乙型肝炎管理的进展

Advances in the management of hepatitis B

鲁玛·拉贾班达里（Ruma Rajbhandari），1，2；维·H·阮（Vy H Nguyen），2；阿比盖尔·诺布尔（Abigail Knoble），2；格雷戈里·弗里克（Gregory Fricker），1，2；雷蒙德·T·钟（Raymond T Chung），1，2

美国马萨诸塞州波士顿麻省总医院肝脏中心

美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院 2

通信联系：雷蒙德·T·钟， chung.raymond@mgh.harvard.edu

引用本文 http://dx.doi.org/10.1136/

bmj-2024-079579

系列说明：鉴于其与美国及国际学术界和专业人士的相关性，前沿评论文章被委托撰写。因此，这些文章主要由美国作者撰写。

摘要

乙型肝炎病毒感染仍然是一个普遍的全球健康挑战，估计全球有2.54亿人受到影响。本综述总结了当前乙型肝炎的状况，包括其流行病学以及急性与慢性感染的临床谱。讨论了宿主与病毒之间的相互作用，这是从急性肝炎进展到慢性肝病、肝硬化和肝细胞癌的基础。本综述进一步审视了当前的筛查实践、诊断方法和分期工具，并对基于随机临床试验和国际共识指导的抗病毒治疗策略进行了深入评估。特别强调了新兴的治疗方法。本综述依托于大规模流行病学研究、严谨的临床试验以及不断发展的全球指南中的高质量证据，对上述内容进行了探讨。 不仅总结了乙型肝炎管理的最新进展，还突显了关键空白和未来方向。本综述旨在为临床医生和研究人员提供信息，提供可能提升患者护理的见解，并指导未来研究朝着消除乙型肝炎的最终目标前进。

引言

乙型肝炎仍是一个主要的公共卫生威胁，其不断变化的格局使得这次综述对专家和临床研究人员来说既及时又必要。尽管已有有效的疫苗和有效的抗病毒疗法可用，但由于持续的诊断不足、治疗接受度不一以及实现功能性治愈的挑战，乙型肝炎仍在全球范围内造成重大的发病率和死亡率。本次综述旨在提供关于乙型肝炎流行病学、病毒学、免疫学和临床管理的详细且更新的概述。读者将深入了解病毒与宿主免疫反应之间复杂的相互作用，这种相互作用驱动着疾病的自然史——从无症状携带到渐进性肝损伤和肝细胞癌。

全球筛查指南的紧迫性、用于分期和治疗监测的新型循环生物标志物的出现以及新兴的治疗策略（包括肝免疫调节剂和基因疗法）都强调了重新审视乙型肝炎管理的必要性。此处呈现的证据均来自经过同行评审的可靠研究、大规模临床试验。研究、共识指南，确保审查既具有权威性又实用。在医学科学迅速发展的时代，理解这些发展对于旨在改善患者结果的临床医生以及寻求解决乙型肝炎治疗剩余挑战的研究人员至关重要。

来源与选择标准

我们的文献检索从2024年6月1日至2024年9月1日进行。我们在Medline和PubMed数据库以及Google Scholar中搜索了来自同行评审期刊的相关研究。我们关注自2015年以来发表的随机对照试验（RCT）、队列研究、病例对照研究和系统性综述。我们排除了非同行评审出版物和评论文章。如果非英文语言的研究有可用的英文翻译或摘要，我们也将其纳入。

流行病学

乙型肝炎病毒感染仍然是全球面临的重大健康挑战，截至2022年全球约有2.54亿慢性乙肝感染者。¹ 慢性乙型肝炎是导致肝硬化、肝细胞癌等肝脏疾病的主要原因，每年造成约110万例死亡。²乙型肝炎的最高流行率出现在撒哈拉以南非洲、东亚和西太平洋地区，而北美和西欧不到1%的人口感染。然而，乙型肝炎病毒感染仍然严重被忽视，只有3000万人（10%）意识到自己感染了乙型肝炎病毒，而其中不到10%的符合条件者接受了治疗。此外，随着全球人口老龄化，心血管疾病、肾功能损害和代谢紊乱等共病日益普遍，似乎共同加剧了乙型肝炎病毒感染的临床过程，导致整体预后较差。

在乙型肝炎病毒高流行地区，母婴传播是主要的感染途径。如果没有适当的预防措施，高达90%的感染病毒的婴儿将发展成慢性感染。通过实施全民婴儿疫苗接种计划取得了显著成效，如台湾在实行国家全民乙型肝炎疫苗接种计划后，儿童中的流行率从10%降至不到1%，同时儿童肝细胞癌的发病率也相应下降。出生后立即接种第一剂疫苗并配合乙型肝炎免疫球蛋白已被证明在预防围产期传播方面非常有效，特别是在疫区。不幸的是，这些地区的出生剂量疫苗接种率一直高度不稳定，造成了使疫情持续存在的条件。面对已知的高效打破传播循环的方法，世界卫生组织最近呼吁全球根除乙型肝炎。

定义为到2030年将感染率降低90%，将归因死亡率降低65%。然而，边缘化社区和资源匮乏的环境通常由于结构性和社会障碍而面临更高的感染率和有限的筛查、疫苗接种和治疗机会。此外，即使是患有乙型肝炎的孕妇也需要得到公平的治疗，以帮助实现这些雄心勃勃的消除目标。

丁型肝炎病毒影响5%有慢性乙型肝炎病毒感染的人。丁型肝炎病毒需要乙型肝炎病毒才能复制，这种联合感染被认为是慢性病毒性肝炎最严重的形式，因为其向肝硬化和肝细胞癌的进展更快。

病毒学和生命周期

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus）是嗜肝 DNA 病毒科（Hepadnaviridae）中的一种小型包膜 DNA 病毒，其部分双链环状 DNA 基因组含有四个重叠的开放阅读框（ORFs）：S、C、P 和 X。其中，S 开放阅读框编码乙型肝炎表面抗原（HBsAg），该抗原对病毒入侵至关重要；C 开放阅读框编码乙型肝炎核心蛋白（HBcAg）—— 其构成病毒核衣壳 —— 以及前核心蛋白，后者经加工后形成可分泌的乙型肝炎 e 抗原（HBeAg）；P 开放阅读框编码病毒 DNA 聚合酶；X 开放阅读框则编码 HBx 调节蛋白，该蛋白可调控病毒转录及宿主细胞信号通路。。

