利什曼病

流行病学

利什曼病是由寄生于巨噬细胞和其他单核细胞内并在此生存和繁殖的原生动物引起的。 利什曼原虫属（Leishmania ( L. )）包含 20 多个可引起人类疾病的物种，其主要类型包括内脏利什曼病、皮肤利什曼病和黏膜利什曼病。 ¹ 利什曼病流行于热带和亚热带地区的 99 个国家或地区（包括美国南部、中美洲和南美洲大部分地区以及南欧），估计每年新增病例达 100 万例。2022 年，世界卫生组织（WHO）报告了 12,842 例内脏利什曼病新发病例和 205,986 例皮肤利什曼病新发病例。 ²

不同利什曼原虫的流行程度因地域而异。引起内脏利什曼病的主要利什曼原虫包括杜氏利什曼原虫 （L. donovani） 、 婴儿利什曼原虫（L. infantum ，同义词： L. chagasi ）以及最近发现的马提尼克利什曼原虫（ L. (Mundinia) martiniquensis ）。美洲引起内脏利什曼病的利什曼原虫为婴儿利什曼原虫和马提尼克利什曼原虫 。在美洲以外地区感染的皮肤利什曼病通常由热带利什曼原虫 （L. tropica） 、大利什曼原虫（ L. major ）和埃塞俄比亚利什曼原虫（ L. aethiopica ）引起。在美洲，引起皮肤利什曼病的常见利什曼原虫属于维氏利什曼原虫（ L. ( Viannia)） 亚属（ 巴西利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫、巴拿马利什曼原虫、秘鲁利什曼原虫）、墨西哥利什曼原虫和亚马逊利什曼原虫 。 ³ 在美国，过去 100 年中确诊的本土病例不足 100 例，主要为在德克萨斯州感染的墨西哥利什曼原虫皮肤利什曼病。 ³

截至 2021 年，已有 45 个国家报告了 HIV-利什曼病合并感染病例， ⁴ 主要表现为 HIV-内脏利什曼病合并感染。 ^4,5 首例 HIV-利什曼病合并感染病例于 20 世纪 80 年代末在西班牙被发现。 ⁶ 联合抗逆转录病毒疗法（ART）引入后，发达国家的发病率显著下降， ^7,8 但在亚洲、非洲和拉丁美洲部分地区，HIV-利什曼病合并感染问题日益严重。 ^9-12 在泰国，HIV 感染者中已报告了两种新的利什曼原虫： 马提尼克利什曼原虫（Leishmania (Mundinia) martiniquensis）， 可引起内脏利什曼病和播散性皮肤利什曼病；以及东方利什曼原虫（L. (Mundinia) orientalis）， 可引起皮肤利什曼病。 ^11-13

在地方性流行区，利什曼病通常由受感染的白蛉属 （Phlebotomus） 和卢氏白蛉属 （Lutzomyia） 的白蛉传播。然而，在南欧，已有报道称，注射吸毒者同时感染了 HIV 和婴儿利什曼原虫（L. infantum） 内脏利什曼病，这表明利什曼原虫 （虽然偶尔可通过血液传播 ^14,15 ）也可能通过共用针头传播；受污染的注射器已被证实是利什曼原虫无鞭毛体传播周期中一个具有重要流行病学意义的组成部分。 ^16,17

临床表现

利什曼病一词涵盖多种综合征，其中最主要的是皮肤利什曼病和内脏利什曼病，但也包括一些相关综合征，例如黏膜（或黏膜皮肤）利什曼病、播散性皮肤利什曼病、弥漫性皮肤利什曼病（一种无反应型）以及黑热病后皮肤利什曼病。 ¹⁸ 在 HIV 感染者中，利什曼病最常见的临床表现是全身性内脏疾病综合征。然而，主要寄生虫种类因地域而异。在欧洲，95%的 HIV-利什曼病合并感染者报告有内脏疾病（87%为典型内脏型，8%为非典型内脏型）。 ⁶ 在巴西，黏膜型、内脏型和皮肤型利什曼病分别占艾滋病毒感染者利什曼病报告病例的 43%、37%和 20%。 ¹⁹

