Contents
处方信息要点
警告与注意事项
- 接种 CYFENDUS 后，现场须配备可处置过敏性休克的规范医疗救治设备与药品（5.1 节）。
- 妊娠期人群接种 CYFENDUS 可能造成胎儿损伤。一项观察性研究显示：孕早期接种 BioThrax（获批炭疽疫苗，活性成分与 CYFENDUS 一致）的受试者，其新生儿先天缺陷发生率，高于孕后接种或从未接种 BioThrax 人群的新生儿（5.3 节）。
CYFENDUS™（吸附佐剂炭疽疫苗）肌内注射混悬液
适应症与用途
本品暴露后预防的有效性仅依据吸入性炭疽动物模型试验数据证实（1 节）。
不良反应
发生率≥10% 局部不良反应
发生率≥10% 全身不良反应
用法用量
暴露后分 2 剂接种，每剂 0.5mL，两剂间隔 2 周（2.1、2.2 节）。
疑似不良反应上报渠道
- 药企：Emergent BioSolutions，电话 1-800-768-2304；邮箱medicalinformation@ebsi.com
- 疫苗不良事件报告系统（VAERS）：电话 1-800-822-7967；官网 www.vaers.hhs.gov
剂型与规格
禁忌
修订日期：<月份 / 年份待定>
完整处方资料目录
2 用法用量
2.1 给药剂量与程序
2.2 给药操作
3 剂型与规格
4 禁忌
5 警告与注意事项
5.1 急性过敏反应处置
5.2 免疫功能受损人群
5.3 妊娠期用药
6 不良反应
6.1 临床试验数据
6.2 上市后监测数据
8 特殊人群用药
8.1 妊娠期
8.2 哺乳期
8.4 儿童用药
8.5 老年用药
11 药品性状描述
12 临床药理学
12.1 作用机制
13 非临床毒理学
13.1 致癌、致突变与生育损伤研究
13.2 动物毒理 / 药理试验
14 临床试验
14.1 暴露后预防相关研究
14.2 与环丙沙星 / 多西环素联合给药研究
15 参考文献
16 包装、储存与处置
17 患者宣教资料
* 完整处方资料未列出的小节代表无对应内容
完整处方资料正文
1 适应症与用途
本品暴露后预防（PEP）的有效性仅基于吸入性炭疽动物模型试验数据。
2 用法用量
2.1 给药剂量与程序
2.2 给药操作
- 轻轻旋转 / 滚动药瓶，混匀疫苗至均匀乳白色混悬液；严禁剧烈振摇，避免产生泡沫。
- 注射类药品给药前，在容器与药液允许的前提下，目视检查是否存在微粒、变色；出现任一情况禁止使用。
- 仅肌内途径给药。
- 禁止将本品与其他药品混合于同一注射器或药瓶。
3 剂型与规格
4 禁忌
5 警告与注意事项
5.1 急性过敏反应处置
5.2 免疫功能受损人群
5.3 妊娠期用药
若妊娠期接种本品，需告知受试者胎儿潜在风险。
6 不良反应
发生率＞10% 局部不良反应
发生率＞10% 全身不良反应
6.1 临床试验数据
共 4 项临床试验评估 CYFENDUS 安全性，汇总安全数据集包含 3276 名 18～65 岁、至少接种 1 剂 CYFENDUS 的受试者。
- 试验 1（试验编号 NCT01263691）：纳入 18～50 岁受试者，间隔 2 周肌内注射不同配方疫苗，评估安全性与免疫原性；17 人至少接种 1 剂 0.5mL CYFENDUS。
- 试验 2（试验编号 NCT01770743）：纳入 18～50 岁受试者，评估 CYFENDUS 不同给药程序的安全性与免疫原性；44 人完成 2 剂间隔 2 周肌内注射 CYFENDUS。
- 试验 3（试验编号 NCT04067011）：纳入 18～45 岁受试者，研究 CYFENDUS 肌内注射与口服环丙沙星 / 多西环素联用的相互作用；对照组 64 人仅接种 CYFENDUS。
