1 免疫接种通用原则

想要掌握疫苗学的基础原理，并不需要深入了解免疫系统的全部机制。免疫系统是一个极其复杂、相互关联的系统，但了解通过接种疫苗诱导特异性免疫过程中的部分关键要点，就足以指导疫苗接种临床实操。

由于保护性免疫力是逐步建立形成的，因此疫苗接种剂次的间隔时间安排，以及对不同疫苗类型的基础认知，都显得尤为重要。

1.1 免疫与免疫接种

免疫，是机体具备抵御疾病或毒素侵袭的生理状态。疫苗接种的核心目的，是诱导机体产生针对特定疾病的免疫记忆；当人体后续接触致病病原体时，免疫系统可在疾病发病前启动免疫应答，中和病原体及其释放的毒素，避免发病。

1.1.1 免疫识别

免疫系统清除病原体及其他外来异物的核心机制之一，是能够区分自身与非己物质。人体每个细胞表面都带有一类特异性分子，如同三维条形码一般，可标识个体独有身份。病原体不仅不具备人体的自身标识，还携带毒力因子，向免疫系统发出危险预警信号。

抗原（即催生抗体的物质）是触发特异性免疫应答的核心物质。抗原是具有特定分子构型的物质，可为蛋白质、糖蛋白的片段等，能被免疫系统识别为外来异物，并启动适应性免疫应答。部分疫苗含有完整的减毒病原体（如麻疹、腮腺炎、风疹等减毒活疫苗）；而新一代疫苗多采用纯化抗原或重组蛋白抗原，例如无细胞百白破疫苗、人乳头瘤病毒（HPV）疫苗、肺炎球菌疫苗等。

当外来抗原（例如疫苗抗原）进入人体后，最先发生的过程就是机体识别该抗原为非自身物质，并触发炎症反应。抗原会在局部部位（如接种注射部位）被抗原呈递细胞这类专职吞噬细胞摄取，主要包括巨噬细胞和树突状细胞。

外来蛋白质（或微生物）进入抗原呈递细胞后，会被分解为微小抗原片段；这些片段会与人体自身分子一同展示在细胞表面。抗原呈递细胞随后携带抗原，经淋巴液转运至局部淋巴结，并在此启动适应性免疫应答。

1.1.2 适应性免疫应答的诱导

免疫系统首次识别某种抗原时产生的免疫反应，称为初次免疫应答。

适应性免疫应答发生在淋巴组织中，主要场所为脾脏，以及全身分布的 500～600 个淋巴结。

绝大多数疫苗引发的适应性免疫应答，都发生在接种部位附近的引流淋巴结内。脾脏和淋巴结中富集大量关键的免疫效应淋巴细胞：T 细胞与 B 细胞。在淋巴结内，疫苗抗原会被呈递给特异性 T 细胞和 B 细胞。

人体内有数万亿个特异性 T、B 淋巴细胞，几乎总能找到与该抗原相匹配的淋巴细胞。能够识别抗原的淋巴细胞，通过与抗原呈递细胞相互作用而被激活，随即启动初次免疫应答。整个过程及免疫应答的成熟，需要4～6 周时间。

抗原呈递细胞与 T、B 淋巴细胞相互作用的早期结果，是分化出可产生抗体的 B 细胞。二者相互作用后仅需 4～7 天，血液中即可检测到抗体；但抗体检测的最佳时段通常在数周至数月后。

初期产生的抗体数量少、与抗原亲和力低（和抗原结合能力弱），且以免疫球蛋白 M（IgM） 为主，常被称作早期抗体。IgM 抗体水平约在第 10 天达到峰值，随后较快下降（见图 1.1）。

对于大多数疫苗可预防疾病而言，人体自然感染病原体后，这套免疫反应进程过慢，往往在机体产生有效免疫应答前就已经发病。

而通过接种疫苗（输入病原体片段或减毒病原体），可以提前激活并预备免疫系统；当人体日后遭遇野生致病病原体侵袭时，能更快、更有效地启动免疫防御反应。

1.1.3 免疫记忆与二次免疫应答的形成

免疫系统再次识别同一抗原时所产生的免疫反应，称为二次免疫应答。

初次免疫应答过程中，在约两个月时间里，对抗原特异性较低的细胞会被清除，而高特异性的免疫细胞则被保留，并在淋巴结内增殖。同时抗体产生类型也会从免疫球蛋白 M（IgM）转换为特异性更强的IgG 或 IgA亚型。在此过程中会逐步形成免疫记忆细胞，但在初始抗原被机体清除后，需要约四个月时间才能完全建立完善的免疫记忆。