大多数免疫功能正常的宿主感染利什曼原虫后无症状。在许多流行地区，30%或更多的人口存在潜伏感染的证据，表现为利什曼原虫皮肤试验阳性。 ^20-22 初次感染后， 利什曼原虫可在健康个体体内长期存活，一旦 CD4 T 淋巴细胞（CD4）耗竭，该人群便面临复发的风险。在未出现严重 CD4 细胞耗竭的 HIV 感染者中，疾病表现与免疫功能正常的个体相似。在免疫抑制严重的患者（即 CD4 计数低于 200 个/mm³ ³ ）中，利什曼病的表现可能不典型且更为严重。皮肤型利什曼原虫可通过皮肤播散，也可通过网状内皮系统播散至内脏。 ^23,24 治疗后复发，尤其是内脏利什曼病复发，十分常见。 ^25,26 艾滋病毒感染者出现非典型播散性利什曼病被认为是世界卫生组织艾滋病毒临床分期 4 期的标准之一。 ²⁷

内脏利什曼病

在感染 HIV 并伴有内脏疾病的患者中，最常见的临床和实验室检查结果包括发热（65%～100%）、全身不适（70%～90%）、脾肿大（通常为中度）（54%～90%）、肝肿大（无脾肿大）（34%～85%）、肝脾肿大（68%～73%）、淋巴结肿大（12%～57%）和全血细胞减少（50%～80%）。贫血通常较为明显，血红蛋白浓度低于 10 g/dL（50%～100%）；白细胞减少程度中等，白细胞计数低于 2400 个/µL（56%～95%）；血小板减少通常存在（52%～93%）。与免疫功能正常的内脏利什曼病患者相比，HIV 感染者的脾肿大程度较轻。 ²⁶ 在 CD4 细胞严重减少的 HIV 感染者中，已描述了一些非典型表现，包括上消化道和下消化道黏膜受累、胸膜腔和腹膜腔浆膜炎以及肺部和皮肤病变。 ^6,7,26,28,29 食管受累可导致吞咽困难和吞咽疼痛，必须与其他 HIV 感染者食管炎的病因（例如念珠菌病）相鉴别。 ⁶ 无鞭毛体浸润十二指肠通常表现为慢性腹泻。 ⁷ 在 HIV 感染合并内脏利什曼病的患者中，已描述了类似卡波西肉瘤（KS）、结节性弥漫性利什曼病和黑热病后皮肤利什曼病的非溃疡性皮肤病变。 ^30-32 然而，皮肤中存在利什曼原虫无鞭毛体可能并不伴随病变，也可能与其他病理（例如卡波西肉瘤）同时出现，但这并不能证明该寄生虫是病变的原因。 ^33,34

皮肤利什曼病

HIV 感染者的皮肤利什曼病病情因免疫功能而异。对于 HIV 控制良好且 CD4 计数高的 HIV 感染者，其临床表现与非 HIV 感染者并无差异，只是复发率可能更高。 ^35,36 CD4 计数较低（例如，低于 200 个细胞/mm³ ³ ）的患者，皮肤利什曼病可能扩散至皮肤、黏膜和内脏。 ³⁷ 大多数患者有多发性皮肤病变，其形态通常与典型的局限性皮肤利什曼病不同，且生殖器受累似乎更为常见。 ^37-39 在巴西的 HIV 感染者中，68%合并黏膜利什曼病，这一比例远高于非 HIV 感染者。 ¹⁸ 此外，如上所述，HIV 感染合并内脏利什曼病的患者也可能出现皮肤病变。 ^40,41

黏膜利什曼病

HIV 感染者发生黏膜利什曼病最常见于新大陆感染，尤其是巴西利什曼原虫（L. braziliensis） 以及利什曼原虫 （L. (Viannia)） 亚属的其他物种，包括圭亚那利什曼原虫 （L. guyanensis） 和巴拿马利什曼原虫 （L. panamensis ）。 ¹⁹ 此外，也有报道称，分布于美洲以外地区的利什曼原虫可引起黏膜疾病，例如婴儿利什曼原虫（L. infantum） 、埃塞俄比亚利什曼原虫 （L. aethiopica ）和热带利什曼原虫 （L. tropica ）。 ⁴² HIV 感染者的临床表现与非 HIV 感染者相似，包括鼻中隔破坏、鼻腔阻塞性肿块、悬雍垂糜烂、腭部溃疡性浸润性病变以及喉部受累。 ^19,43-49 黏膜利什曼病可与皮肤利什曼病同时发生，也可在局部皮肤利什曼病痊愈数年后发生。 ⁵⁰