图1：乙型肝炎病毒（HBV）生命周期。cccDNA=共价闭合环状脱氧核糖核酸；HBcAg=乙型肝炎核心抗原；HBeAg=乙型肝炎e抗原；HBsAg=乙型肝炎表面抗原；mRNA=信使核糖核酸；NTCP=钠牛磺胆酸共转运多肽；pgRNA=前基因组核糖核酸

乙型肝炎病毒感染宿主肝细胞（图1）。病毒通过与细胞受体——胆汁盐转运蛋白钠牛磺胆酸共转运肽结合后，通过内吞作用被摄入细胞内，之后核壳被释放到细胞质中并运往细胞核。在那里，松弛的环状DNA被转化为共价闭合环状DNA（cccDNA），作为附加体，cccDNA是一种高度稳定的转录模板，用于合成病毒mRNA和前基因组RNA。cccDNA的转录产生多种病毒mRNA，包括表面蛋白、核心蛋白和聚合酶蛋白，以及前基因组RNA。逆转录由乙型肝炎病毒DNA聚合酶催化，该酶还负责新的第二条DNA链合成。18 成熟的核壳体包含新合成的DNA，可以被内质网表面的蛋白质包裹并作为子代病毒粒子分泌出去，或者返回细胞核补充cccDNA库，从而维持慢性感染。cccDNA在肝细胞核内的稳定性及其持续补充是治疗乙型肝炎病毒感染的主要障碍。此外，乙型肝炎病毒DNA序列可以随机整合到宿主染色体DNA中，成为额外HBsAg生产的来源。插入可能导致插入性突变，这增加了发展为肝细胞癌的风险。

十种标记为A至J的乙型肝炎病毒基因型以及基于基因组多样性≥8%和4%的40多个亚基因型已在不同地区发现。A型主要发现于美洲、印度和非洲，而B型和C型则见于东亚。这些基因型影响疾病预后、对治疗的反应以及病毒传播途径。例如，与感染A型和B型病毒的患者相比，感染C型和D型病毒的患者对干扰素-α治疗的反应较差。此外，感染C型病毒的患者预后较差，进展为肝细胞癌的风险高于感染B型病毒的患者。

免疫学

乙型肝炎病毒感染引发了一个复杂的免疫反应，包括先天性和适应性免疫反应，这在疾病的发病机制和临床结果中起着关键作用。模式识别受体如Toll样受体检测病毒成分，产生干扰素和促进炎症的细胞因子。然而，乙型肝炎病毒已进化出几种机制来逃避这些早期免疫反应，并允许病毒建立慢性感染。细胞毒性CD8阳性T细胞识别由感染肝细胞上的主要组织相容性复合体I类分子呈递的乙型肝炎病毒衍生肽。在慢性乙型肝炎感染中，这种CD8阳性T细胞反应通常减弱，细胞因子产生明显减少，细胞毒性活性降低，使病毒持续存在并诱导肝损伤。

针对乙型肝炎病毒表面抗原的抗体是自然感染或接种疫苗后免疫力的基石，也是临床实践中保护性免疫的关键指标。然而，在慢性乙型肝炎感染中，病毒抗原的持续存在可能导致免疫系统识别病毒并对之发起有效反应的能力下降。中心性和外周性免疫耐受，临床上定义为HBeAg阳性、DNA≥20000 IU/mL且没有显著免疫反应，可能因HBeAg和HBsAg的免疫调节作用而加剧。

慢性乙型肝炎常导致持续性肝炎症，进而引发纤维化、肝细胞癌。这种慢性炎症状态主要由细胞毒性CD8阳性T细胞驱动，这些细胞在试图消灭感染细胞的同时，也会对肝细胞造成显著的间接损伤。随着时间的推移，修复性细胞外基质成分的沉积会导致肝纤维化，并可能最终导致肝硬化。尽管乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的发病机制是多因素的，但肝硬化是发展肝细胞癌的主要风险因素。肝细胞的反复损伤和修复循环创造了一个有利于遗传和表观遗传改变及恶性转变的环境。24

综合来看，乙型肝炎病毒触发了复杂的机制，包括地理分布，北欧、北美等地区的病毒控制，乙型肝炎病毒常因减弱的CD8阳性T细胞反应和随时间下降的中和抗体效力而变异和亚型化。结果是，病毒可以在肝脏中长期存在，导致慢性炎症，最终推动纤维化和肝硬化，并增加患肝癌的风险。23 24

预防

有效预防乙型肝炎的关键在于采取多方面的方法。普遍接种疫苗，包括及时接种第一剂疫苗以及后续完整系列的疫苗接种，仍然是预防工作的基石，特别是在垂直传播占主导地位的高流行地区。6 在低流行地区，如欧洲，水平传播更为常见，尤其是通过性接触和不安全的注射实践。3 此外，来自高流行地区的移民改变了许多低流行国家的发病率趋势，增加了移民社区中乙型肝炎的负担。5 因此，针对这些人群的定制化筛查和疫苗接种计划，加上更广泛的公共卫生教育和安全医疗实践，对于减少传播和接近全球消除乙型肝炎的目标至关重要。112

临床表现与自然史

急性乙型肝炎病毒感染

急性乙型肝炎病毒感染通常在成年人水平获得新感染后临床显现，这些成年人的免疫系统已经成熟。尽管急性乙型肝炎大多会出现症状性肝炎（其中黄疸占30%），但感染是自限性的，在90%以上的病例中会自行缓解，这可能反映了强烈的T细胞介导的免疫反应。25-27 在罕见情况下，这种反应的过于激烈可能导致潜在的生命威胁性急性肝衰竭。乙型肝炎病毒的再激活也可能表现为类似急性肝炎的症状。25

慢性乙型肝炎病毒感染阶段

当HBsAg持续超过六个月没有自发清除并且发生血清转换时，它已经进入慢性阶段。慢性乙型肝炎的自然史复杂，有四个阶段，包括慢性乙型肝炎e抗原阳性感染（免疫耐受型）、e抗原阳性肝炎、e抗原阴性感染（非活跃携带者）和e抗原阴性肝炎（图2）。28

e抗原阳性感染（免疫耐受型）

慢性乙型肝炎e抗原阳性感染或免疫耐受阶段的特点是乙型肝炎病毒DNA水平高（通常>100万份国际单位每毫升）且丙氨酸氨基转移酶浓度正常，肝脏炎症轻微，因为病毒不具细胞致病性。这一阶段被认为最常见于围产期感染的人，反映了宿主CD8 T细胞对病毒抗原的有限识别。29

