高剂量流感疫苗可减少住院人数

High-Dose Influenza Vaccine to Reduce Hospitalizations

摘要

背景

对于65岁及以上成年人，高剂量灭活流感疫苗已被证实比标准剂量疫苗更能有效预防实验室确诊的流感。然而，关于高剂量疫苗在预防严重临床后果（包括住院治疗）方面的相对有效性数据有限。

方法

我们开展了一项务实的、基于注册登记的、开放标签的、随机、阳性对照试验，旨在评估高剂量灭活流感疫苗与标准剂量疫苗相比，在65至79岁社区居住成年人中预防严重临床结局的相对有效性。该试验在西班牙加利西亚的两个流感季（2023-2024年和2024-2025年）进行，数据来源于该地区的健康注册登记系统。在每个流感季，参与者按1:1的比例随机分配接受高剂量灭活流感疫苗或标准剂量疫苗。主要终点为接种疫苗后14天至次年5月31日期间因流感或肺炎住院的复合终点。

结果

共有 103,169 名独立参与者接受了随机分组；其中 31,307 名参与者在两个季节均有入组，并分别计入两个季节的数据。在 2023-2024 和 2024-2025 季节，分别有 59,490 名和 74,986 名参与者接受了随机分组。参与者的平均年龄（±标准差）为 72.3±4.3 岁，其中 53.6%为男性。高剂量组 67,093 名参与者中有 174 名（绝对风险 0.26%）发生主要终点事件，标准剂量组 66,789 名参与者中有 227 名（绝对风险 0.34%）发生主要终点事件（疫苗相对有效性为 23.7%；95%置信区间[CI]为 6.6%至 37.7%）。高剂量组 67,093 名参与者中有 63 人（绝对风险 0.09%）因流感住院，标准剂量组 66,789 名参与者中有 92 人（绝对风险 0.14%）因流感住院（疫苗相对有效性为 31.8%；95% CI，5.0%至 51.3%）。两组试验中严重不良事件的发生率似乎相似。

结论

在 65 至 79 岁的社区居住成年人中，与接种标准剂量疫苗相比，接种高剂量灭活流感疫苗似乎能减少因流感或肺炎住院的情况。（由赛诺菲公司资助；GALFLU ClinicalTrials.gov 编号 NCT06141655 ；EudraCT 编号 2023-506977-36-00 。）

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高剂量流感疫苗与住院治疗

1分59秒

流感每年在全球范围内导致 300 万至 500 万人住院治疗，以及 29 万至 65 万人死于呼吸系统疾病。 ¹ 欧洲疾病预防控制中心和其他卫生机构建议每年接种流感疫苗，尤其是老年人等高危人群。传统的季节性流感疫苗可预防 30%至 50%的流感病例，但在老年人群中的有效性较低。 ^2,3 为增强老年人群的保护作用而研发的高剂量灭活流感疫苗，其血凝素抗原含量是标准剂量疫苗的四倍（每种毒株 60 微克 vs. 15 微克）。 ^4,5 在一项 IIIb-IV 期随机对照试验中，与标准剂量相比，高剂量流感疫苗对老年人实验室确诊流感的相对有效性为 24.2%（95% 置信区间 [CI]，9.7% 至 36.5%）。 ⁶

目前，评估高剂量灭活流感疫苗与标准剂量疫苗在预防严重临床结局（包括住院治疗）方面相对有效性的随机临床试验数据有限。我们利用西班牙加利西亚地区的医疗保健基础设施，包括覆盖全地区的可互操作电子健康记录、集中式疫苗接种中心和数字通信平台，开展了一项务实的随机试验，旨在评估高剂量灭活流感疫苗与标准剂量疫苗在预防社区居住的 65 至 79 岁成年人严重临床结局方面的相对有效性。GALFLU 试验在方法学上与 DANFLU-2 试验进行了协调，并预先设计为与 DANFLU-2 试验整合。DANFLU-2 试验^是一项于 2022 年启动的务实性随机试验，旨在评估丹麦 65 岁及以上成年人接种高剂量灭活流感疫苗与标准剂量疫苗的效果。

方法

试验设计与监督

GALFLU 试验是一项务实的、基于注册登记的、开放标签、随机、阳性对照试验，旨在比较高剂量灭活流感疫苗与标准剂量疫苗。该试验在西班牙加利西亚进行，历时两个流感季（2023-2024 和 2024-2025），每个流感季的招募期为 4 周（从 10 月底到 11 月底）（见补充附录表 S1，可在 NEJM.org 网站查阅本文全文）。试验设计的更多细节已在其他文献中报道 ⁸ ，试验方案和统计分析计划可在 NEJM.org 网站查阅。

