嗜睡性脑炎：一种神秘的神经系统疾病

尽管病例数量众多，但 EL 在疫情结束后几乎从公众视野中消失，被同期发生的规模更大的全球性流行病——1918 年流感大流行——所掩盖。自 1917 年至 1930 年疫情以来，仅有零星病例被确诊，因此 EL 的病因至今仍是一个医学谜团，鲜有线索。

什么是嗜睡性脑炎？探寻其历史和临床表现。

要理解一种仅在 100 多年前的一次流行病中才被明确描述的疾病的病理学并非易事。基于历史描述的症状可能较为模糊，尽管冯·埃科诺莫指出欧洲早在 16 世纪就曾爆发过几次神经系统疾病的流行病 ，但我们无法确定这些疾病是否属于 EL（埃科诺莫氏症）或其他疾病。此外，1917 年至 1930 年流行病期间一些被诊断为 EL 的病例，也可能是其他疾病，只是由于当时 EL 是医生们普遍或“常用”的诊断，所以才被误诊为 EL。

 EL 患者常常出现并发症，导致他们永久性行动不便。

尽管仍存在这些疑问，研究人员可以根据最常记录的症状得出一些关于嗜睡症的总体结论。嗜睡症可分为急性期和慢性期两个阶段。急性嗜睡症可表现为极度嗜睡（嗜睡-眼肌麻痹型）；躁狂、不自主抽搐和失眠（多动型）；或肌强直和运动障碍（肌张力减退-运动不能型）。这些急性期症状的共同之处在于前驱期，患者会主诉“流感样症状”，例如头痛、乏力和低烧。神经系统症状随后出现，且通常进展迅速。

该病的慢性期可能在急性期出现数年后才出现。帕金森综合征是典型的表现，后来被称为“脑炎后帕金森综合征”（PEP）。PEP 患者如同雕像一般，无法自主活动，但可通过反射诱发运动。慢性症状也可能表现为精神疾病，患者会出现完全的人格改变或精神病。这些精神改变在患有脑炎的儿童中更为常见且更为明显，幼童出现自残行为的报道也并不少见，这正是这些患者可能经历的极端精神改变的一个例证。

是什么导致了 EL？揭开医学之谜

多年来，科学家们一直在探索 EL 的潜在微生物学、免疫学和环境病因。虽然确切的病因仍然未知，但深入研究这些假设或许能够揭开这种历史上造成巨大破坏的疾病背后的谜团。

流感

在 1917 年至 1930 年的疫情期间， 当时最流行的假说是 EL 与流感有关，可能是流感的一种神经系统表现形式，也可能是流感与其他未知病原体混合感染的结果。这种观点的主要依据是巧合：流感和 EL 的爆发似乎在同一时间、同一地点同时发生。

此外，在 1917 年之前也曾发生过伴有神经系统症状或其他“昏睡病”的流感疫情。例如，在 1889 年至 1892 年欧洲爆发的流感疫情中，就出现了这种情况。

 流感已被调查为 EL 的潜在病因。

有报道称，流感后脑炎（又称“la nona”）的神经系统症状与 EL 相似。

拉诺纳脑炎经常发生在以前患过流感的患者身上，然而，关于拉诺纳脑炎的历史描述却没有提及与拉诺纳脑炎相关的许多更突出的急性症状。

此外，多项关于 EL 和 1918 年流感疫情的流行病学研究发现，两者的暴发模式并不一致。美国流行病学家埃德温·奥克斯·乔丹研究了 1918 年至 1923 年间美国城市 EL 和流感疫情的数据，但并未发现二者之间存在任何一致的关联 。EL 和流感疫情并非总是同时蔓延至城市或居民点。

随着流感病例的减少，以及 20 世纪 20 年代 EL 疫情的持续，流感假说逐渐被人们所接受。现代研究人员试图在 1917 年至 1930 年 EL 疫情期间保存的脑组织中寻找流感病毒的痕迹，但并未取得阳性结果。虽然缺乏证据并不代表不存在流感病毒，但这些发现表明流感不太可能是 EL 的病因。

肠道病毒

这些更具说服力的假设中，有一个得到了更有力的证据支持。2012 年，一组……

 肠道病毒被认为是 EL 的潜在病因之一。

研究人员检查了 1917-1930 年流行病期间保存的脑组织样本，以及 PEP 病例和近期 EL 病例。他们利用透射电子显微镜和抗体染色技术，在 EL 和 PEP 样本中发现了病毒样颗粒（VLP）的证据。虽然 20 世纪 20 年代的尸检和组织保存方法导致了细胞整体结构的退化，但 VLP 的存在有力地证明了某种病毒是 EL 的病因。但究竟是哪种病毒呢？