当相同抗原再次进入人体时（无论是野生病原体成分，还是接种加强剂次疫苗），识别该抗原的免疫记忆细胞会被激活并开始大量增殖。机体可快速、大量产生高特异性抗体（以 IgG 亚型为主，同时也产生 IgA）。二次免疫应答的潜伏期远短于初次免疫应答（见图 1.1），仅需1～4 天；抗体水平上升极快、峰值更高，且持续时间长得多。

图 1.1 含蛋白类疫苗初次与二次免疫应答对比

二次免疫应答起效更快（第 7 天即可达峰值），抗体滴度更高、维持时间更长，中和病原体的能力也更强。

（图表标注：血液 IgG 抗体对数滴度；横轴：时间 / 天；曲线：初次免疫应答、二次免疫应答）

疫苗可提前使免疫系统进入预备戒备状态；当真正的致病病原体侵入人体时，免疫系统可迅速识别并将其中和，从而避免发病。

固有免疫（先天性免疫）

绝大多数致病微生物（又称微生物）会被皮肤、黏膜、纤毛以及各类抗菌酶等屏障结构阻挡在体外。一旦有微生物突破体表屏障，就会遭到固有免疫系统其他组分的攻击，包括多形核白细胞（中性粒细胞）、巨噬细胞以及补体系统等。

这种固有免疫应答是一种先天预设的非特异性免疫反应，不涉及后天习得或适应性免疫机制。固有免疫系统的细胞与蛋白能够识别微生物共有标志物或毒力因子，无需预先接触该微生物即可将其杀灭。

固有免疫系统释放的化学信号（细胞因子）及免疫细胞，还会与适应性免疫细胞（如淋巴细胞）相互作用，触发一系列级联反应，最终形成适应性、抗原特异性免疫以及免疫记忆，详见图 1.2 总结。

图 1.2 非特异性固有免疫与适应性（特异性）免疫总结

固有免疫

• 无特异性
• 属于非习得性免疫反应
• 向适应性免疫系统发出预警信号
• 包含机体物理屏障：黏液、皮肤、泪液等
• 具备吞噬作用、补体固定、释放细胞因子（如干扰素）、调理吞噬等功能

适应性免疫

• 特异性识别抗原分子构型
• 仅针对单一抗原产生识别应答
• 初次免疫应答反应迟缓
• 二次免疫应答起效更快
• 可形成免疫记忆
• 依靠 T 细胞、B 细胞发挥作用
• 属于特异性免疫应答

1.1.4 适应性免疫的获得方式

特异性免疫可通过机体直接应答抗原而主动产生，称为适应性免疫或获得性免疫，在此过程中免疫系统会建立对特定抗原的应答能力。

被动免疫则是将已免疫个体体内的抗体转移至另一个体，为其提供暂时性保护。

自然获得性免疫

自然获得性免疫分为两种：主动自然免疫：人体经历自然感染后产生；被动自然免疫：母体抗体通过胎盘或母乳传递给胎儿、婴儿而获得。

人工获得性免疫

人工获得性免疫同样分两类：主动人工免疫：通过疫苗接种获得；被动人工免疫：通过注射免疫球蛋白获得（详见附录 6）。

主动获得性免疫可持续数年甚至终身；被动获得性免疫仅维持数周至数月，原因是输入的抗体会逐渐衰减，且机体不会自行更新补充。

1.1.5 母体获得性免疫

抗体可由母体被动传递给胎儿，使新生儿在达到自身疫苗接种年龄前，就能获得针对多种疾病的保护。母体接种疫苗可提升母体免疫力，诱导机体产生高浓度母体抗体。这类抗体会经胎盘主动转运，足月新生儿出生时体内抗体即可达到有效保护浓度。

母体疫苗接种可有效预防新生儿出生后数周或数月内患上新生儿破伤风、流感以及百日咳等重要疾病（详见 4.1 章节及相关疾病章节）。

1.1.6 小结

1. 机体识别外来抗原并作出适宜应答后，即可产生有效的免疫反应。
2. 抗原呈递细胞是一类具有专一功能但无特异性的细胞，可摄取、转运疫苗抗原，并将其呈递至淋巴结和脾脏中的抗原特异性 T 细胞与 B 细胞。
3. 机体初次产生的第一批抗体存活时间短、亲和力低。
4. 免疫记忆至少需要 4 个月才能完全建立，后续产生的抗体和记忆细胞均具备高亲和力。
5. 免疫记忆可通过再次刺激得到增强，该过程称为二次免疫应答。
6. 适应性免疫为后天习得性免疫，可通过患病感染或疫苗接种主动获得。
7. 被动免疫可通过母体传递以及注射免疫球蛋白（IG）获得。
8. 母体疫苗接种可为婴儿出生后数周至数月提供被动免疫保护。