参与者仅需到场一次，签署知情同意书，接受随机分组并接种疫苗。到场地点为加利西亚地区流感疫苗接种点和 2019 冠状病毒病（COVID-19）区域疫苗接种计划的接种点。该计划由加利西亚卫生服务局（SERGAS）通过公共卫生总局和加利西亚区域疫苗接种计划提供支持。该试验由赛诺菲公司资助，该公司参与了试验设计、方案制定以及早期版本稿件的撰写和审阅，但不承担试验实施或数据收集与分析的任何责任。

为开展这项试验，加利西亚圣地亚哥-德孔波斯特拉健康研究所、SERGAS 和加利西亚公共卫生总局共同组成了一个合作框架，该框架隶属于加利西亚区域疫苗接种计划。试验在实施前已获得相关伦理委员会（加利西亚药物研究伦理委员会[CEIm-G]）和主管机构（西班牙药品和医疗器械管理局[AEMPS]）的批准，并遵循了《赫尔辛基宣言》的原则，且按照国际人用药品注册技术协调会议（ICH）的良好临床实践指南进行监测。该试验已在欧盟临床试验注册中心注册为低干预性临床试验。第一作者和最后作者可以不受限制地访问匿名化的个体参与者数据。数据由两位学术作者收集。第一作者可以访问并分析原始数据。第一作者和最后作者在赛诺菲一位医学撰稿人的全面医学写作支持下撰写了论文初稿。所有作者都认真审阅并批准了稿件，并同意提交发表，同时保证数据的准确性以及试验严格按照方案进行。

参与者

居住在社区的 65 至 79 岁成年人受邀通过短信或数字广告参与该试验，邀请由公共卫生总局发出；80 岁及以上或居住在养老院的 65 岁及以上人士被排除在外，因为他们通常接种高剂量灭活流感疫苗。详细的纳入和排除标准见补充附录 。

招募和随机化

在加利西亚流感和新冠肺炎疫苗接种运动期间，主要研究者（本文最后一位作者）与加利西亚疫苗接种项目组合作，在 14 个高容量疫苗接种点（表 S2）开展了招募工作。这种合作模式使得招募工作得以快速进行，并能够接入加利西亚医疗保健系统的数字信息和通信系统。

每个流感季，参与者按 1:1 的比例随机分配至高剂量组或标准剂量组，分别接种灭活流感疫苗。在第一流感季已完成随机分组并同意参加第二流感季的参与者将再次接受随机分组。随机分组采用计算机生成的区组随机化方案进行集中式操作。随机分组后，进行筛选审查，剔除未提供知情同意、年龄不在纳入标准范围内或在本流感季已接种过流感疫苗的人员。这些参与者，以及撤回知情同意或在接种疫苗后 14 天内死亡的参与者，均被排除在主要分析之外。通过比较试验参与者的年龄和性别分布与加利西亚地区 65 至 79 岁人群的年龄和性别分布（表 S3），评估试验样本的代表性。由于本试验使用的加利西亚健康登记系统中未记录种族、民族和性别认同等变量，因此未收集相关信息。

疫苗

每个流感季，参与者均接种单剂四价高剂量灭活流感疫苗（Efluelda，赛诺菲）或四价标准剂量灭活流感疫苗（Influvac Tetra，Viatris），两种疫苗均源自鸡蛋。专为老年人配制的高剂量灭活流感疫苗，每种毒株含有 60 微克血凝素抗原，而标准剂量灭活流感疫苗每种毒株仅含有 15 微克血凝素抗原。

数据收集和安全监控

试验访视期间的数据收集仅限于关键细节，包括与个人健康系统识别号关联的参与者身份信息、书面知情同意书、随机分组和疫苗接种情况。所有其他数据均通过与以下 SERGAS 健康信息系统登记库进行数据链接收集：最小基本数据集（Conjunto Mínimo Básico de Datos），其中包含住院出院诊断代码（ 国际疾病分类第十版 [ICD-10]）、院内死亡率和住院时长等数据；健康卡登记库，其中包含个人身份信息（例如，年龄、性别和居住地址）；加利西亚死亡登记库，其中包含死亡日期和死因信息；以及加利西亚住院信息系统（Sistema de Información Hospitalaria de Galicia），其中包含任何原因住院和住院记录（例如，入院和出院日期以及院内死亡率）等数据。通过 SERGAS，我们还收集了临床信息，包括与最常见慢性病相关的发病率数据；收集的信息包括初级保健就诊记录、疫苗接种记录（疫苗登记册）和出院用药记录（解剖学治疗化学编码）；以及微生物学检查结果（实验室确诊的呼吸道感染）。此外，还从医疗记录中收集了有关潜在安全事件的信息。基线特征和终点事件的确定依据登记册数据和预先设定的定义（表 S4）。