乙型肝炎e抗原阳性（免疫活跃）

乙型肝炎e抗原阳性肝炎以激活的T细胞反应为特征，通常丙氨酸转氨酶浓度升高，伴有活跃的坏死性炎症，且往往进展迅速的肝脏疾病[29]。乙型肝炎病毒DNA浓度通常超过20000国际单位每毫升。

乙型肝炎e抗原阴性感染（不活跃携带者）

一旦成功引发了T细胞反应，可能会出现e抗原血清学转换，并且

受版权保护，包括与文本和数据挖掘、人工智能训练及类似技术的使用相关。BMJ：首次发表于2025年6月3日，网址为10.1136/bmj-2024-079579。于复旦大学CALIS的2025年6月4日从https://www.bmj.com/ 下载。

表 1 | 乙型肝炎病毒感染筛查建议摘要 [11,29-32]

• AASLD：美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases）
  • 注释：全球权威肝病研究机构，制定肝病诊疗指南（如乙肝、丙肝管理规范）。
• APASL：亚太肝脏研究协会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver）
  • 注释：聚焦亚太地区肝脏疾病防治，针对区域流行病学特点发布诊疗建议。
• CDC：美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）
  • 注释：美国公共卫生核心机构，负责传染病防控策略制定与数据发布。
• DAA：直接抗病毒药物（direct – acting antiviral）
  • 注释：用于治疗丙肝（HCV）的靶向药物，通过抑制病毒复制酶等靶点发挥作用。
• HBsAg：乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen）
  • 注释：乙肝病毒感染的标志性抗原，血液检测阳性提示 HBV 现症感染。
• HBV：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus）
  • 注释：嗜肝 DNA 病毒，可导致急慢性肝炎、肝硬化及肝癌。
• HCV：丙型肝炎病毒（hepatitis C virus）
  • 注释：RNA 病毒，主要经血液传播，可发展为慢性肝病，DAA 药物可实现高治愈率。
• STI：性传播感染（sexually transmitted infection）
  • 注释：通过性接触传播的疾病，如梅毒、淋病、HIV 等，与 HBV 传播风险相关。
• WHO：世界卫生组织（World Health Organization）
  • 注释：联合国专门机构，负责全球公共卫生政策制定与协调，发布乙肝防控全球战略。

导致乙型肝炎e抗原阴性感染进入静止期，通常称为非活跃携带状态。乙型肝炎病毒DNA浓度低到无法检测，丙氨酸氨基转移酶浓度正常，疾病通常稳定，坏死炎症活动和纤维化程度最小。29

乙型肝炎e抗原阴性肝炎（HBeAg阴性免疫活跃）

在e抗原血清转换后，一部分患者可能进入一种称为乙型肝炎e抗原阴性的慢性肝炎阶段，其特点是缺乏HBeAg，出现抗-HBe，乙型肝炎病毒DNA浓度波动（通常>2000国际单位/毫升），且通常伴有反映肝脏炎症和损伤的丙氨酸氨基转移酶浓度升高。乙型肝炎e抗原阴性肝炎的进展速度可能与e抗原阳性肝炎一样快。这一阶段通常是由于存在前核心终止密码子突变或基础核心启动子突变，这些突变阻止或显著减少e抗原的合成。未经治疗的乙型肝炎e抗原阴性肝炎患者发展为肝硬化的风险很高，特别是因为这些患者的病程通常较长。29

乙型肝炎病毒隐匿性感染

隐匿性乙型肝炎病毒感染（OBI）定义为在未检测到乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的人群中，肝脏和/或血液中存在复制能力的共价闭合环状乙型肝炎病毒DNA。OBI与接受癌症化疗或其他免疫抑制治疗的患者发生病毒再激活的风险、乙型肝炎病毒传播给血液或器官移植受者以及慢性丙型肝炎或其他肝病患者发展为肝细胞癌的风险有关。大量的前瞻性研究和荟萃分析表明，与未感染OBI的丙型肝炎病毒感染者相比，感染OBI的患者肝细胞癌发病率更高、肿瘤更晚期且诊断肝细胞癌的年龄更早。有趣的是，OBI甚至可能与慢性乙型肝炎病毒感染后出现乙型肝炎表面抗原血清清除者的肝细胞癌风险有关。这被认为与乙型肝炎病毒DNA整合对肝细胞周期的影响、促癌蛋白的产生以及持续性低度坏死有关。有趣的是，OBI甚至可能与患有慢性乙型肝炎的人群相关，而非自发性清除急性乙型肝炎的人群，因此考虑临床背景至关重要。

OBI的诊断基于在HBsAg阴性个体的血液或肝脏中检测到乙型肝炎病毒DNA。抗病毒治疗通常不建议用于有乙型肝炎病毒隐匿性感染（OBI）的患者，除非他们正在接受可能触发乙型肝炎病毒再激活风险的药物治疗。30

筛查、诊断和分期

筛查指南

目前，所有主要筛查指南均建议对乙型肝炎病毒（HBV）感染风险较高的人群进行识别和筛查（表 1）。这些高危人群包括注射吸毒者、免疫功能低下者或 HIV 感染者、男男性行为者，以及其他通过性接触、家庭接触或职业接触而暴露于 HBV 的高风险人群。美国肝病研究协会（AASLD）2018 年指南进一步建议对出生于 HBsAg 流行率≥2% 的流行地区人群进行筛查。29 最近，美国疾病控制与预防中心（CDC）2023 年指南建议对所有≥18 岁成年人进行一次性筛查，无论其风险因素如何，这标志着向普遍筛查和早期发现工作的重大转变。31

表 2 | 乙型肝炎 e 抗原（HBeAg）阳性及阴性慢性乙型肝炎获批一线治疗方案对比

ALT=丙氨酸氨基转移酶；HBsAg=乙型肝炎表面抗原；HBV=乙型肝炎病毒；TAF=富马酸丙酚替诺福韦；TDF=富马酸替诺福韦二吡呋酯。57 60-64

乙型肝炎病毒再激活、筛查和预防

患有慢性或既往乙型肝炎病毒感染的接受免疫抑制或免疫调节疗法的患者存在乙型肝炎病毒再激活的风险，这可能导致潜在的致命性肝炎发作（见图3）。如果乙型肝炎病毒再激活率≥10%，则认为风险高；如果在1%到10%之间，则认为风险中等；如果<1%，则认为风险低。共价闭合环状DNA在感染细胞中高度稳定，并可以作为潜伏状态的储备库，在慢性e抗原阴性感染者（非活动携带者）甚至乙型肝炎表面抗原阴性和抗乙型肝炎核心抗体阳性的个体中，可引起乙型肝炎病毒的再激活。33