为了解答这个问题，研究人员检测了现代病毒性疾病患者的脑组织，并将结果与​​EL 样本中发现的病毒样颗粒（VLP）进行了比较。他们能够在流感病例的脑组织样本中识别出流感病毒颗粒，但这些颗粒在外观上与 EL 样本中识别出的 VLP 并不匹配。EL 样本中的 VLP 与柯萨奇 B4 病毒（一种肠道病毒）感染病例的组织中发现的 VLP 非常相似。基于抗体染色和对病毒复制的了解，研究人员推测，像肠道病毒这样的小型 RNA 病毒可能是 EL 的可能病因。

已知许多肠道病毒可引起具有神经系统症状的疾病，其中最臭名昭著的是脊髓灰质炎病毒。 肠道病毒 D68 可引起急性弛缓性脊髓炎（AFM）， 这是一种神经系统疾病，会导致肌肉和反射减弱，进而可能导致呼吸衰竭。同时， 2007 年的一项研究发现，慢性肠道病毒感染是肌痛性脑脊髓炎（也称慢性疲劳综合征）的致病因素之一。这些已知的关联性增强了 EL 可能由类似肠道病毒引起的可能性。

自身免疫

科学家们对病毒假说并不满意，他们还研究了 EL 是否是一种自身免疫性疾病。2004 年的一项研究发现，20 例现代 EL 病例中有 13 例抗链球菌溶血素 O 抗体水平升高，表明近期感染过链球菌 ；另有 11 例患者报告在 EL 发病前出现咽喉痛——可能由链球菌感染引起。研究人员提出，EL 可能是一种链球菌感染后疾病 ，涉及分子模拟机制。分子模拟是一种自身免疫反应，当病原体产生的抗原与宿主产生的分子高度相似时，就会诱发自身反应性 T 细胞或 B 细胞的交叉激活，导致这些细胞错误地攻击宿主细胞。

另一种可能性是抗 NMDA 受体脑炎 ，这是一种自身免疫性疾病，患者体内的抗体会攻击大脑中的 NMDA 受体。NMDA 是一种重要的神经递质受体，参与记忆的形成。抗 NMDA 受体脑炎患者会出现行为改变，例如妄想和幻觉、记忆力减退、运动障碍和癫痫发作。一些最初被诊断为 EL 的现代病例后来被发现 NMDA 受体抗体呈阳性 。目前尚不清楚抗 NMDA 受体脑炎的诱发因素，但与许多自身免疫性疾病一样，推测其可能与遗传和环境因素的共同作用有关。

虽然这些案例研究很有意思，但很难想象一种自身免疫性疾病会在 20 世纪初造成如此大规模的流行。然而，自身免疫性疾病与病毒感染有关并非罕见—— 多发性硬化症与 EB 病毒密切相关， 而格林-巴利综合征则可能由多种不同的感染引起。这使得 EL 是否是由某种未知病原体引起的自身免疫性疾病这一可能性仍有待进一步研究。

逐渐被人遗忘

谈到过去的流行病，嗜睡性脑炎并非人们首先想到的疾病。这种夺去数十万人生命并导致患者严重神经功能障碍的疾病，为何在很大程度上被人们遗忘了呢？

历史上，那些持续遭受慢性 EL 折磨的幸存者往往被安置在精神病院和护理机构，并在那里度过余生。当这些患者无法为自己争取权益或寻求治愈方法时，人们很容易遗忘他们。起初，人们对疫苗寄予厚望。由威廉·马西森创立的马西森委员会试图寻找 EL 的病因并研发疫苗。然而，马西森于 1930 年去世，委员会的资金也很快中断。自此以后，EL 的研究一直进展缓慢。

1917-1930 年大流行病的最后一位已知幸存者菲利普·莱瑟于 2002 年去世，享年 82 岁。他 11 岁时首次被诊断出患有 EL，并被送进精神病院，在那里一直待到去世，眼睁睁地看着周围的世界在他身边流逝，而他却几乎无法动弹。

自帕金森病流行以来，人们对埃勒斯-当洛斯综合征（EL）的关注度一直不高。奥斯卡获奖影片《 觉醒》（Awakenings ）改编自神经学家奥利弗·萨克 1973 年出版的同名著作，曾短暂地让公众了解了 EL。影片讲述了萨克治疗帕金森病早期症状（PEP）患者的经历，以及他们对帕金森病药物左旋多巴的反应。

近几十年来，EL 病例极其罕见。过去 85 年间，仅发表了约 80 例 EL 病例报告，而且这些诊断也并非最终确诊。此前曾有多次尝试阐明 EL 的诊断标准，但这些标准相互矛盾，其中包含的症状要么未被观察到，要么症状轻微，要么仅在 PEP 病例中常见。最终，EL 的诊断主要依赖于排除其他疾病，因为目前尚无已知的病原体可供鉴定，也无抗体可供检测，更没有基因标记或其他实验室检测方法可用于诊断。

EL 会就此成为历史，还是会卷土重来，造成更大的破坏？由于病因不明，且病例数量不足以促使人们投入资金寻找病因或治疗方法，这个问题目前尚无答案。然而，这种疾病的患者理应被铭记。如果 EL 真的再次引发疫情，那么回顾它的历史或许是最终找到答案的关键。

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