终点

主要终点为因流感或肺炎住院的复合终点。次要终点包括心肺疾病住院、全因住院、全因死亡以及主要终点的各个组成部分。实验室确诊流感住院被视为探索性终点。住院终点通过主要出院 ICD-10 诊断编码进行识别（表 S5）。接种疫苗后至少 14 天至次年 5 月 31 日期间发生的终点事件符合分析条件（对于住院事件，入院日期被视为事件发生日期）。为提高终点特异性，合并 COVID-19 ICD-10 出院诊断编码的住院事件不纳入评估（见补充附录 ）。为进行安全性评估，由一个独立的专家委员会对参与者进行监测，该委员会利用来自医疗系统登记处的数据，评估接种疫苗后 3 个月（±15 天）内发生的严重不良事件和严重不良反应。在本试验中，严重不良事件定义为住院或死亡，严重不良反应定义为经安全随访团队确定与试验产品相关的住院或死亡。

统计分析

我们估计，至少需要 830 例病例才能使试验的主要分析具有 80% 的统计功效，且单侧 I 类错误率为 0.025。我们假设高剂量灭活流感疫苗相对于标准剂量疫苗的相对有效性为 18%，并且基于 2022-2023 年加利西亚地区 65 至 79 岁成年人的内部数据，假设标准剂量组的流感或肺炎住院率（主要终点）为 0.8%。基于这些假设，目标样本量至少为 114,000 名参与者。

主要分析遵循意向性治疗原则。疫苗相对有效性以百分比表示，计算方法为（1 减去相对风险）乘以 100。主要和次要终点的检验预先设定为分层检验顺序，单侧α值为 0.02499，以校正中期分析（2023-2024 年度）中因α值消耗而导致的 I 类错误。该α值是根据统计分析计划中规定的标准以及中期分析中观察到的主要终点事件数量（191 例）选择的。疫苗相对有效性的置信区间采用校正后的α值构建。未对多个终点进行多重性校正，置信区间的宽度不应代替假设检验。α校正后的置信区间采用 Clopper-Pearson 方法估计。 ⁹ 主要终点和次要终点的测试取决于至少累积 650 个主要终点事件；如果未累积 650 个终点，则试验将以描述性方式报告。

安全性比较是在符合方案人群中进行的，该人群包括所有接受随机分组并接种指定疫苗的受试者，置信区间的计算未进行任何调整。敏感性分析包括：对在两个季节均入组的受试者，采用以受试者为单位的聚类标准误的对数二项式回归分析，考虑受试者内部的相关性；进行事后符合方案分析，该分析仅纳入确定接种指定疫苗的受试者；以及考虑从接种疫苗之日起发生的终点事件。统计分析使用 R 软件 4.4.1 版（R 统计计算项目）进行。

结果

参与者

共有 103,169 名独立受试者接受了随机分组；其中 31,307 名受试者在两个赛季均有入组，并分别计入两个赛季。因此，2023-2024 赛季共有 59,490 名受试者接受了随机分组，2024-2025 赛季共有 74,986 名受试者接受了随机分组；67,418 名（50.1%）被分配至高剂量组，67,058 名（49.9%）被分配至标准剂量组。排除 594 例受试者后，共有 133,882 名受试者的数据纳入意向性治疗分析，其中 67,093 名（50.1%）在高剂量组，66,789 名（49.9%）在标准剂量组（ 图 1 ）。两组受试者的基线特征似乎均衡（ 表 1 ）。参与者的平均年龄（±标准差）为 72.3±4.3 岁，其中 71739 名参与者（53.6%）为男性。共有 21598 名参与者（16.1%）患有高血压，11085 名参与者（8.3%）有癌症病史，16674 名参与者（12.5%）有慢性心血管疾病病史。

图 1

表1 参与者基线时的人口统计学和临床​​特征。

效力

401 名参与者因流感或肺炎住院（主要终点）。因此，仅进行了描述性分析。高剂量组 67,093 名参与者中有 174 名（绝对风险 0.26%）因流感或肺炎住院，标准剂量组 66,789 名参与者中有 227 名（绝对风险 0.34%）因流感或肺炎住院（相对风险 0.76；相对疫苗有效性 23.7%；95% CI，6.6 至 37.7）（ 表 2 ）。