利妥昔单抗和抗CD20方案，以及干细胞移植的强化预处理方案，引发再激活的风险最高。抗CD20药物频繁引发再激活的情况强调了体液免疫在控制乙型肝炎病毒中的重要性。34 因此，任何过去乙型肝炎病毒感染标志物（抗乙型肝炎核心抗体阳性，无论是否乙型肝炎表面抗原阳性）的患者都必须接受富马酸丙酚替诺福韦或恩替卡韦的预防性抗病毒治疗。

接受表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者可能面临中等风险（1-10%）的乙型肝炎病毒（HBV）再活化。因此，建议在进行抗EGFR治疗期间，针对非小细胞肺癌且乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者，监测肝功能、乙型肝炎病毒DNA和乙型肝炎病毒血清学。35 在一项回顾性分析中，针对自身免疫疾病接受肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗的患者，有39%的人在治疗前是HBsAg阳性，但在治疗前HBsAg阴性且乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）阳性的患者中没有发生乙型肝炎病毒再活化。36 使用抗病毒药物治疗与其他病毒的共同感染，如丙型肝炎病毒（HCV）的直接作用抗病毒药物（DAAs）和人类免疫缺陷病毒（HIV）的非双重活性抗逆转录病毒治疗，可能触发乙型肝炎病毒再活化。当使用全口服DAAs治疗时，慢性丙型肝炎病毒共同感染且乙型肝炎病毒显性或隐匿性感染的患者比基于干扰素的治疗更早发生且临床上更显著。因此，在DAA治疗期间对所有患者进行乙型肝炎病毒显性或隐匿性感染的筛查，并适当管理至关重要。HBsAg阳性的患者在DAA治疗期间发生肝炎的风险很高，无论乙型肝炎病毒DNA浓度如何，因此应接受抗病毒预防。

所有有中度高复发风险或近期被诊断出癌症的患者在接受治疗时都应进行乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）和乙型肝炎表面抗体（anti-HBs）的筛查。然而，在高发病区和资源有限的国家对anti-HBc进行筛查可能不具有成本效益；这需要进一步研究。

建议在开始抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗前对患者进行乙型肝炎病毒感染筛查；HBsAg阳性患者应接受预防性抗病毒治疗，而HBsAg阴性但anti-HBc阳性的患者则不需要，除非他们正在接受抗CD20治疗或强化干细胞移植预处理方案。应在开始抗乙型肝炎病毒治疗前使用恩替卡韦（entecavir）或富马酸替诺福韦（tenofovir）。

免疫抑制治疗持续进行，至少持续到治疗评估完成后的六个月，最多持续到利妥昔单抗治疗完成后的两年。无论是否进行预防性治疗，都应连续测量乙型肝炎病毒DNA和丙氨酸氨基转移酶浓度。尽管有这些临床实践指南，但在高风险群体中使用预防性抗病毒治疗仍然较低。

诊断与分期

血清学检测及其与慢性疾病免疫阶段的相关性

慢性乙型肝炎的诊断需要HBsAg持续阳性超过六个月。一旦做出诊断，进一步检查应包括完整的病史和体格检查，以评估肝硬化的迹象、代谢风险因素以及家族肝癌史。常规实验室检测应包括评估肝病活动性和功能（全血细胞计数、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、碱性磷酸酶、白蛋白、国际标准化比率）、乙型肝炎病毒复制标志物（HBeAg/抗-HBe、乙型肝炎病毒DNA定量）、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒共感染的检测，以及评估甲型肝炎病毒免疫力，以确定是否需要接种疫苗。应教育患者采取措施防止传播和预防进一步的肝脏损伤（例如，限制酒精摄入和使用可能对肝脏有害的药物或补充剂）。有毒性，正在优化体重）以及长期监测的重要性，特别是对于肝细胞癌的监测。年龄超过40岁、患有肝硬化或家族中有肝细胞癌病史的病人应每六个月进行一次超声检查和血清甲胎蛋白检测。29

非侵入性循环标志物用于乙型肝炎病毒肝病分期

在肝纤维化的血清生物标志物中，天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（APRI）和纤维化指数4）在乙型肝炎患者中的应用和研究最为广泛。APRI通过天冬氨酸氨基转移酶计数和血小板计数计算得出，而FIB-4则结合年龄、天冬氨酸氨基转移酶、血小板计数、碱性磷酸酶和丙氨酸氨基转移酶计算得出。一项对39项研究的荟萃分析评估了APRI和FIB-4在准确评估乙型肝炎肝纤维化方面的有效性，并得出结论，这些测试在预测慢性乙型肝炎的纤维化方面只有中等的诊断准确性。低APRI和低FIB-4对于排除肝硬化的阴性预测值极佳，但高分数对于诊断肝硬化的阳性预测值仅适度。43

此外，一项对581名慢性乙型肝炎携带者的回顾性研究创建了一种新型的肝纤维化预测模型，名为GPSA，因其测量γ-谷氨酰转肽酶、血小板计数、HBsAg和白蛋白而得名。该模型通过使用不同的丙氨酸氨基转移酶正常值上限，使得慢性乙型肝炎携带者能够准确诊断肝纤维化。44 另外，一项涉及2200多名慢性乙型肝炎患者的多中心研究，对这些患者进行了肝活检，探讨了他们的临床特征，并按是否存在肝脂肪变性进行分层。通过非侵入性测试得出的纤维化评分与有无肝脂肪变性的慢性乙型肝炎患者的组织学纤维化阶段进行了对比。无论是否存在肝脂肪变性，非侵入性测试排除晚期纤维化的表现都是一致的。在这些测试中，FIB-4和非酒精性脂肪肝病纤维化评分的负预测值最高，分别为0.80和0.78，用于排除慢性乙型肝炎及肝脂肪变性患者的晚期纤维化。