1.2 从个人防护到群体（ herd）免疫

疫苗接种在保护个体的同时，也能保护更广泛的社群人群。当疫苗接种覆盖率达到较高水平时，就会形成群体免疫：传染病病例很难接触到易感人群，从而阻断疾病传播。

若某种疫苗能够阻止仅在人类间传播的病原体（如脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、肺炎链球菌）携带与传播，整个人群都将获益。这类病原体的传播循环可被大幅减少，甚至彻底消除。这种现象被称为群体免疫，能够遏制传染病扩散，进而保护人群中的易感弱势群体，包括婴幼儿、高龄老人，以及患有基础疾病、感染风险更高的人群（即免疫功能低下者）。这类人群自身可能无法接种部分疫苗（如减毒活疫苗），或接种其他疫苗后无法产生足够有效的免疫应答。

群体免疫带来的获益程度，取决于疾病本身特性、疫苗类型，以及为阻断疾病传播所需达到的人群免疫比例和目标接种人群范围。新西兰就有群体免疫的典型案例：2014 年 7 月婴儿轮状病毒疫苗普及接种后，5 岁以下儿童因轮状病毒感染的出院率大幅下降（详见 20.3.2 章节）。

1.2.1 基本再生数与群体免疫阈值

基本再生数（R₀） 是衡量疾病传染性强弱的指标。指在整个人群均为易感人群的前提下，1 名典型感染者可继发感染的病例数。简单来说，R₀反映了传染病在人群中的传播潜能。麻疹是传染性最强的疾病之一，其 R₀值为 12～18（见表 1.1），即 1 名麻疹感染者最多可传染 18 名易感者。百日咳的传染性与之相近。

若人群中有相当比例的个体获得免疫力，疾病的传播链就会被切断。群体免疫阈值（H） 是指为阻断疾病传播，人群必须达到的免疫人群最低占比。例如：要阻断麻疹、百日咳的传播，人群免疫比例需达到92%～94%（见表 1.1）。

要让一种传染病持续流行，基本再生数 R₀ 必须始终大于 1。一旦 R₀降至 1 以下（例如通过推行有效的疫苗接种计划），该疾病就有可能被消除。人群中获得感染免疫力的比例越高，R₀数值就越低。

例如有数据显示：若在年轻女性中开展四价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种，覆盖率达到 70%，就可能让异性恋人群中的生殖器疣几乎绝迹；因为引发生殖器疣的 6 型、11 型 HPV，其 R₀会降至 1 以下（详见第 10.4.2 节「群体免疫与人群防控效应」）。

表 1.1 常见可疫苗预防疾病的近似基本再生数（发达国家）及对应粗略群体免疫阈值

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注释

a. 群体免疫阈值 H 计算公式：1−1/R₀。b. 本表数值均为近似值：无法完全体现不同人群间的差异区间与多样性，也未涵盖这类传染病流行病学特征及持续流行背后复杂的免疫机制。c. 流感病毒不同亚型的 R₀存在差异。d. 脊髓灰质炎因感染免疫的不确定性、各地卫生卫生水平差异，阈值判定更为复杂。

资料来源改编自：Fine P 等人.2018《群体防护》，收录于《普洛特金疫苗学（第 7 版）》，美国费城：爱思唯尔出版社，表 77.2。

1.2.2 小结

• 疫苗不仅能为个体提供保护，对于多数疫苗可预防疾病，还能产生群体效应，即群体免疫 / 社群免疫。
• 部分疾病传染性极强，需要社区中极高比例人群获得免疫力，才能阻断传播（尤以麻疹、百日咳为典型）。

1.3 疫苗接种覆盖率的重要性

疫苗接种覆盖率高，意味着更多人得到免疫保护，同时也是实现群体免疫的关键。

高覆盖率能减少疾病向因故未接种人群传播：包括因医学禁忌无法接种者（例如正在接受治疗的白血病患儿）、因年龄太小暂不适合接种部分疫苗的婴幼儿；也能保护那些因患有基础疾病、接受免疫抑制治疗，接种疫苗后无法产生有效免疫应答的人群。

世界卫生组织（WHO）与新西兰政府自 2017/18 年度起设定疫苗接种覆盖率目标：2 岁儿童全程疫苗接种率至少达到 95%。新西兰的目标还包含按时接种指标：8 月龄、2 岁、5 月龄儿童按时接种率均需达到 95%。

设定该目标主要基于两大需求：

• 保证按时接种覆盖率，尤其是婴儿基础免疫程序中含百日咳疫苗的 3 针基础剂，以及 12 月龄首剂麻疹疫苗；
• 实现高水平群体免疫，重点防范麻疹疫情传播。

2020 年 3 月 31 日截止的三个月统计数据显示：新西兰8 月龄儿童全程接种率为 91%，2 岁儿童全程接种率为 92%。

最新全国及各地区疫苗接种覆盖率数据，可在新西兰卫生局官网查询：https://www.tewhatuora.govt.nz/for-the-health-sector/vaccine-information/immunisation-coverage/