表2

关于次要终点，高剂量组有 985 名参与者（绝对风险 1.47%）和标准剂量组有 1071 名参与者（绝对风险 1.60%）因心肺疾病住院（相对风险 0.92；疫苗相对有效性 8.4%；95% CI，0.1 至 16.1）。高剂量组有 4336 名参与者（绝对风险 6.46%）和标准剂量组有 4427 名参与者（绝对风险 6.63%）因任何原因住院（相对风险 0.98；疫苗相对有效性 2.5%；95% CI，-1.7 至 6.5）。高剂量组有 305 名参与者（绝对风险 0.45%）因任何原因死亡，标准剂量组有 348 名参与者（绝对风险 0.52%）因任何原因死亡（相对风险 0.87；疫苗相对有效性 12.8%；95% CI，-2.0 至 25.4）。高剂量组有 63 名参与者（绝对风险 0.09%）因流感住院，标准剂量组有 92 名参与者（绝对风险 0.14%）因流感住院（相对风险 0.68；疫苗相对有效性 31.8%；95% CI，5.0 至 51.3）。高剂量组中有 116 名参与者（绝对风险 0.17%）因肺炎住院，标准剂量组中有 137 名参与者（绝对风险 0.21%）因肺炎住院（相对风险 0.84；相对疫苗有效性 15.7%；95% 置信区间 -8.7 至 34.8）。

在高剂量组中，72 名受试者（绝对风险 0.11%）因实验室确诊流感住院（探索性终点），标准剂量组中有 89 名受试者（绝对风险 0.13%）因实验室确诊流感住院（相对风险 0.81；疫苗相对有效性 19.5%；95% CI，-11.1 至 41.8）。对高剂量疫苗组和标准剂量组在各终点事件上的疗效进行比较分析，结果在不同季节间似乎保持一致（表 S6）。所有敏感性分析的结果也与主要分析的结果一致（表 S7、S8 和 S9）。

安全

在安全性监测期间，共观察到 5936 例严重不良事件，其中高剂量组 2953 例（49.7%），标准剂量组 2983 例（50.3%）。高剂量组有 3 例受试者报告了与治疗相关的严重不良事件。未观察到疑似非预期严重不良反应。安全性监测期间，共记录到 314 例死亡，但经安全性随访小组认定，所有死亡均与疫苗无关（表 S10 和 S11）。

讨论

GALFLU 试验表明，接种高剂量灭活流感疫苗的受试者因肺炎或流感住院的次数似乎少于接种标准剂量灭活流感疫苗的受试者。与标准剂量组相比，高剂量组因流感或肺炎住院的风险降低了 23.7%，这部分原因似乎在于基于 ICD-10 诊断代码的流感住院率（疫苗相对有效性为 31.8%）；而针对实验室确诊流感住院的疫苗相对有效性为 19.5%。就更广泛的终点而言，我们观察到高剂量组的心肺住院风险可能比标准剂量组低 8.4%。

由于流感发病率低于预期，未达到进行正式统计检验所需的病例数。然而，观察到的流感或肺炎住院率在接种高剂量疫苗的人群中似乎低于接种标准剂量疫苗的人群。从人群层面来看，这种差异可能会对医疗保健系统产生显著影响。

我们的研究结果与文献报道一致。此前一项纳入了 12 个流感季观察性研究、涉及超过 4500 万老年人的荟萃分析显示，高剂量疫苗在预防流感相关住院（相对疫苗有效率 11.7%；95% CI，7.0%至 16.1%）、肺炎或流感住院（相对疫苗有效率 13.4%；95% CI，7.3%至 19.2%）、心肺疾病住院（相对疫苗有效率 17.9%；95% CI，15.0%至 20.8%）以及任何原因住院（相对疫苗有效率 8.4%；95% CI，5.7%至 11.0%）方面，均优于标准剂量疫苗。一项近期仅基于随机对照试验数据、纳入 105,685 名参与者的荟萃分析也显示，与标准剂量疫苗相比，高剂量疫苗可降低肺炎或流感住院风险（相对疫苗有效率 23.5%；95% CI，12.3%至 33.2%）以及任何原因住院风险（相对疫苗有效率 7.3%；95% CI，4.5%至 10.0%）。 ¹⁰

由于我们的试验跨越了两个连续的流感季（2023-2024 和 2024-2025），我们得以在季节性变化的背景下评估高剂量灭活流感疫苗相对于标准剂量疫苗的潜在益处。2023-2024 流感季的病例主要由甲型 H1N1 流感病毒株引起，季末期出现少量乙型流感病毒株感染病例。 ¹¹ 2024-2025 流感季，前半季观察到甲型流感病毒（主要为甲型 H3N2 流感病毒株）和乙型流感病毒株的共同流行，后半季则以甲型 H3N2 流感病毒株感染病例为主。这两个流感季在高峰期的出现时间和持续时间方面也存在显著差异。 ¹² 两个季节相对疫苗有效性的明显一致性表明，无论季节间的流行病学异质性如何，高剂量疫苗都能提供保护。