非侵入性成像方式用于评估乙型肝炎病毒肝病分期

评估肝纤维化对于指导慢性乙型肝炎的治疗和预测预后非常重要。过去，肝活检是唯一可用于评估肝纤维化的方法。在过去的十年中，弹性成像已成为非侵入性评估纤维化的首选方法。它测量肝脏硬度（纤维化的一个代理指标），可以通过振动控制瞬时弹性成像（VCTE）、超声剪切波弹性成像（SWE）或磁共振成像加慢频率振动弹性成像来完成。VCTE和SWE均可用于区分肝硬化和非肝硬化性肝纤维化，准确率较高。准确性，但容易受到肝脏坏死性炎症、脂肪变性和异常氨基转移酶的混淆影响，从而限制其在区分轻度和中度纤维化或区分纤维化阶段中的使用。46 肝硬度测量值的变化在估算治疗期间纤维化的逆转时是不可靠的。48 然而，基于四个因素（未接受过富马酸替诺福韦酯治疗的FIB-700患者接受恩替卡韦治疗反映了治疗中肝硬度测量的浓度与血小板千帕斯卡比值，已被确立用于识别显著的组织学变化）。48 磁共振弹性成像在纤维化分期和检测炎症方面提供了更好的性能，但耗时更长且成本更高。46 47 最近，双弹性成像，剪切波和应变弹性成像的结合，在大型慢性乙型肝炎患者前瞻性队列研究中表现良好，因为它能持续区分患者体内的纤维化和炎症。它可以有效诊断轻度纤维化，而不受炎症的影响。47

治疗的理由和目标

慢性乙型肝炎治疗的目标是预防进展为肝硬化、失代偿肝硬化和肝细胞癌。获批用于慢性乙型肝炎治疗的药物包括聚乙二醇干扰素（Peg IFN）和口服核苷（或核苷类似物）；每种药物已被证明在实现这些目标方面有效。49 Peg干扰素是一种抗病毒细胞因子和免疫调节剂；它可以刺激免疫反应以对抗病毒，并增强cccDNA的降解。核苷类似物是强效的乙型肝炎病毒复制抑制剂，在逆转录步骤中起作用以抑制病毒复制，尽管它们并不直接影响cccDNA浓度。使用核苷类似物恩替卡韦和富马酸替诺福韦实现完全病毒抑制已被明确证明可以减少疾病进展50；与未发生HBsAg丢失但实现完全病毒抑制相比，HBsAg丢失进一步降低了发生肝细胞癌的风险。50 由于耐受性差，使用Peg干扰素作为乙型肝炎病毒感染的主要治疗一直非常有限。然而，Peg干扰素的治疗疗程是有限的，最近的一项随访研究表明，在实现低病毒血症和正常化丙氨酸氨基转移酶浓度后，持续应答的患者在Peg干扰素疗程后没有疾病进展，并且有适度高的长期HBsAg丢失率。51

功能性治愈

使用目前获批的抗病毒药物和在研的乙型肝炎病毒感染治疗方案，消除cccDNA和整合的乙型肝炎病毒DNA（病毒学治愈）仍然不太可能。因此，被广泛接受为较新治疗方案目标的是定义为实现有限疗程后持续不可检测HBsAg和乙型肝炎病毒DNA的临床有意义且更易实现的功能性治愈终点。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的消失越来越多地被认可为患者预后的主要替代指标，并且与降低肝功能失代偿、肝细胞癌、肝移植和死亡的风险相关。男性、年龄较大、非活跃携带状态以及治疗前乙型肝炎病毒DNA浓度较低和定量HBsAg水平较低的患者，在没有抗病毒治疗的情况下自发血清清除率较高。尽管抗病毒治疗的安全性和有效性，其总体使用率仍然较低。

当前治疗

抗病毒治疗的选择

目前用于慢性乙型肝炎病毒感染的疗法包括聚乙二醇干扰素和六种核苷（或核苷酸）类似物。所有主要治疗指南推荐恩替卡韦、富马酸丙酚替诺福韦（TDF）或丙酚替诺福韦作为首选一线治疗方案，因为它们具有强大的抗病毒效果，且与替诺福韦、拉米夫定和阿德福韦相比，抗药性屏障更高，后者与病毒学抗药性增加的风险相关。尽管抗病毒治疗的安全性和有效性，其总体使用率仍然较低。

单用干扰素治疗

聚乙二醇干扰素单用的使用受到其已知的副作用谱的限制，这限制了它的耐受性和依从性。副作用包括类流感症状、情绪障碍、血细胞减少以及诱发自身免疫状态如甲状腺炎。聚乙二醇干扰素还禁用于失代偿性肝硬化患者、有自杀倾向或未控制的精神疾病史、自身免疫病和孕妇。新兴证据显示，接受聚乙二醇干扰素单药治疗的患者在长期随访中显示出令人鼓舞的持续响应、无疾病进展以及较高的HBsAg丢失率。然而，聚乙二醇干扰素在大多数亚洲国家仍然难以获得。对于童年期有严重炎症阶段的慢性乙型肝炎儿童，干扰素治疗可能有效促进HBeAg血清转换。

核苷（酸）类似物单药治疗

全球范围内，与干扰素相比，核苷（酸）类似物被更广泛地用于慢性乙型肝炎患者，并且在大多数患者中具有出色的长期安全性。其中，美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝脏研究协会（EASL）和亚太肝脏研究协会（APASL）推荐TDF和丙酚替诺福韦作为一线抗病毒治疗药物。这两种选择都安全有效，正如一项随机对照试验所显示的，该试验比较了873例HBeAg阳性和425例HBeAg阴性患者使用丙酚替诺福韦和TDF的效果，发现病毒抑制率相似（73%对比75%；调整后的差异为-2.2%，95%置信区间（CI）-8.3%至3.9%；P=0.47）。然而，作为前药的丙酚替诺福韦在细胞内转化为活性形式丙酚替诺福韦，减少了全身暴露，与较低的肾毒性发生率和较小的骨密度下降相关。长期使用核苷（酸）类似物是安全的，并且已关联到降低肝功能失代偿、肝细胞癌的风险，减少cccDNA水平，以及持续维持病毒学抑制。

将核苷类似物与聚乙二醇干扰素联合使用并未显示出显著提高HBsAg清除率。在一项针对185名患者的随机对照试验中，这些患者接受了聚乙二醇干扰素与核苷类似物的联合治疗或单独使用核苷类似物，HBsAg的消失率相似（7.8%对比3.2%；差异4.6%，95%置信区间-2.6%至12.5%；P=0.15）。在同一研究中，接受聚乙二醇干扰素与核苷类似物联合治疗的患者出现了显著更多的3级和4级不良事件（分别为29%和21%），而单独使用核苷类似物组中，有3%出现3级事件，6%出现4级事件。聚乙二醇干扰素这些众所周知的副作用可能会影响其耐受性，进而影响与核苷类似物联合使用时HBsAg的清除率。表2比较了HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎的批准一线治疗方案。

目前对于乙型肝炎的治疗面临限制，包括功能性治愈率低和治疗中断的挑战。展望未来，新兴策略如基因编辑和基于免疫的治疗方法有望实现更持久的应答，并最终转变乙型肝炎的管理方式。

