Contents
摘要
背景：百日咳在发展中国家日益受到关注。阿根廷的百日咳发病率与死亡率在 2011 年达到峰值，超过 50% 的百日咳死亡病例发生于 2 月龄以下婴儿，该年龄段婴儿尚无法接种疫苗。2012 年，阿根廷政府为所有妊娠 20 周以上孕妇提供含百日咳、白喉、破伤风联合疫苗（Tdap）免疫接种，旨在降低低龄婴儿的发病率与死亡率。
方法：基于阿根廷国家卫生监测系统数据，评估孕妇接种无细胞百日咳疫苗对降低婴儿疾病负担的效果。按 Tdap 疫苗接种率将阿根廷各省分为高接种率组（＞50%）与低接种率组（≤50%），采用贝叶斯结构时间序列模型对比两组数据；以低接种率地区为对照组，比较免疫规划实施前后的时间序列数据。
结果：高接种率省份的百日咳病例数较低接种率地区相对减少 51%（95% CI：-67%~-35%；P=0.001）；2~6 月龄婴儿病例数减少 44%（95% CI：-66%~-24%；P=0.001）。2011 年死亡数最高（76 例），发病率 2.9/10 万；2013 年死亡数降至 10 例，发病率 0.9/10 万，较 2011 年下降 87%。
结论：在发展中国家，孕妇接种 Tdap 疫苗对 6 月龄以下婴儿具有年龄依赖性保护作用。
1. 引言
百日咳在发展中国家已成为日益突出的公共卫生问题。尽管儿童免疫接种率较高，该疾病仍在澳大利亚、日本、北美、欧洲多国及拉美地区持续暴发。
百日咳本为每 3~4 年流行一次的周期性疾病，但近十年阿根廷发病率持续上升，2011 年发病与死亡数达峰值，主要累及 1 岁以内婴儿。超过 50% 的百日咳死亡发生于 2 月龄以下婴儿，该群体尚未达到疫苗接种年龄。
阿根廷 1978 年引入婴儿百日咳全细胞疫苗，于 2、4、6 月龄接种，15~18 月龄加强；1985 年为 6 岁儿童增加第 2 剂加强；2009 年起为 11 岁人群使用无细胞百日咳疫苗（Tdap）加强。同年，卫生部建议接触 12 月龄以下婴儿的医护人员接种 Tdap；2011 年将接种范围扩大至极低出生体重儿（＜1500g）的家庭密切接触者。
2012 年 2 月，针对前一年百日咳死亡率上升的情况，阿根廷为所有妊娠 20 周以上孕妇免费提供 3~4 价 Tdap 疫苗，通过胎盘抗体传递为低龄婴儿提供保护。
目前关于发展中国家孕妇接种百日咳疫苗降低婴儿疾病负担的效果数据仍较有限。英国研究显示，孕妇妊娠 28~38 周接种无细胞百日咳疫苗对婴儿保护效力约 90%，但英国婴儿使用无细胞疫苗，而发展中国家多使用全细胞疫苗，且社会经济、环境条件存在差异，相关效果尚未见报道。本研究旨在评估阿根廷孕妇百日咳免疫规划的实际影响。
2. 研究方法
2.1 研究对象与数据来源
数据来源于阿根廷国家卫生监测系统（SNVS），该系统覆盖全国 24 个辖区（23 省 + 布宜诺斯艾利斯市），强制上报百日咳病例，包含临床模块（C2）与实验室模块（SIVILA），实时采集门诊、住院及实验室检测信息。
研究纳入 2010 年 1 月 —2013 年 12 月确诊病例，数据提取于 2014 年 3 月。疫苗接种率与死亡率由各辖区每季度上报至国家免疫规划司；发病率基于 2010 年全国人口普查数据计算。
2.2 百日咳病例定义
阿根廷卫生部统一培训并执行病例判定标准：
- ＜6 月龄婴儿：急性呼吸道感染，伴呼吸暂停、发绀、喘鸣、咳嗽后呕吐或阵发性咳嗽任一症状。
- 6 月龄～11 岁：持续咳嗽≥14 天，伴阵发性咳嗽、鸡鸣样回声或咳嗽后呕吐。
- ＞11 岁：持续咳嗽≥14 天，无其他明确病因。
确诊标准：培养分离百日咳鲍特菌、PCR 阳性、抗百日咳毒素 IgG 血清学阳性，或有典型症状且与实验室确诊病例有流行病学关联。
2.3 统计学分析