1.4 疫苗的分类

疫苗主要分为两大类：减毒活疫苗和非活疫苗。其中非活疫苗包含：灭活 / 全菌体灭活疫苗、亚单位疫苗、核酸疫苗。各类疫苗示例汇总见表 1.2。

表 1.2 疫苗分类及示例

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注：上表未纳入旅行相关疫苗。

1.4.1 减毒活疫苗

活疫苗含有经弱化（减毒）处理的病原体（以病毒为主），其复制能力足以诱导机体产生免疫应答，却不会引发疾病。活疫苗诱导的免疫力通常持续时间极长。国家免疫规划中的活疫苗包括麻疹腮腺炎风疹联合疫苗（MMR）、水痘疫苗、卡介苗（BCG）和轮状病毒疫苗。

1.4.2 非活疫苗：全菌体灭活疫苗

灭活全菌体疫苗：含有已被杀灭的完整细菌，全细胞百日咳疫苗就是此类疫苗的范例。目前免疫规划程序中已无此类全菌体灭活疫苗。

灭活病毒疫苗：所含病毒经裂解等方式被灭活处理，丧失复制能力及致病能力。流感疫苗、甲肝疫苗、脊髓灰质炎疫苗均属于灭活病毒疫苗。

1.4.3 非活疫苗：亚单位疫苗

亚单位疫苗由能够诱发机体产生防病免疫应答的微生物片段或微粒制成。其制备方式多样，包括基因重组技术、脱毒工艺、裂解与纯化工艺等。

类毒素疫苗

白喉、破伤风等部分细菌感染性疾病，其临床症状并非由细菌本身引发，而是由细菌分泌的毒素所致。类毒素疫苗的制备流程：提取细菌毒素，通过化学方式（通常使用甲醛）对毒素进行改性处理，使其转化为类毒素，再经纯化制成疫苗。类毒素疫苗可刺激机体产生抗体，中和这类细菌释放的致病性外毒素。

重组疫苗

新冠重组疫苗、乙肝疫苗、人乳头瘤病毒（HPV）疫苗等均属于重组疫苗。该类疫苗提取致病病原体的特定基因，将其导入可大量表达目标蛋白的细胞体系中，表达出的蛋白可诱导机体产生保护性免疫应答。例如：将乙肝表面抗原（HBsAg）基因导入酵母菌细胞，酵母菌增殖并大量合成乙肝表面抗原，再对该抗原进行纯化，最终制成疫苗。该技术优势在于疫苗纯度极高，且生产效率高。

多糖疫苗与结合疫苗

多糖是糖分子链结构。肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌等部分细菌表面包裹大量多糖，形成荚膜。多糖荚膜可帮助细菌躲避宿主免疫系统攻击，同时增强细菌毒力。以往研发的疫苗很难针对这类多糖荚膜激发有效免疫应答，2 岁以下儿童尤为明显。

第一代荚膜多糖疫苗，是从各类细菌荚膜中分离提取抗原制备而成（如 23 价肺炎球菌多糖疫苗，详见第 17 章）。

多糖抗原免疫原性较弱，仅能诱发机体产生初次免疫应答。此类抗原诱导产生的抗体亲和力低（与抗原结合能力差）；且因无法激活 T 细胞应答，免疫记忆较弱。无论是多剂基础免疫，还是单剂接种，都可能使儿童和成人对后续剂次产生低应答反应。同时有研究担忧，反复接种还可能引发克隆清除：持续的初次免疫应答会不断消耗特异性 B 细胞库。

多糖结合疫苗（如 b 型流感嗜血杆菌 PRP 疫苗、13 价肺炎球菌结合疫苗、ACWY 流脑结合疫苗），是将载体蛋白通过化学方式与多糖抗原偶联制成。将免疫原性较弱的多糖，连接至免疫原性强的载体蛋白后，可激活T 细胞免疫应答；借此，结合疫苗既能诱导产生针对多糖抗原的高亲和力抗体，又能建立免疫记忆，可用于婴幼儿接种。

常用载体蛋白及对应疫苗举例：

1. 破伤风类毒素：用于 b 型流感嗜血杆菌疫苗（Hib-PRP）、ACWY 流行性脑脊髓膜炎疫苗（MenACWY，商品名 MenQuadfi）；
2. 无毒性白喉毒素重组变体（CRM197）：用于 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13，商品名沛儿 13）。

结合疫苗受限于可共价偶联至载体分子的多糖数量，因此多糖疫苗仍有应用价值，可拓宽机体所能识别的血清型覆盖面。例如：13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）仅覆盖 13 种血清型，而 23 价肺炎球菌多糖疫苗（23PPV）可覆盖 23 种血清型。未来随着结合疫苗及其他疫苗技术的升级迭代，多糖疫苗预计将逐步被淘汰。