HIV/乙型肝炎病毒共感染

全球约有4000万人感染了HIV，估计其中有8-10%的人患有慢性乙型肝炎病毒感染；共感染率因地区而异，世卫组织西太平洋地区和撒哈拉以南非洲地区的共感染率最高（分别为11.4%和10%）。65 与仅感染乙型肝炎病毒的人相比，同时感染人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒的人肝病进展加速，包括增加患肝细胞癌、肝病相关死亡和全因死亡的风险。66-69 所有同时感染乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒的患者，无论乙型肝炎病毒DNA水平、丙氨酸氨基转移酶浓度或CD4计数如何，都应接受对两种病毒都有效的抗病毒治疗。29 31 32 70 71 由于其效力和耐药特征，富马酸替诺福韦（TDF）或丙酚替诺福韦是用于共同感染患者的主要治疗药物。抗病毒治疗不能提供乙型肝炎病毒感染的功能性治愈，但可以持续抑制病毒，已被证明可以降低肝病相关并发症的风险。72

妊娠与乙型肝炎病毒

新生儿出生时通过被动-主动免疫接种一次乙型肝炎免疫球蛋白和出生后12小时内接种一次乙型肝炎病毒疫苗，随后进行三剂疫苗接种系列，在预防母婴传播乙型肝炎方面非常有效（85-95%）。73 然而，即使进行了被动-主动免疫预防，母亲为HBeAg阳性且同时乙型肝炎病毒DNA浓度较高的婴儿仍有相当大的感染风险。在美国对4000多名HBsAg阳性母亲所生婴儿的一项回顾性研究中，HBeAg阳性母亲的感染率为每100次分娩3.37次，而HBeAg阴性母亲的感染率为0.04次。74 免疫预防失败的比率已被证实与病毒载量相关。75 在高病毒载量的母亲中，孕晚期进行抗病毒治疗可以进一步将母婴传播的风险降至基本为零。75 所有主要指南建议在孕期为24-32周时，对于乙型肝炎病毒载量>200000国际单位/毫升的母亲开始使用富马酸替诺福韦。29313270 治疗可以在分娩时停止，或在密切监测血清丙氨酸氨基转移酶的情况下继续额外12周，以观察是否有肝炎发作的迹象，这些迹象通常无症状且会自行缓解。76-79 然而，最近的一项研究显示，在孕晚期16周开始使用富马酸替诺福韦，仅对低病毒载量的孕妇所生的婴儿进行主动乙型肝炎疫苗接种，其效果与标准治疗相比并无劣势。这在低资源环境中尤为重要，因为肝炎治疗可能并不容易获得。80 在使用富马酸替诺福韦进行预防时，母乳喂养并非禁忌。79 81-83

治疗持续时间和停止治疗

尽管目前获批的治疗方案已经实现功能性治愈，但仍面临挑战。核苷类似物治疗中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)国际单位/毫升血清清除率仍然较低，一年内的范围为1%到5%，与未经治疗每年自然发生的1.02%乙型肝炎表面抗原血清清除率相当。61 84 85 因此，接受口服核苷类似物的患者预计需要多年甚至终身服药以防止病毒复发。

在有限的疗程后停用核苷类似物多年来引起了大量研究关注，但这种方法的安全性和有效性仍然存在争议。所有指南一致认为，对于非肝硬化且HBeAg阳性的患者，如果出现抗-HBe血清转换，并且乙型肝炎病毒DNA检测不出，以及至少有12个月的巩固治疗，可以停用核苷类似物。对于非肝硬化且HBeAg阴性的患者，EASL和APASL指南都支持在至少三年的病毒学抑制后，如果患者同意在停止治疗后关闭随访，则可以停用核苷类似物；而2018年AASLD指南则建议对HBeAg阴性的患者进行无限期的抗病毒治疗。一些证据表明，有限疗程的核苷类似物治疗在治疗停止后五年内可提高HBsAg血清清除率，最高可达39%。最近一项针对166名HBeAg阴性患者的随机对照试验显示，在96周的观察期间，停止使用核苷类似物与继续使用相比，显著提高了HBsAg丢失率（10.1%对比0%；P=0.006）。此外，即使未接受重新治疗而出现临床复发的患者，其HBsAg清除的可能性仍然高于那些重新接受治疗的患者。88 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除的概率也受社会和临床因素的影响而有显著差异；在治疗结束时乙型肝炎表面抗原浓度较低的患者亚群中，非亚洲人和C基因型患者的乙型肝炎表面抗原清除概率更高。在长期停用富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗的非肝硬化且乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性的患者中，有43%未继续治疗的患者实现了乙型肝炎表面抗原清除或长期抑制乙型肝炎病毒DNA。然而，多伦多的一项独立研究发现，在核苷（酸）类似物停药组中乙型肝炎表面抗原水平下降不显著。停用核苷（酸）类似物治疗也可能伴随严重的临床结果，研究报告称停药后肝炎发作更早且更严重。因此，选择性停用核苷（酸）类似物治疗应仅在特定患者中考虑，如非肝硬化患者且乙型肝炎免疫球蛋白水平可能非常接近，需要长期密切监测。定量检测乙型肝炎表面抗原似乎能提供有区分性的预测价值，表明白人乙型肝炎表面抗原浓度低于1000国际单位每毫升和亚洲人乙型肝炎表面抗原浓度低于100的患者在长期抑制后停用核苷（酸）类似物实现功能性治愈的可能性很高。更新的生物标志物，如乙型肝炎核心相关抗原和乙型肝炎病毒RNA联合检测，也可能是指引未来治疗停药决策的有希望的工具。

表3总结了最近几项重要的试验，这些试验为慢性乙型肝炎患者的治疗管理提供了依据。

新型诊断方法

自2011年以来，定量乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测试剂盒已上市销售，并越来越多地被用于预测慢性乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性患者对治疗的反应。最近，有研究报道

表 3 | 为慢性乙型肝炎（CHB）患者管理提供依据的近期主要试验 [56,59,63,76,80,87,94-100]

ALT=丙氨酸氨基转移酶；CHB=慢性乙型肝炎；HBeAg=乙型肝炎e抗原；HBIG=乙型肝炎免疫球蛋白；HBsAg=乙型肝炎表面抗原；HBV=乙型肝炎病毒；NA=核苷/核苷酸类似物；TAF=富马酸丙酚替诺福韦；TDF=富马酸替诺福韦二吡呋酯。57 60-64

