的血液。

全球约有 15%的女性生殖道和直肠内携带 B 族链球菌（GBS），但无症状。婴儿通常在分娩过程中接触到这种细菌，但胎儿也可能在子宫内感染。贝克和其他两个研究小组确定了婴儿 GBS 感染的两种类型：早发型，发生在出生后 6 天内，通常表现为败血症；以及晚发型，发生在出生后 7 至 90 天之间，通常导致脑膜炎，进而可能造成严重的神经发育损害。GBS 也可导致孕妇患病。

然而，携带 B 族链球菌的母亲所生的孩子中，只有 1%到 2%会患病。贝克在波士顿市立医院和哈佛大学的丹尼斯·卡斯珀教授指导下从事博士后研究，他找到了其中的原因：体内天然抗体水平较高的女性能够生下健康的婴儿。而当母亲体内抗体水平较低时，新生儿就容易患病，因为他们尚未发育成熟的免疫系统在出生后的头几个月无法产生足够的保护性抗体。

贝克和卡斯珀在 1976 年发表于《新英格兰医学杂志》的一篇经典论文中指出， 研究结果表明，在妊娠后期接种疫苗可能会诱导产生高水平的母体抗体，从而保护婴儿。 伦敦大学圣乔治学院的疫苗学家、世界卫生组织孕产妇免疫技术顾问柯斯蒂·勒·多尔表示，贝克的早期研究“是所有孕期疫苗接种的基础”。

贝克和卡斯珀花了二十年时间才研制出一种有效的疫苗。他们最初希望以包裹细菌的荚膜为基础，这种荚膜由重复的糖类或多糖组成。他们发现，荚膜中含有唾液酸，这种糖能被人体免疫系统识别并刺激抗体的产生。然而，基于荚膜的候选疫苗在健康成年人体内始终无法稳定地诱导出足够高的抗体水平。

但他们受到了另一种病原体——b 型流感嗜血杆菌疫苗成功的启发。该疫苗将细菌的多糖荚膜与蛋白质载体连接起来，从而显著增强了免疫反应。1996 年，贝克、卡斯珀及其同事研制出一种类似的“结合疫苗”，用于预防 B 族链球菌感染，他们将多糖与灭活的破伤风毒素结合。这种疫苗产生的免疫反应似乎足以保护新生儿。

但大型制药公司对此并不感兴趣。这些公司表示，仅供孕妇接种的单剂疫苗市场太小。而且，他们还担心如果疫苗引起并发症，会面临法律责任问题。“科学并没有阻碍疫苗的研发……我们掌握了所有需要的科学数据，”贝克说道。

即使没有疫苗，20 世纪 90 年代，美国早发型 B 族链球菌感染的死亡率也开始下降。当时，越来越多的孕妇在孕晚期接受 B 族链球菌筛查，筛查方法为阴道拭子和直肠拭子。筛查结果呈阳性的孕妇在分娩期间会接受静脉注射抗生素，以防止传染给婴儿（见下图）。2002 年，美国疾病控制与预防中心（CDC） 呼吁对所有孕妇进行此类筛查 。

“推广速度令人欣喜，”流行病学家斯蒂芬妮·施拉格说道，她曾领导美国疾病控制与预防中心（CDC）的格林-巴利综合征（GBS）项目长达 20 年，于今年 4 月退休。自上世纪 90 年代初以来，美国早发型 GBS 病例下降了 80%以上。“我为此感到自豪，”曾深度参与该项目的贝克说道。许多富裕国家也采用了这种方法。

但这还不够。抗生素的保护作用是短暂的，因此晚发型疾病的发病率并没有下降。筛查和治疗的方法也无法预防死产和早产。或许最重要的是，中低收入国家无力为所有孕妇进行检测，而且许多国家也无法获得新生儿重症监护来挽救患病婴儿的生命。 马迪表示，所有这些都意味着迫切需要一种价格合理的孕妇疫苗。

马迪早已见识过孕妇接种疫苗对预防另一种疾病——新生儿破伤风——的强大作用。上世纪 80 年代，他在接受儿科医生培训时，目睹了许多婴儿死于这种感染，通常是由于使用不卫生的分娩器械所致。“这令人心碎，”马迪说道，他目前担任威特沃特斯兰德大学疫苗与传染病分析研究中心（Wits VIDA）主任。一项全球性的运动，旨在让孕妇在孕晚期接种两剂破伤风疫苗，使得新生儿破伤风死亡人数从上世纪 80 年代的约 75 万骤降至如今的不足 5 万。

十年后，马迪发现格林巴利综合征（GBS）也正在南非的产科病房肆虐。在南非首个 GBS 流行病学研究中，他和同事们发现，每 1000 例活产婴儿中就有 3 例 GBS 病例。但期刊审稿人对此持怀疑态度。“大多数科学家来自高收入国家，”他说道，“由于筛查的普及，他们没有发现同样的病例发生率。” 这篇论文最终于 2003 年发表 。