- 试验 4（试验编号 NCT03877926）：纳入 18～65 岁受试者，评估 CYFENDUS 安全性与免疫原性；CYFENDUS 方案：第 0、2 周肌内注射 2 剂，第 4 周注射生理盐水安慰剂；对照疫苗 BioThrax 方案：第 0、2、4 周皮下注射 3 剂。3151 名受试者至少接种 1 剂 CYFENDUS，2898 人完成完整 2 剂接种程序（详见 14.1 节【暴露后预防相关研究】）。
汇总安全人群基线特征（试验 1～4 合并数据）
种族分布：白人 77.9%、黑人 / 非裔美国人 17.1%、亚裔 1.8%、多种族 1.7%、美洲印第安 / 阿拉斯加原住民 0.4%、夏威夷原住民 / 其他太平洋岛民 0.3%、其他种族 0.5%、种族信息未知 0.2%；83.9% 受试者无西班牙 / 拉丁裔血统。
试验 4 预设局部与全身不良反应
CYFENDUS：第 0、2 周肌内注射 2 剂，第 4 周给予生理盐水安慰剂；BioThrax：第 0、2、4 周皮下注射 3 剂。3151 名受试者至少接种 1 剂 CYFENDUS，2898 人完成 2 剂完整程序。
CYFENDUS 第 1 剂与第 2 剂不良反应发生率整体无显著差异，仅以下指标存在区别：瘙痒（第 1 剂 10.3%，第 2 剂 16.8%）、红斑 / 发红（第 1 剂 7.4%，第 2 剂 14.8%）、肿胀（第 1 剂 10.2%，第 2 剂 15.9%）、发热（第 1 剂 2.7%，第 2 剂 5.0%）。
表 1 试验 4 中接种任意一剂疫苗后 7 天内受试者预设局部 / 全身不良反应发生率（%）
| 指标分类 | CYFENDUS | CYFENDUS | CYFENDUS | BioThrax | BioThrax | BioThrax |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 受试者数 | 任意分级 | 3 级及以上 | 受试者数 | 任意分级 | 3 级及以上 | |
| 局部不良反应 | ||||||
| 任意注射部位反应 | 3106 | 93.0% | 3.8% | 527 | 94.9% | 4.6% |
| 压痛 | 3106 | 88.1% | 1.7% | 527 | 89.9% | 0.8% |
| 疼痛 d | 3106 | 86.3% | 2.1% | 527 | 87.9% | 0.9% |
| 手臂活动受限 | 3106 | 63.7% | 1.7% | 527 | 51.4% | 0.4% |
| 局部皮温升高 | 3106 | 51.2% | 0.7% | 527 | 68.7% | 0.2% |
| 硬结 e | 3106 | 37.5% | 0.3% | 527 | 75.5% | 1.1% |
| 瘙痒 | 3106 | 21.9% | 0.4% | 527 | 58.8% | 0.8% |
| 肿胀 e | 3106 | 19.7% | 0.4% | 527 | 55.4% | 1.3% |
| 红斑 / 发红 f | 3106 | 17.9% | 0.9% | 527 | 53.9% | 1.9% |
| 瘀斑 | 3106 | 17.2% | 0.3% | 527 | 34.9% | 0.0% |
| 全身不良反应 g | ||||||
| 任意全身反应 | 3115 | 84.3% | 6.6% | 528 | 78.4% | 3.8% |
| 肌肉酸痛 | 3106 | 75.2% | 3.5% | 527 | 63.4% | 1.9% |
| 乏力 | 3106 | 67.1% | 2.9% | 527 | 53.7% | 1.7% |
| 头痛 | 3106 | 58.0% | 3.2% | 527 | 47.6% | 2.1% |