多糖疫苗与结合疫苗的使用原则及临床意义

1. 结合疫苗免疫应答效果更优，条件允许时优先选用多糖 – 蛋白结合疫苗，而非单纯多糖疫苗。
2. 为实现更广谱的疾病防护：先接种结合疫苗完成免疫基础致敏，再接种多糖疫苗以扩大识别的血清型范围。例如：高危儿童先接种 13 价肺炎球菌结合疫苗基础免疫，再接种 23 价肺炎球菌多糖疫苗加强免疫（详见 17.5.2 章节）。
3. 为避免或最大限度降低低应答反应，每人一生中接种多糖疫苗最多不超过 3 剂。
4. 2 岁以下婴幼儿禁止接种多糖疫苗，因其在低龄儿童中基本无法产生有效免疫保护。

1.4.4 非活疫苗：核酸疫苗

随着疫苗技术的最新发展，现已可利用信使核糖核酸（mRNA） 将遗传编码递送至人体树突状细胞，进而合成特异性（抗原蛋白产生病毒蛋白。由于信使核糖核酸（mRNA） 极易被体内普遍存在的核糖核酸酶降解，因此会被包裹在脂质纳米颗粒中加以保护，同时脂质纳米颗粒还能帮助树突状细胞摄取 mRNA。进入树突状细胞后，核糖体利用疫苗 mRNA 合成病毒蛋白，随后将该蛋白呈递至淋巴结中的 T 细胞与 B 细胞。例如：新冠 mRNA 疫苗（mRNA-CV） 可为人体提供合成新冠病毒刺突蛋白的遗传指令，进而诱导机体产生针对新冠病毒有效的体液免疫和细胞免疫应答。

1.4.5 非活疫苗：非复制型病毒载体疫苗

疫苗研发的另一项最新进展，是以腺病毒作为载体，将合成抗原的遗传指令递送至人体细胞内。这类腺病毒经过基因改造，丧失复制能力（即非复制型 / 复制缺陷型），属于非活疫苗；但仍可像普通腺病毒感染一样，将自身双链 DNA 送入人体细胞核内。病毒 DNA 中含有转基因片段，该片段负责编码目标抗原蛋白。载体仅能表达这一段外源基因，从而避免载体病毒自身增殖复制。腺病毒的存在会触发机体免疫反应、清除被感染细胞，同时释放新合成的抗原蛋白，进而激活特异性免疫应答。例如：黑猩猩腺病毒载体新冠疫苗（ChAd-CV） 采用黑猩猩腺病毒载体；Ad26 载体新冠疫苗（Ad26-CV） 采用人腺病毒 26 型（Ad26）载体，在人体内合成新冠病毒刺突蛋白。

1.4.6 小结

1. 疫苗分为减毒活疫苗与非活疫苗两大类，均以抗原形式向免疫系统呈递免疫原。
2. 非活疫苗主要包括灭活疫苗、亚单位疫苗、核酸疫苗等类型。
3. 多糖疫苗无法诱导产生免疫记忆，还易导致后续剂次出现低应答反应；多糖结合疫苗可有效克服上述缺陷。
4. 核酸疫苗与病毒载体疫苗，是向人体细胞传递遗传指令，由人体自身细胞合成目标抗原。

1.5 疫苗成分

除抗原外，疫苗还可能含有其他辅料，例如免疫增强剂（佐剂） 和 / 或防腐剂。疫苗中也可能残留微量生产工艺带来的痕量杂质成分。如需了解各类疫苗具体成分详情，可查阅本手册各疾病章节对应的疫苗专项内容。

1.5.1 佐剂

佐剂是一类能够增强机体对抗原免疫应答的物质，作用机制多样，包括促进抗原向固有免疫系统及淋巴器官递送。使用佐剂还可减少抗原用量（抗原往往生产成本高、制备难度大），这一作用称为抗原节约效应。

获批可用于人体的佐剂包括：铝盐（如氢氧化铝、磷酸铝）、水包油乳剂（赛诺菲的 MF59、葛兰素史克的 AS03）、皂苷类脂质体混悬液（葛兰素史克 AS01B、诺瓦瓦克斯 Matrix-M）以及细菌内毒素类佐剂（葛兰素史克 AS04）。绝大多数非活疫苗都需要添加佐剂，目前多数疫苗仍以铝佐剂为主。疫苗中的铝含量极低，远低于人体日常从食物、饮用水及母乳中摄入的铝总量。