按 10 万人计算各年龄组确诊发病率，分辖区统计；计算疫苗接种率、病死率。
因监测系统未记录病例个体接种史，无法直接计算疫苗效力，故采用贝叶斯结构时间序列模型进行间接评估：
- 以接种率＞50% 为高接种率组，≤50% 为低接种率组（对照组）。
- 对比 2012 年 2 月规划实施前后两组的发病趋势，以实际数据与模型预测值的差值评估疫苗效果。
采用卡方检验，P＜0.05 为差异有统计学意义，使用 Epi Info 7 与 R 软件分析。
3. 结果
3.1 疫苗接种情况
- 孕妇 Tdap 接种率：2012 年首年达50.9%，2013 年升至67.2%。
- 婴儿全细胞疫苗：6 月龄接种率 2010—2013 年上升 4.6%；15~18 月龄加强率下降 7.6%。
3.2 百日咳疾病负担
2010—2013 年阿根廷共确诊6865 例百日咳：
- 2011 年发病最高（2821 例，发病率 7.0/10 万）。
- 2013 年降至 1112 例，发病率 2.8/10 万，较 2011 年下降 60%。
- 1 岁以内婴儿发病率是普通人群43 倍，占总病例82.4%；＜6 月龄占53.4%，＜2 月龄占20.7%；96.4% 病例为 10 岁以下儿童，男女发病无差异。
3.3 季节性特征
2011 年 9 月 —2012 年 3 月出现发病高峰；2012 年 2 月接种实施后，2013 年夏季与冬季仅出现小幅高峰，全国所有辖区均有病例报告。
3.4 孕妇免疫效果
- ＜2 月龄婴儿：高接种率省份病例数相对减少 51%。
- 2~6 月龄婴儿：病例数减少 44%。
- 6~48 月龄儿童：保护效果无统计学意义（减少 19%，P=0.055）。
低接种率地区在 2012 年出现第二次发病高峰，高接种率地区未出现该高峰。
3.5 死亡情况
2010—2013 年共报告百日咳死亡134 例，病死率 1.7%：
- 2011 年死亡最多（76 例，56.7%），发病率 2.9/10 万。
- 2013 年降至 10 例，发病率 0.9/10 万，较 2011 年下降 87%。
死亡病例中，＜6 月龄占 52.5%，＜2 月龄占 89.8%；76.1% 死亡病例有接种记录，其中 82.3% 未接种全细胞疫苗，61.7% 为＜2 月龄未达接种年龄婴儿。
4. 讨论
本研究首次证实，发展中国家孕妇接种 Tdap 疫苗对低龄婴儿百日咳具有年龄依赖性保护作用：＜2 月龄婴儿病例减少 51%，2~6 月龄减少 44%，6 月龄以上效果不显著。该结果为保守估计，因对照组为低接种率地区而非未接种人群。
全球百日咳复燃原因包括监测与诊断能力提升、PCR 检测敏感性提高、疫苗压力导致菌株变异、无细胞疫苗保护期缩短等。阿根廷公共卫生系统 95% 使用全细胞疫苗，不受无细胞疫苗免疫消退影响。
阿根廷 2008 年强化监测系统，2011 年达发病峰值；2012 年实施孕妇 Tdap 接种，全国接种率 50%~68%，与英国（60%）接近，显著高于美国 2012 年水平（16%~19%）。
与英国报道的 90% 保护效力存在差异，可能与研究方法、环境、接种策略、疫苗类型（全细胞 / 无细胞）及统计口径不同有关。阿根廷发病主要集中于 1 岁以内婴儿，与欧美以青少年、成人为主的流行模式不同，可能与大龄人群漏报相关。
研究局限性
- 无病例个体接种史，无法直接计算疫苗效力，仅能以辖区接种率分组评估。
- 无法排除百日咳周期性流行对结果的干扰。
- 监测系统完善与公众意识提升可能影响发病数据，但高低接种率地区间无系统性差异。
结论
本研究为发展中国家孕妇百日咳免疫规划提供了关键证据：通过扩大孕妇接种窗口，可使最脆弱的低龄婴儿疾病负担降低约一半，具有重要公共卫生价值。
Hits: 2