| 发热 h | 3113 | 6.8% | 0.7% | 527 | 1.7% | 0.4% |
a 3151 名受试者至少接种 1 剂 CYFENDUS，2898 人完成 2 剂全程接种。
b 数据来源于电子日记与院内反应性评估，统计接种任意一剂后 7 天内报告的预设局部、全身不良反应；CYFENDUS 最多 2 剂肌内注射，BioThrax 最多 3 剂皮下注射。
c CYFENDUS 未报告 4 级局部不良反应；所有局部不良反应 3 级判定标准：症状影响日常活动或需药物干预；部分局部不良反应附加分级标准见对应脚注。
d 疼痛分级：3 级 = 需阿片类镇痛药物或无法完成日常活动；4 级 = 急诊就诊或住院。
e 硬结 / 肿胀分级：任意分级 = 直径≥2.5cm、不影响活动；3 级 = 直径＞10cm 或无法完成日常活动；4 级 = 组织坏死。
f 红斑 / 发红分级：任意分级 = 直径≥2.5cm；3 级 = 直径＞10cm；4 级 = 组织坏死或剥脱性皮炎。
g CYFENDUS 未报告 4 级全身不良反应；全身不良事件分级：1 级轻度；2 级中度；3 级重度（影响日常活动或需治疗）；4 级危及生命重度。
h 发热（口温）分级：1 级 38.0～38.4℃；2 级 38.5～38.9℃；3 级 39.0～40℃；4 级＞40℃。
严重不良事件与死亡病例
潜在免疫介导不良事件
- 接种后 208 天发生溃疡性结肠炎；
- 接种后 76 天发生慢性特发性荨麻疹；
- 接种后 17 天发生弥漫性脱发。
6.2 上市后监测数据
以下不良事件为 BioThrax 上市后自发上报，接种 CYFENDUS 人群亦可能出现。因上报人群总量未知，无法可靠估算发生率、无法明确与疫苗暴露的因果关联。下述事件纳入依据：事件严重程度、上报数量、与疫苗相关性强度。
- 血液与淋巴系统疾病：淋巴结肿大
- 胃肠道疾病：恶心
- 免疫系统疾病：各类过敏反应（含过敏性休克、血管性水肿、皮疹、荨麻疹、瘙痒、多形红斑、类过敏反应、史蒂文斯 – 约翰逊综合征）
- 神经系统疾病：感觉异常、晕厥、头晕、震颤、尺神经病变
- 肌肉骨骼、结缔组织与骨骼疾病：关节痛、关节病、肌痛、横纹肌溶解、脱发
- 全身性疾病与注射部位异常：不适、疼痛、蜂窝织炎、流感样症状
- 精神疾病：失眠
- 皮肤及皮下组织疾病：瘙痒、皮疹、荨麻疹
- 血管疾病：潮红
另有多系统病症上报：慢性症状同时累及以下三类中至少两类 —— 疲劳、情绪认知异常、肌肉骨骼系统损伤。
8 特殊人群用药
8.1 妊娠期用药
风险概述
暂无针对妊娠期人群开展的 CYFENDUS 充分、对照完善临床试验。
现有 CYFENDUS 妊娠期人体数据无法证实疫苗是否存在妊娠相关风险（详见人体临床数据）；但已上市炭疽疫苗 BioThrax 的妊娠期数据可参考，二者活性成分、生产工艺一致，仅 BioThrax 不含 CPG 7909 佐剂。现有数据包含 BioThrax 观察性研究与妊娠暴露登记库数据。
观察性研究结果：孕早期接种 BioThrax 受试者的新生儿先天缺陷发生率，高于孕后接种或从未接种人群；BioThrax 妊娠暴露登记库数据无法证实疫苗存在妊娠相关风险（详见人体临床数据）。
大鼠胚胎 – 胎仔发育毒性试验：雌鼠交配前 2 次给予完整人用剂量（0.5mL）CYFENDUS，妊娠期再给药 1 次；试验未发现疫苗对胎仔、生殖能力、子代出生后发育存在损伤（详见动物试验数据）。
临床数据
- CYFENDUS 上市前临床试验：每次接种前均对女性受试者开展妊娠检测；仍有 11 例妊娠（含 1 例双胎）在极早孕阶段完成接种。11 例妊娠中，1 例流产（9.1%），2 例新生儿存在重大先天缺陷（18.2%）。