1.5.2 防腐剂

防腐剂可防止疫苗被微生物污染，多剂次装疫苗瓶中尤为必要。苯氧乙醇是部分疫苗使用的防腐剂，该物质也广泛用于各类化妆品及婴幼儿护理用品中。许多疫苗不含防腐剂。含汞防腐剂（硫柳汞） 已不再用于新西兰国家免疫规划疫苗，且免疫规划接种已不再使用多剂次疫苗瓶。

1.5.3 稳定剂

稳定剂可保护疫苗免受高温等不良环境影响，抑制疫苗内部发生化学反应，避免疫苗成分分层析出。常见稳定剂包括：蔗糖、乳糖、白蛋白、明胶、甘氨酸、谷氨酸钠（味精）。

1.5.4 表面活性剂 / 乳化剂

这类物质属于润湿剂，和洗涤剂作用类似，可改变液体的表面张力。表面活性剂能帮助微粒稳定悬浮在液体中，防止沉淀、结块。常用的聚山梨酯 80，由山梨醇（糖醇类）和油酸（一种 Omega 脂肪酸）制成，也常添加在冰淇淋等食品中。

1.5.5 残留物质

残留物质是疫苗生产制备过程中不可避免留存下来的微量痕量物质。各国监管机构对需要列明的痕量残留物质要求不尽相同。残留物质可包括病毒灭活剂（甲醛）、抗生素以及生产过程中使用的其他物质，例如卵清蛋白（一种鸡蛋蛋白）和明胶等成分。

1.6 新西兰疫苗安全监测

1.6.1 新西兰疫苗上市审批

疫苗和所有药品一样，兼具获益与潜在安全风险。任何药品或疫苗获批上市前，都必须经过一系列临床试验，以确定其免疫原性、保护效力及安全性特征。药品或疫苗获批使用前，新西兰药品和医疗器械安全局、欧洲药品管理局、美国食品药品监督管理局等监管机构，会对临床试验数据进行评估与严格审查。

每种药品和疫苗的已知相关信息，都会以生产企业说明书的形式向医务人员公开，可在新西兰药品和医疗器械安全局官网（medsafe.govt.nz）查询；同时通常也会发布公众用药须知。

疫苗在大范围常规接种（即临床试验之外推广使用）后，会持续收集更多安全性与有效性数据。部分不良反应发生率极低，只有在成千上万甚至数百万人接种后才有可能被发现。这也是药品和疫苗获批注册后仍需持续安全监测的重要原因之一。需注意：部分经新西兰药品和医疗器械安全局获批的疫苗，生产企业或供应商可能并未上市分销。

包括新西兰在内的大多数国家，都建有疫苗（及药品）安全监测体系，其中包含自愿自发不良反应上报系统，以便及时发现潜在安全隐患。

全球已有 170 多个国家通过瑞典乌普萨拉监测中心，向世界卫生组织国际药物监测规划提交匿名化监测数据。这些数据统一存入国际药物警戒数据库维吉贝斯（VigiBase）。作为世卫组织该规划成员国，新西兰可调取监测该数据库中数百万剂次的接种数据，持续评估已获批疫苗和药品在本国使用的安全性是否维持在可接受水平。

评估疫苗安全时，始终结合疫苗预期保护获益综合研判，权衡风险 – 获益比，而非孤立评判安全性。

此外，世界卫生组织也通过免疫规划战略专家咨询小组和全球疫苗安全咨询委员会，在疫苗安全监测方面发挥重要作用。

在新西兰，新西兰药品和医疗器械安全局（Medsafe） 委托不良反应监测中心（CARM） 的医疗团队，审核与疫苗相关的严重及复杂不良反应报告。不良反应监测中心坐落于达尼丁奥塔哥大学下属的新西兰药物警戒中心内。如需了解不良反应监测中心与新西兰药物警戒中心的更多信息，可访问官网：https://nzphvccarm.otago.ac.nz/home/

1.6.2 新西兰自发上报监测体系

药品与疫苗相关的自发上报案例，主要用到两个专业术语：

• 不良事件：接种者出现的各类不适状况，不一定与疫苗或药品存在因果关联。
• 不良反应：由药品或疫苗引发的有害副作用，与疫苗 / 药品存在明确因果关系。

自发上报，是指人们在服用药品或接种疫苗期间、接种后所出现不良事件的个案报告。

由新西兰药品和医疗器械安全局委托搭建并运维的全新升级版不良反应数据库，于 2023 年 10 月正式启用。该系统使新西兰药物警戒体系，与其他国家和地区已成熟应用的精细化、高标准药物警戒数据系统规范实现接轨统一，同时也是新西兰能够参与世界卫生组织国际药物监测规划、开展数据共享的基础。

目前，接种后不良事件（AEFI） 需统一通过全新的国家级药物警戒系统进行上报。新西兰药品和医疗器械安全局会对上报案例进行初步评估与分级分流，并向所有上报人发送正式回执，确认已收到上报信息。