我们试验中观察到的保护性效应方向似乎与 DANFLU-2 试验的结果相似。 ⁷ GALFLU 试验的数据纳入了预先设定的汇总分析，该分析包含了方法学上统一的 DANFLU-2 试验的数据，共纳入 466,320 名随机分组的老年人。 ¹³ 该汇总分析的结果显示，流感或肺炎住院率（主要终点）以及其他分层检验的终点（心肺疾病住院率、实验室确诊流感住院率和任何原因住院率）均显著降低。GALFLU 试验和 DANFLU-2 试验中观察到的疫苗对流感特异性终点的相对有效性的一致性，以及十多年来既往研究的支持性证据，使我们对高剂量疫苗在我们试验评估的临床结局方面的潜在临床获益更有信心。

本试验的一项根本优势在于将参与者的随机分组与常规临床实践相结合。试验的务实性确保了招募到广泛的人群，从而最大限度地提高了外部效度，同时采取以患者为中心的策略，最大限度地减轻了参与者的负担。

我们的试验存在一些局限性。这是一项开放标签试验，研究者、医护人员和受试者均知晓试验分组情况。然而，由于主要终点是基于系统收集的注册数据得出的临床终点，且试验外该年龄组无法获得高剂量灭活流感疫苗，并且受试者若被分配至标准剂量灭活流感疫苗组，则无退出试验的动机，因此偏倚的可能性被认为极小。试验未达到预期事件数，因此未进行统计检验。试验中未进行系统性流感检测，这符合旨在最大限度减少受试者随访和负担的务实方法。临床结局未经裁定。然而，我们的研究结果得到了标准化的 GALFLU 编码、较高的住院编码覆盖率（2023-2024 年度为 97.5%，2024-2025 年度为 100%，整个队列为 98.8%）以及符合基于注册研究最佳实践的严谨方法的支持。我们未收集出院后生活质量或残疾情况的数据。我们的试验在西班牙的一个地区进行，因此结果可能不适用于其他地区或医疗保健系统。虽然没有种族和民族数据，但加利西亚 65 岁及以上人口的外国出生比例为 7.1%，与其他许多欧洲国家的情况类似。 尽管存在这些局限性，但基于两个季节超过 134,000 名参与老年人的数据，以及流感或肺炎住院风险可能降低（这一发现与文献一致），我们的结果表明，与标准剂量相比，高剂量疫苗的临床益处可能适用于所有老年人。

在 65 至 79 岁的社区居住成年人中，与标准剂量相比，高剂量灭活流感疫苗似乎能减少因流感或肺炎住院的人数。

笔记

本文于 2025 年 8 月 30 日发表在 NEJM.org 上。

作者提供的数据共享声明可在 NEJM.org 网站上本文全文中找到。

赛诺菲通过向圣地亚哥医疗保健研究所提供的研究资助支持了这项研究。Federico Martinón-Torres 的研究工作得到了以下机构的资助：加利西亚自治区卫生部与圣地亚哥卫生研究所遗传学、疫苗和传染病研究组之间的框架合作协议（GENVIP–IDIS–2021–2024）； 卡洛斯三世健康研究所 （由欧洲区域发展基金共同资助，项目编号 ReSVinext [PI16/01569]）；Enterogen（项目编号 PI19/01090）和 OMI-COVI-VAC（项目编号 PI22/00406）； 加利西亚卫生研究机构 （GEN-COVID [项目编号 IN845D 2020/23]）。和 Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias ( CIBERES )、 Instituto de Salud Carlos III （授予 CB21/06/00103）。

作者提供的披露表格可在 NEJM.org 网站上与本文全文一起查阅。

我们感谢加利西亚卫生部和加利西亚自治区政府的代表、加利西亚民众、试验参与者以及加利西亚医护人员对试验开展的支持和贡献。我们还要感谢赛诺菲公司的工作人员：Ayman Chit、Martin Ryser、Marion Fournier、Sandrine Samson 和 Tamala Moore（科学建议），Monisha Kasaraneni（医学写作支持），Camille Salamand（生物统计学建议），Pierre Bourron 和 Marie-Caroline Guichard（行政和剂量供应后勤支持），以及 Anirban Sanyal（对早期版本稿件的编辑、重要审阅和出版协调支持）。我们还要感谢 CIBERES 对 Federico Martinón-Torres 的全面支持。

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