- BioThrax 观察性研究：纳入 1998～2004 年孕期接种 BioThrax 的美军受试者所产 37140 名新生儿。孕早期暴露新生儿先天缺陷发生率 4.68%，高于孕后接种人群（3.85%，比值比 1.20，95% 置信区间 1.005～1.43）及未接种人群（比值比 1.20）。
- BioThrax 妊娠暴露登记库：共 91 名受试者上报妊娠结局，89 例暴露发生于孕早期；仅 2 例新生儿存在重大先天缺陷（2.2%），无流产病例。
动物试验数据
8.2 哺乳期用药
风险概述
需综合权衡母乳喂养对婴幼儿的发育健康获益、母亲接种 CYFENDUS 的临床需求、疫苗对哺乳婴儿潜在不良反应、母体基础疾病风险（本品预防炭疽感染，母体基础风险为炭疽暴露易感）。
8.4 儿童用药
8.5 老年用药
11 药品性状描述
本品制备原料为微需氧培养、无荚膜无毒株炭疽芽孢杆菌的无细胞培养滤液；培养体系为无蛋白化学限定培养基，含氨基酸、维生素、无机盐、糖类。
疫苗原液取自无菌培养滤液，含细菌生长分泌蛋白（83kDa 保护性抗原蛋白为核心组分），不含活菌、死菌。滤液中蛋白吸附于氢氧化铝佐剂，再与含辅料的生理盐水防腐溶液混合；辅料包含氯化钠、甲醛、苯扎氯铵、注射用水；最后向吸附蛋白防腐溶液中添加 CPG 7909 佐剂，制成成品 CYFENDUS。
CPG 7909 佐剂为 24 个核苷酸合成 DNA 分子，骨架为耐核酸酶硫代磷酸酯结构。
成品浓度规格
12 临床药理学
12.1 作用机制
CYFENDUS 可诱导机体产生针对保护性抗原蛋白的抗体；该抗体可中和炭疽致死毒素、水肿毒素毒性，发挥防护作用。
13 非临床毒理学
13.1 致癌、致突变与生育损伤研究
13.2 动物毒理 / 药理试验
动物药理有效性依据
采用动物暴露前预防试验建立保护性抗体临界值，通过动物保护效力与人体免疫原性数据桥接，预测人体防护效果。
- BioThrax 核心动物有效性试验：试验动物为家兔、非人灵长类；间隔 4 周肌内注射 2 剂梯度稀释 BioThrax，第 70 天给予气溶胶炭疽芽孢杆菌致死攻击（攻击剂量为 50% 致死剂量的 200 倍）。攻击前多时间点采集血清，采用炭疽致死毒素中和抗体（TNA）检测免疫应答；分析攻击前血清毒素中和抗体水平与动物存活率关联。Logistic 回归分析结果：家兔 70% 生存概率对应毒素中和因子 NF₅₀=0.56，非人灵长类 70% 生存概率对应 NF₅₀=0.29。
- CYFENDUS 有效性试验：试验动物为豚鼠、食蟹猴；间隔 2 周肌内注射 2 剂梯度稀释 CYFENDUS，第 28 天或 70 天给予气溶胶炭疽芽孢杆菌致死攻击；试验证实攻击前血清毒素中和抗体水平与动物存活率高度相关。
- 豚鼠暴露后预防试验：评估抗菌药物停药后 CYFENDUS 提升动物存活率的效果。第 0 天给予气溶胶炭疽芽孢杆菌致死攻击，环丙沙星 7.5mg/kg 每日 3 次给药 2 周；攻击后第 1、8 天接种不同稀释度疫苗。相较于仅使用抗菌药物组，暴露后接种疫苗可剂量依赖性提升抗菌药停药后 21 天内动物存活率。
14 临床试验
14.1 暴露后预防相关研究
基于 BioThrax 动物试验建立的毒素中和抗体临界值，开展多中心、随机、阳性对照、双盲、平行分组临床试验（试验 4，NCT03877926），评估 18～65 岁成人暴露后接种程序（2 剂 0.5mL CYFENDUS，间隔 2 周肌内注射）的免疫原性与安全性。
3151 名受试者至少接种 1 剂 CYFENDUS；533 名受试者至少接种 1 剂对照疫苗 BioThrax。免疫原性随访至第 64 天（CYFENDUS 末次接种后 7 周，BioThrax 末次接种后 5 周）（详见 6.1 节【临床试验数据】）。