符合特定标准的上报案例，会在全新药物警戒平台的安全保密环境中，转送不良反应监测中心（CARM）开展专业评估，包括：死亡病例、上报人判定为严重非致死性不良事件（详见下文）；以及其他含有预警线索、需要录入国家医疗预警系统的上报案例。针对医护人员提交的上报，评估完成后会向上报人反馈处理结果。

所有收到的上报案例，无论是否转送不良反应监测中心评估，均会录入数据库存档。

官方鼓励医护人员、患者及普通民众通过新西兰药物警戒系统上报疫苗接种后不良事件，制药企业也需按规定提交不良事件报告。

在新西兰上报的疑似药品不良反应（及疫苗接种后不良事件） 相关更多信息，可在新西兰药品和医疗器械安全局（Medsafe）官网的疑似药品不良反应检索栏目查询，网址：www.medsafe.govt.nz/safety/safety-monitoring.asp。

1.6.3 疫苗接种后不良事件（AEFI）上报流程

接种人员在征得受种者疫苗接种同意时，还应同时征得不良事件上报许可。因为疫苗接种后不良事件上报，属于免疫规划质量控制监测与公共安全管理的组成部分。

如何向新西兰药物警戒系统上报

可通过以下途径上报不良事件：

• 诊所管理系统软件内置的不良反应电子上报工具
• 在线上报网址：https://pophealth.my.site.com/carmreportnz/s/

如需协助填写疫苗接种后不良事件上报表格，可拨打健康热线：0800 611 116。如需提交临床资料、或咨询已上报案例，请发送邮件至：CARMreport@health.govt.nz。若跟进已提交的上报记录，请提供系统发送给你的受理编号。

向新西兰药物警戒系统上报疫苗接种后不良事件，最少需提供：患者信息（性别、年龄、姓名或姓名首字母）、疫苗名称、不良事件具体情况、上报人联系方式。

疫苗接种后不良事件的上报相关说明，也可在新西兰药品和医疗器械安全局官网查阅：www.medsafe.govt.nz/safety/report-a-problem.asp（2023 年 8 月 28 日修订）。

哪些情况需要上报？

医护人员 / 接种人员需上报：

1. 针对已常规使用的疫苗或药品，所有严重疑似疫苗接种后不良事件以及其他具有临床警示意义的异常反应（详见下文表 1.3）。无论上报人是否认为该事件由疫苗接种引起，均需上报；即使是已知常见不良反应也应上报，以便及时发现常规不良反应发生模式的变化，必要时开展进一步调查。
2. 针对新上市疫苗、新增适应症使用疫苗、变更接种途径使用的疫苗，所有疑似不良反应均需上报（包括轻微不良反应）。

应鼓励普通民众、儿童家长 / 监护人，及时向接种人员告知自认为可能由疫苗接种引发的任何不良事件。民众、家长或监护人也可自行向新西兰药物警戒系统进行上报。

民众可自行通过药物警戒系统上报，也可联系全科诊所或健康热线（0800 611 116） 协助完成上报。只要有任何不确定，一律上报。

表 1.3 需要上报的疫苗接种后不良事件（AEFI）示例

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* 无时间限制，所有疑似不良反应均需上报。儿童急性弛缓性瘫痪（AFP）也由新西兰儿科监测中心纳入脊髓灰质炎根除监测范畴进行监测（详见第 18 章）。

疫苗接种后不良事件的严重程度分级

疑似药品不良反应或疫苗接种后不良事件，可划分为严重和非严重两类。该分级体系用于优先研判安全风险隐患，并不代表事件对患者、受种者及医护人员的实际影响轻重。严重程度仅依据上报内容判定，因此同一种事件（例如头痛），既可能被归类为严重，也可能被归为非严重个案。

国际通用规范依据上报记录中不良事件的结局与性质来界定报告的严重程度，不考虑该事件是否与药物或疫苗存在关联。

符合以下国际标准的事件定义为严重不良事件：

• 患者住院治疗（或住院时间延长）
• 危及生命的事件
• 患者出现永久性残疾
• 需采取医疗干预以防造成永久性机体损伤
• 先天性畸形
• 患者死亡

不良反应监测中心（CARM）医学评估

所有收到的疫苗接种后不良事件（AEFI） 报告，均录入新西兰药物警戒数据库。凡符合上述严重事件判定标准的案例，由新西兰药品和医疗器械安全局（Medsafe）药物警戒团队转交至不良反应监测中心（CARM） 开展专业评估。

CARM 的医学专业评估人员会审阅上报报告，必要时还会查阅各类其他参考资料，包括：药品说明书及处方用药信息、已发表的科研与医学文献、新西兰药物警戒数据库及国际维吉贝斯（VigiBase）全球数据库中同类病例记录。如有需要，CARM 可向上报人索要补充资料。