正如马迪团队和其他研究人员所表明的那样，女性 GBS 携带率和新生儿患病率在不同国家之间差异很大，其中撒哈拉以南非洲以及中亚和南亚地区的数值最高。此外，不同地区和人群的患病率也存在差异。在美国和其他高收入国家，黑人女性的携带率高于白人女性，她们的婴儿患病率也更高。造成这种差异的原因尚不清楚。与此同时，GBS 疾病造成的全部危害仍在逐步显现。

五月下旬的一个清晨 ，在索韦托克里斯·哈尼·巴拉格瓦纳斯医院的太平间里，威特沃特斯兰德大学 VIDA 团队的两名成员穿戴好防护服，摆放好器械。然后，他们轻轻地解开裹尸布，露出一个头发浓密的婴儿，这个婴儿在前一天出生时已经是死胎了。为了查明婴儿的死因，孩子的父母同意进行一种名为微创组织取样的尸检。

临床助理帕莱萨·马凯肯和研究助理凯图梅特塞·塞塔贝拉首先测量遗体尺寸并进行消毒，以防止引入任何病原体。然后，他们极其精准地插入针头抽取脑脊液和血液。接下来，他们从肝脏、肺部和大脑中采集多份组织样本。之后，他们小心翼翼地包裹遗体，并将其送回太平间冷藏室。这些样本将接受约 120 种病原体的检测，包括 B 族链球菌（GBS），之后专家组将确定死因。马凯肯指出，例如，即使检测到 B 族链球菌，也并不意味着它就是致死病原体。

这项研究是盖茨基金会资助的 “儿童健康与死亡预防监测” （CHAMPS）项目的一部分，旨在确定九个中低收入国家 5 岁以下婴幼儿死产和死亡的原因。它是众多揭示格林巴利综合征（GBS）危害的研究之一。早期的研究仅关注富裕国家，而且大多数死亡率估计都忽略了死产。“但是，为什么出生前几天死亡的婴儿的死亡率就比出生后几天死亡的婴儿低呢？”伦敦卫生与热带医学院（LSHTM）的儿科医生兼流行病学家乔伊·劳恩问道。

Lawn 和她在伦敦卫生与热带医学院的同事 Anna Seale 领导了一项涉及全球约 100 名研究人员的研究，首次提供了 GBS 全球负担的估算数据。该研究于 2017 年发表在 《临床传染病》 杂志的一系列论文中，结果显示 GBS 造成的死亡人数高得惊人，尤其是在非洲和南亚。2022 年，他们在 《柳叶刀全球健康》杂志上发表了更新的分析，估计 GBS 每年除了导致 91,000 名婴儿死亡外，还造成约 46,000 例死产。

CHAMPS 研究进一步揭示了这一情况。在 2023 年发表的一项研究中 ，研究人员发现，在九个研究国家中，总体而言，2.3%的死产是由 B 族链球菌（GBS）引起的，尽管这一比例在各国之间有所不同，从孟加拉国的 1.6%到南非的 8%不等。当将活产也纳入统计时，CHAMPS 合作者发现，每 37 例 90 天以下婴儿的死亡中就有 1 例是由 GBS 引起的。

2022 年的一项分析还表明，全球约 1500 万早产儿中，有 50 万例与格林-巴利综合征（GBS）有关——尽管作者承认，由于 GBS 在早产中的确切作用一直难以明确，因此他们的估计“存在很大的不确定性”。早产并发症是 5 岁以下儿童死亡的主要原因，早产还会导致发育障碍、听力和视力障碍、肺部发育不全以及罹患慢性疾病的风险增加。

目前，针对格林-巴利综合征（GBS）对神经发育影响的研究仍在进行中。卡纳内洛（Kananelo）是一个活泼好动的 1 岁半男孩，他参与了威特沃特斯兰德大学（Wits）VIDA 中心的一项此类研究。他 20 岁的母亲詹妮弗·曼凯（Jennifer Mankae）说，卡纳内洛在 2023 年早产时呼吸困难，她当时非常害怕。卡纳内洛在重症监护室接受了三个多星期的治疗。检查结果显示他感染了格林-巴利综合征，而她之前从未听说过这种病。“我当时害怕他会死，”曼凯说道。

现在，卡纳内洛会故意把玩具扔到医院的地板上，让妈妈捡起来。“他很淘气，”曼凯说——他是个捣蛋鬼，经常把家里弄得乱七八糟，他和妈妈以及外婆住在一起。曼凯现在不再担心儿子的健康了。

但最近一项多国研究发现，从格林巴利综合征（GBS）中康复的儿童患上某种形式的神经发育障碍的风险增加了 70%。根据 2022 年的分析，全球每年估计有 4 万名幸存者出现中度或重度障碍，包括脑瘫以及视力、运动技能、语言和认知功能方面的缺陷。该研究的共同作者、威特沃特斯兰德大学（Wits）VIDA 临床研究主任齐亚德·丹戈尔（Ziyaad Dangor）表示，令人惊讶和意想不到的是，这些此前被认为仅由 GBS 脑膜炎引起的持久性影响，也出现在更为常见的 GBS 败血症幸存者身上。这意味着神经发育问题的严重程度可能被低估了。