对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）及其相关cccDNA作用的新理解为慢性乙型肝炎各阶段的检测结果解读提供了新的见解。测量HBsAg浓度对于定制聚乙二醇干扰素治疗具有实用性，尤其是在确定无应答者早期停药方面。对核苷酸类似物有反应的患者通常会出现HBsAg浓度下降，可能导致乙型肝炎表面抗原血清清除。随着聚乙二醇干扰素与核苷酸类似物联合使用的数据不断涌现，以及新型抗病毒药物的开发，HBsAg定量在监测和指导慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的作用可能会日益增强，并可与其他检测方法联合使用。然而，尽管定量HBsAg可以反映HBeAg阳性患者的cccDNA浓度，但它不能准确反映HBeAg阴性患者cccDNA的浓度，因为HBeAg阴性患者体内的大多数HBsAg源自整合的乙型肝炎病毒DNA而非cccDNA储存库。此外，高血清HBsAg浓度与未接受治疗患者发生肝细胞癌的风险增加有关，在接受聚乙二醇干扰素治疗的患者中则表现为治疗失败。106 107

目前需要新的标志物来评估针对乙型肝炎病毒（HBV）生命周期不同部分的新抗病毒疗法的疗效。一些药物，特别是旨在降低HBsAg产生的药物，已显示HBsAg浓度迅速而显著下降，但需要更长期的研究来确认这些新疗法抑制HBsAg的可持续性。此外，孕妇的定量HBsAg水平与孕妇的病毒载量一样，在预测婴儿感染方面同样有效。对于HBsAg浓度超过4-4.5 log10 IU/mL或乙型肝炎病毒DNA浓度>200000 IU/mL的孕妇，可以考虑抗病毒治疗以防止母婴传播。乙型肝炎病毒RNA和核心相关抗原（HBcrAg）作为潜在的肝内cccDNA的有用替代生物标志物出现，并且与疾病和治疗状态存在显著差异。然而，鉴于乙型肝炎病毒RNA和HBcrAg更准确地反映了这些患者cccDNA的储存情况，它们有潜力更好地监测对治疗的反应和治疗后HBeAg阴性患者的再激活风险。此外，两者都已显示为未接受核苷类似物治疗的慢性乙型肝炎患者的肝细胞癌预测因子，这些患者可能处于不确定阶段或治疗灰色地带。111 113-116 较低的HBcrAg浓度通常表明一个更安全的停药阈值，尽管在停止治疗后预测复发的标准化值尚未确定。117 血清乙型肝炎病毒RNA监测停药也可能有益，尽管需要更大规模的临床研究来证实这一潜在用途。117 这些新型检测方法有助于评估新的功能性治愈疗法，但肝内cccDNA库工具的开发仍然有限，与更传统的乙型肝炎病毒标志物相比，中心实验室和参考实验室的可用性较低。112

最后，快速、即时检测的发展有潜力实现大规模筛查，并能在实验室检测能力有限的区域增加对乙型肝炎病毒筛查、诊断和监测的获取。118 119 截至2024年，美国食品药品监督管理局已提议降低快速检测的分类，以加速其上市进程。120 这些设备体积小巧，可以通过使用口腔液体或指血来提供关于病毒抗体或抗原的信息。尽管全球各地区的医院已使用乙型肝炎病毒血清学标志物的快速检测，但评估其诊断性能的研究有限，需要更多的评估。

新兴治疗方法

目前用于慢性乙型肝炎的治疗方法在治疗期间能有效抑制病毒复制，但往往在治疗结束后无法维持抑制效果，因为它们对cccDNA浓度的影响有限。84 121 实现功能性治愈的策略集中在三个关键领域：抑制乙型肝炎病毒复制、减少病毒抗原产生以及增强宿主免疫反应。针对cccDNA的有前途的方法包括基因编辑、表观遗传抑制cccDNA转录以及增强肝细胞免疫反应以诱导致命的cccDNA突变。122 正在研究的其他抗病毒方法旨在阻断病毒复制周期中的其他步骤，以减少核cccDNA库。86

乙型肝炎病毒进入抑制剂布立韦肽对转录活性的影响取决于临床试验阶段，它们之间的相关性适度。然而，值得注意的是，布立韦肽对丁型肝炎病毒进入有更深的影响；基于长达48周治疗结果的临床研究，它已在欧洲被完全批准用于治疗慢性丁型肝炎。123 此后，来自96周治疗的进一步数据证实了综合病毒学、生物化学和组织学反应的持续改善。124

翻译抑制剂，如反义寡核苷酸和RNA干扰，已显示降低病毒抗原产生的潜力。贝匹罗韦是一种反义寡核苷酸，在II期试验中显示出更高的HBsAg丢失率，99 而RNA干扰疗法也显示出显著且持久的HBsAg减少。125 然而，RNA干扰疗法对HBsAg浓度的持久效果微乎其微。100 多种衣壳组装调节因子已被证明在细胞和体内模型中能够阻止复制并抑制乙型肝炎病毒核衣壳的形成。早期研究旨在针对这些新的脱靶，尽管需要更多研究来确定它们在功能治愈策略中的潜在用途。

除了这些抗病毒方法外，正在探索针对宿主免疫系统的疗法，如 Toll 样受体 7 和 8 的激动剂，因为它们具有刺激先天性和适应性免疫反应的能力。对 Toll 样受体 8 激动剂 selgantalimod 的早期试验显示 HBsAg 减少适度，并且有少量功能性治愈，进一步的研究正在进行中。

鉴于 T 细胞在乙型肝炎病毒（HBV）自然清除过程中的核心作用，激活慢性乙型肝炎（CHB）中受限的 T 细胞应答，似乎是实现功能性治愈策略的关键。目前，已有多种通过抗原刺激来激发 T 细胞应答的方法被尝试；然而，尚无治疗性 T 细胞疫苗显示出清除感染和恢复免疫的能力 [121]。尽管如此，应用新型病毒载体刺激的方法仍在研究中。其他正在研究的方法包括免疫检查点抑制，以激活长期微弱或缺失的抗 HBV T 细胞应答，以及广泛中和抗体 —— 其旨在同时清除乙肝表面抗原（HBsAg）并增强 T 细胞应答 [127-128]。