评估采用世界卫生组织国际药物监测规划通用的药物警戒评估流程，统一标注标准化事件术语，并对接种后不良事件进行分类。这套标准化流程可保证长期评估口径一致，便于各国药物警戒系统识别需要监管介入的不良事件或事件聚集模式；该评估并非针对单个病例的临床诊断。

1.6.4 新西兰药品和医疗器械安全局（Medsafe）如何运用这些数据？

Medsafe 与 CARM 结合自发上报案例及其他相关资料进行综合分析，排查是否出现新的潜在安全信号。Medsafe 会通过药品不良反应委员会征询独立专家意见，也可组建专家工作组提供专业建议；同时与全球各国药品监管机构保持密切协作。

针对识别出的安全信号，Medsafe 会开展风险 — 获益评估，判断是否需要采取监管处置措施。关于风险获益评估的更多详情，可查阅 Medsafe 官方网站：www.medsafe.govt.nz/Consumers/Safety-of-Medicines/MedsafeEvaluation-Process.asp

大多数安全信号缺乏进一步佐证信息，因此不会采取监管措施，但新西兰药品和医疗器械安全局（Medsafe）可能会持续密切跟踪该问题。仅有少数疑似安全信号会被证实真实存在。一旦确认属实，Medsafe 可采取多项监管措施，包括下架相关疫苗产品。

由于新西兰接种人口基数远小于其他国家，很难自行发现疫苗罕见的新发副作用。因此，Medsafe 会借助世界卫生组织、其他国家监管机构及制药企业的国际数据，辅助评估疫苗接种后出现的各类罕见事件报告，判断是否属于与疫苗接种相关的新型不良反应。

1.6.5 自发上报体系的优势与局限性

实践证明，自发上报是发现疫苗及药品潜在或疑似安全信号的一种简便方式，目前已有 90 多个国家建立了自发上报系统。该体系可在药品整个使用周期内，监测其在真实人群、各类人群中的实际用药安全情况。

自发上报存在诸多局限性：存在漏报现象；受媒体舆论等因素影响，上报数量会出现大幅波动；不同上报案例提供的事件临床细节、患者病史信息差异极大。对于接种或用药很久之后才出现的不良反应，自发上报体系的排查效果也十分有限。

正因如此，自发上报仅用于初步发现安全信号；这些信号必须经过后续正规流行病学研究，才能确认属实或予以排除。对自发上报获取的信息，必须谨慎解读。

正确理解疫苗安全与自发上报

自发上报的案例分布并不固定，受多种因素影响。疫苗接种后不良事件的汇总报告，不等同于已确认、已证实的疫苗不良反应清单。不能用这类上报数据推算普通人群中疫苗不良反应的发生频率，也不能直接用来对比不同疫苗的相对安全性，严禁做此类解读和应用。

官方鼓励医护人员、患者及民众，只要怀疑自身出现的不适可能由疫苗接种引起，均可进行上报。因此，提交至新西兰药物警戒系统的疫苗接种后不良事件（AEFI）报告，可能分为三类：

• 确实由疫苗引发的真实不良反应
• 因害怕针头、对接种过程紧张焦虑产生的身心不适
• 无论是否接种疫苗原本就会发生的巧合性疾病事件

所有疫苗的常规上报不良事件通常包括：

• 接种部位反应
• 已知常见不适症状，如头痛、头晕、肌肉酸痛、低热、乏力
• 轻度过敏反应，如轻微皮疹、皮肤瘙痒
• 罕见但严重的过敏反应：即过敏性休克。任何药物、疫苗乃至部分食物都有可能诱发此类反应；接种疫苗的医护人员均受过专业培训，能够识别严重过敏反应症状并及时开展救治。
• 因惧怕打针、对接种产生心理预期紧张而引发的接种应激反应（例如晕厥、过度通气）
• 巧合性自身基础疾病
• 新发不良事件（即药品说明书 / 数据手册中尚未列入的不良反应）

由于疫苗面向广大人群接种，总会有少量巧合性事件被上报。部分疫苗还专门优先推荐给患有基础疾病的人群接种（例如流感疫苗）。工作难点在于：如何把这类人群本就会发生的背景性巧合事件，与疫苗真正引发的不良事件区分开来。目前已有多种研究方法，用来对比接种疫苗后和未接种人群发生同类事件的风险差异。

接种时间与不良事件发作的间隔，是判断事件是否属于巧合的重要依据。绝大多数疫苗不良反应都发生在接种后很短时间内，通常为数天之内。

评估疫苗安全性的另一重要方法：将某一不良事件的上报数量，与该事件在普通人群中的本底预期发生率进行对比。分析时必须确保上报病例已有明确临床诊断，同时还要根据人群结构差异和季节波动对本底发生率做校正调整。

参考文献

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