世界卫生组织得出结论， 价格合理的孕妇疫苗可以避免大部分此类悲剧的发生 。全球疫苗免疫联盟（Gavi）——一个向低收入国家提供疫苗的组织——已表示对此感兴趣。人们对孕妇接种疫苗的担忧也已逐渐消退。如今，孕妇不仅常规接种破伤风疫苗（有时会联合接种百日咳和白喉疫苗），还会接种流感疫苗，在某些地区还会接种新冠病毒疫苗。今年 5 月， 世卫组织建议孕妇接种呼吸道合胞病毒疫苗 ，该病毒可导致新生儿死亡。尽管如此，B 族链球菌疫苗仍将开创先河。目前大多数孕期接种的疫苗都已广泛使用，并拥有可靠的安全记录。但没有一种疫苗是专门为保护婴儿而研发的。

辉瑞公司刚刚进入三期临床试验的疫苗是一种多糖结合疫苗，与贝克参与研发的疫苗类似，旨在预防导致98%格林巴利综合征病例的六种血清型。盖茨基金会的基思·克鲁格曼表示，盖茨基金会支持这项研究，以换取辉瑞公司承诺向贫困国家提供价格合理的疫苗版本。

另一家领先的疫苗研发公司 MinervaX 决定押注于一种基于细菌荚膜表面蛋白的疫苗。该公司首席执行官 Per Fischer 表示，该疫苗应该对所有 GBS 血清型都有效，并且公司将以 Gavi 可以接受的价格提供该疫苗。

两种疫苗在健康成人和孕妇的 1 期和 2 期临床试验中均已证实安全有效，并能诱导产生强烈的免疫反应。但克鲁格曼估计，由于格林巴利综合征（GBS）的发病率较低，要开展一项传统的 3 期有效性试验来证明疫苗能够降低死亡率和发病率，则需要招募约 10 万名孕妇，耗时十年，耗资约 10 亿美元。领导辉瑞疫苗研发工作的疫苗学家安娜莉莎·安德森表示，这“难以承受”。

相反，这些公司和 GBS 研究人员一直在推动一种新的上市许可方法，即使用“血清学终点”——本质上是证明疫苗能诱导产生足够高水平的抗 GBS 抗体，从而在婴儿出生后的前三个月提供保护。这种试验所需的参与者人数要少得多。但美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的监管机构多年来一直在就具体的血清学终点达成一致。“这是一种在孕期接种的疫苗，使用血清学标志物进行上市许可，”劳恩说。“如果你想找一些会让监管机构感到不安的东西，那就是它了。”贝克说：“人们希望一切都百分之百没有风险。他们还不如躲进衣橱里。”

上个月，监管机构终于批准了辉瑞公司的临床试验，该试验将招募约 6000 名妊娠 24 至 36 周的健康孕妇及其婴儿，首先在美国进行，然后扩展到南非和其他国家。预计试验将于 2029 年完成 。Fischer 表示，MinervaX 公司预计将于 2026 年启动试验。

如果疫苗最终获得许可，马迪预计许多富裕国家会迅速采用。但它将面临日益增长的疫苗犹豫，尤其是在美国。在低收入和中等收入国家，疫苗需求最为迫切，但缺乏对格林巴利综合征（GBS）的认识可能是关键问题。“肺炎和腹泻疫苗的必要性显而易见。症状显而易见，”威特沃特斯兰德大学疫苗信息与发展研究所（Wits VIDA）的流行病学家米歇尔·格鲁姆说道。她领导着一个由非洲和东南亚国家组成的联盟，该联盟正在为新的孕妇疫苗奠定基础。“但格林巴利综合征是隐形的。婴儿要么是死胎，要么在出生后不久死亡。”

马迪认为南非可能是一个例外，因为那里的研究已经基本证实了疫苗的必要性：“我们有流行病学数据。” 而在数据匮乏的其他国家，疫苗的广泛应用可能取决于监管机构要求疫苗生产商开展的大规模上市后研究，即第四期临床试验。马迪表示，这些研究将揭示疫苗究竟能在多大程度上降低死亡率和发病率。

产科医生、助产士和社区卫生工作者也必须接受孕妇接种 B 族链球菌疫苗，产前检查至关重要。撒哈拉以南非洲的许多妇女只进行四次产前检查——世界卫生组织建议八次——而且她们往往在孕晚期才接种疫苗，以预防死产和早产。家庭也必须达成共识。“妈妈们都想保护自己的孩子，”格鲁姆说。“在低收入国家，这更多地取决于社区的接受程度，以及丈夫和婆婆的想法。”

鉴于仍存在诸多挑战，“我们还有很长的路要走，”施拉格说道。但勒多尔补充道，“我们必须在卡罗尔有生之年研制出疫苗。”贝克欣慰地看到，年轻一代的科学家——其中许多是她曾激励过的女性——继承了她的事业。“我克服了重重障碍，”她说道。她仍然参加会议、发表演讲、撰写论文和社论。“这就是卡罗尔的退休生活，”勒多尔说道。

有时，贝克担心自己的梦想永远无法实现。有时，她又会比较乐观。“已经取得了巨大的进步。但这确实耗时太久了。”