表 4 | 治疗指征对比表

注释：

• • ULN（正常上限）：不同实验室参考范围不同，通常 ALT 正常上限为男性 30-40 U/L，女性 19-25 U/L。
• † AASLD 2018 定义：ALT 正常上限为男性 35 U/L，女性 25 U/L。
• ‡ EASL 2017 定义：ALT 正常上限为男性 35 U/L，女性 25 U/L。
• § APASL 2015 定义：ALT 正常上限为男性 40 U/L，女性 31 U/L。
• AASLD：美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases）
• ALT：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase）
• APASL：亚太肝脏研究协会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver）
• APRI：天冬氨酸氨基转移酶与血小板比率指数（aspartate aminotransferase to platelet ratio index）
• EASL：欧洲肝脏研究协会（European Association for the Study of the Liver）
• HBeAg：乙型肝炎 e 抗原（hepatitis B e antigen）
• HBsAg：乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen）
• HBV：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus）
• HCC：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）
• NA：核苷 / 核苷酸类似物（nucleoside/nucleotide analog）
• ULN：正常上限（upper limit of normal）
• WHO：世界卫生组织（World Health Organization）

抑制以增强慢性弱化或缺失的抗乙型肝炎病毒T细胞反应，以及旨在清除乙型肝炎表面抗原和提升T细胞反应的广泛中和抗体。鉴于高度稳定的慢性感染挑战，可能需要结合多种方法来阻断乙型肝炎病毒复制、降低病毒抗原产生并增强免疫反应，以显著提高功能性治愈率。

指导方针

表4总结了四种主要的慢性乙型肝炎管理国际指导方针，突出了复杂且有时不同的治疗算法。例如，美国肝脏疾病学会2018年和亚太肝脏研究协会2015年的治疗指导方针都使用乙型肝炎病毒DNA阈值>20000 IU/mL来确定乙型肝炎e抗原阳性患者的治疗资格，而>2000 IU/mL用于乙型肝炎e抗原阴性患者。29 32 然而，EASL 2017年指南建议对乙型肝炎病毒DNA水平高于2000国际单位/毫升且丙氨酸氨基转移酶浓度超过正常值上限（ULN）的患者进行治疗，前提是存在至少中度肝细胞坏死炎症或纤维化的证据，不论HBeAg状态如何。70 美国肝病学会（AASLD）和欧洲肝脏病学会（EASL）的指南在定义ULN方面也有所不同，EASL将ULN定为男性和女性患者均为40 U/L，而AASLD 2018年则定义为男性患者35 U/L，女性患者25 U/L。29 32

新发布的世界卫生组织（WHO）指南强调在资源有限的环境中扩大治疗资格和可行性，例如使用床边即时检测乙型肝炎病毒DNA检测作为实验室基础乙型肝炎病毒DNA检测的替代方法，以便进行治疗资格和监测。11

在没有条件使用任何乙型肝炎病毒DNA检测的地区，持续异常的丙氨酸氨基转移酶浓度，定义为两个值均高于ULN，足以开始治疗。与AASLD和亚太肝脏病学会（APASL）指南不同，后者根据HBeAg状态要求不同的乙型肝炎病毒DNA阈值，而WHO指南则建议对乙型肝炎病毒DNA浓度超过2000国际单位/毫升且丙氨酸氨基转移酶浓度超过ULN的患者进行治疗，不论其HBeAg状态如何。近期对WHO指南的修改反映了该领域越来越强烈的呼声，要求简化治疗方案。通过这些方法，从而扩大治疗范围至更多患者，包括那些处于不确定期或灰色地带、不符合美国肝脏病学会（AASLD）指南定义的临床阶段标准的患者。鉴于主要指南间的不一致性，采用一个更实用、简化且包容的综合治疗方案可能会改善筛查、与医疗服务的联系，并最终改善长期结果。

结论

多年来，在乙型肝炎病毒感染的筛查、预防和治疗方面取得了重大进展。一种有效且安全的疫苗已在许多国家实施全民疫苗接种计划，显著降低了新感染的发生率，特别是在高流行地区。随着强效且耐受性良好的核苷类似物的开发，抗病毒治疗的进步也减少了已感染乙型肝炎病毒人群疾病进展和肝细胞癌的风险。然而，对疾病的低认知以及社会和结构性障碍继续加剧不同地理区域间的疾病负担差异。这些差异在边缘化和弱势群体中尤为明显。

未来研究方向的问题

● 共价闭合环状DNA（cccDNA）是如何形成和调控的，如何消除或沉默它，可能实现功能性治愈，以及能否针对携带乙型肝炎病毒（HBV）cccDNA的细胞进行选择性清除？

●整合型HBV DNA如何促进病毒持续存在，能否开发出有效策略来清除整合型DNA以实现治愈？

●何时应对慢性感染者应用抗病毒治疗？是否应在HBV感染的整个自然史中更早进行治疗？

●哪些免疫标志物与不同的HBV感染结果相关，如何利用免疫系统通过治疗性疫苗和免疫调节来清除HBV？

●我们如何管理从提高意识、预防到检测和参与护理及治疗的整个乙肝护理连续过程？

缩写词释义

●AASLD – 美国肝病学会

●APASL – 亚太地区肝病研究学会

●APRI – 天冬氨酸氨基转移酶与血小板比率指数

●cccDNA – 共价闭合环状DNA

●DAA – 直接抗病毒药物

●EASL – 欧洲肝病学会

●EGFR – 表皮生长因子受体

●FIB-4 – 基于四个因素的纤维化指数

●HBcAg – 乙肝核心蛋白

●HBcrAg – 乙肝核心相关抗原

●HBeAg – 乙肝e抗原

●HBsAg – 乙肝表面抗原

●OBl – 隐匿性乙型肝炎病毒感染

●ORF – 开放阅读框架

●RCT – 随机对照试验

●SWE – 剪切波弹性成像

●TDF – 富马酸丙酚替诺福韦

●TNF – 肿瘤坏死因子

●VCTE – 振动控制瞬时弹性成像

服务不足的人群，包括来自疫区移民、注射毒品者和医疗保健服务获取有限的低收入社区。要实现世卫组织到2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁的宏伟目标，需要全球共同努力扩大疫苗接种计划，确保抗病毒药物可用且价格可承受，并实施公共卫生倡议以提高人们对乙型肝炎病毒传播的认识。这还需要制定策略，在大量普遍感染中实现更高比例的功能性治愈率。为此，正在开发针对病毒生命周期多个步骤的制剂，增强抗病毒免疫反应方面取得有希望的进展。

BMJ. 2025 Jun 3:389:e079579.doi: 10.1136/bmj-2024-079579.
Advances in the management of hepatitis B Ruma Rajbhandari 1 2, Vy H Nguyen 2, Abigail Knoble 2, Gregory Fricker 1 2, Raymond T Chung 1 2
Affiliations expand
PMID: 40461178

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