符合方案集（PP）CYFENDUS 受试者基线（n=2543）
主要免疫原性终点与统计学判定标准
- 第 64 天达到 NF₅₀≥0.56 保护临界值的 CYFENDUS 受试者占比，双侧 95% 置信区间下限≥40%；
- 第 64 天达到 NF₅₀≥0.29 临界值的 CYFENDUS 受试者占比减去 BioThrax 受试者占比，差值双侧 95% 置信区间下限＞-15%。
表 2 试验 4 符合方案人群第 64 天达到毒素中和因子 NF₅₀临界值受试者占比
| 第 64 天检测指标 | CYFENDUS 组 |
|---|---|
| 符合方案集受试者总数（N） | 2543 |
| NF₅₀≥0.56 受试者占比（95% 置信区间） | 66.3%（64.4%，68.1%） |
判定标准：NF₅₀≥0.56 受试者占比双侧 95% 置信区间下限≥40%，即认定第 64 天 CYFENDUS 可诱导有效保护性免疫。
表 3 试验 4 符合方案人群第 64 天 CYFENDUS 相对 BioThrax 的非劣效性验证（基于 NF₅₀≥0.29 受试者占比差值）
| 检测指标 | BioThrax 组（N=430） | CYFENDUS 组（N=2543） | 差值（CYFENDUS-BioThrax） |
|---|---|---|---|
| NF₅₀≥0.29 受试者占比（95% 置信区间） | 61.4%（56.6%，66.0%） | 86.6%（85.2%，87.9%） | 25.2%（20.5%，30.1%） |
非劣效判定标准：两组占比差值双侧 95% 置信区间下限高于 – 15%。
14.2 与环丙沙星 / 多西环素联合给药研究
对比完整 2 剂 CYFENDUS 接种前后，环丙沙星、多西环素稳态药代动力学参数，评估疫苗对抗菌药物血药浓度的影响；同时采用毒素中和抗体检测疫苗免疫原性。
结论：CYFENDUS 0.5mL 肌内注射联合口服环丙沙星或多西环素，不会对两种抗菌药物药代动力学、CYFENDUS 免疫原性产生临床意义上的显著影响。
15 参考文献
- Ryan MA, Smith TC, Sevick CJ, Honner WK, Loach RA, Moore CA, Erickson JD. 2008. 妊娠期接种炭疽疫苗女性新生儿先天缺陷研究. 《美国流行病学杂志》, 168:434-442.
16 包装、储存与处置
- 包装规格：多剂量药瓶，每瓶含 10 剂 0.5mL 疫苗；国家药品编码 NDC 71665-001-01（药瓶）、71665-001-02（外包装盒）。
- 储存条件：2℃～8℃（36℉～46℉）避光保存；严禁冷冻，冷冻后整瓶废弃；禁止剧烈振摇（防止泡沫）。
- 使用期限：标签标注有效期后禁止使用。
- 瓶塞材质：不含天然橡胶乳胶。
17 患者宣教资料
- 告知患者阅读 FDA 官方审批的患者说明书。
- 告知育龄女性本品对胎儿存在潜在风险。
- 向患者说明接种 CYFENDUS 的获益与风险。
- 指导患者出现严重不良反应时及时告知医护人员。
生产企业
美国密歇根州兰辛市，邮编 48906
生产许可证号：1755
经销企业
美国马里兰州盖瑟斯堡市，邮编 20879
经销许可证号：2089
商标说明
FDA CYFENDUS
CYFENDUS™ (Anthrax Vaccine Adsorbed, Adjuvanted)
Suspension for Intramuscular Injection Initial U.S. Approval: <YYYY
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