诊断

对于 HIV 感染者，诊断皮肤利什曼病的标准方法是通过组织病理学、培养、涂片和分子生物学方法检测组织标本（如刮取物、穿刺物和活检物）中的利什曼原虫。HIV 合并内脏利什曼病也可通过以下方法检测利什曼原虫来诊断：血涂片（经验丰富的操作者敏感性约为 50%）；白细胞层涂片；外周血培养；以及骨髓（首选）或脾脏穿刺物（操作风险较高）的涂片、组织病理学和培养。聚合酶链式反应（PCR）扩增也可用于检测 HIV 合并利什曼病患者血液或组织中的利什曼原虫核酸（敏感性为 3%至 95%）。通常，PCR 检测和利什曼原虫培养需要专业参考实验室的支持。如需利什曼原虫诊断检测方面的帮助，请联系美国疾病控制与预防中心 (CDC)，邮箱地址为 parasiteslab@cdc.gov  。

检测利什曼原虫抗体的血清学检测具有较高的敏感性，可用于辅助诊断免疫功能正常的患者内脏利什曼病。 ⁵¹ 此类检测仅适用于具有符合内脏利什曼病临床表现且有相关暴露史的患者。血清学检测在 HIV 感染者中的敏感性较低，因此当临床怀疑感染时，应进行寄生虫学诊断。 ^6,52 在酶联免疫吸附试验（ELISA）中使用重组抗原可能提高利什曼原虫抗体的检测敏感性，但仍有一部分 HIV 合并利什曼病感染者血清学检测呈阴性。 ⁵³ 使用婴儿利什曼原虫可溶性抗原进行免疫印迹法检测，已成功在高达 70%的患者中检测到特异性抗利什曼原虫抗体。 ⁵²

预防接触

预防利什曼病感染的关键在于控制城市和近郊地区人畜共患传播的宿主（例如控制犬类内脏利什曼病）以及媒介控制（例如室内滞留喷洒、使用经杀虫剂处理的蚊帐以及清除白蛉滋生地）。最佳控制措施取决于当地的传播特征，而不同媒介的传播特征各不相同。对于前往利什曼病流行地区的旅行者来说，预防感染的最佳方法是避免被白蛉叮咬。个人防护措施包括尽量减少夜间户外活动、穿着防护服以及在裸露的皮肤上涂抹驱虫剂。

注射毒品的人应该采取措施（例如使用注射器服务计划提供的清洁针头和注射器），以降低利什曼原虫和其他传染性病原体的传播风险。

预防疾病

不建议使用一级化学预防来预防利什曼病。对于可能接触过利什曼原虫的艾滋病毒感染者，不宜进行筛查或预防性治疗。目前尚无利什曼病疫苗。

治疗疾病

内脏利什曼病

以下药物曾用于治疗内脏利什曼病：两性霉素 B 脱氧胆酸盐、脂质体两性霉素 B、五价锑剂（例如，葡甲胺锑酸盐）和米替福新（用于治疗杜氏利什曼原虫感染）。对于合并内脏利什曼病的 HIV 感染者，治疗结果表现为治愈率低、药物毒性高、复发率高和死亡率高。两性霉素 B 脱氧胆酸盐和脂质体两性霉素 B 制剂的疗效似乎至少与五价锑剂相当。脂质体和脂质复合物两性霉素 B 制剂通常比两性霉素 B 脱氧胆酸盐或五价锑剂（葡甲胺锑酸盐）耐受性更好。 ^59-61 由于脂质体两性霉素 B 具有与传统两性霉素 B 相当的疗效和更佳的毒性，成人和青少年 HIV 感染者机会性感染预防和治疗指南专家组（以下简称“专家组”）推荐脂质体两性霉素 B 作为治疗 HIV 感染者内脏利什曼病的首选两性霉素制剂 （AII）。 ⁶² 两性霉素 B 的最佳剂量尚未确定。 ^62,63

推荐方案包括使用脂质体制剂，剂量为 3～5 mg/kg 体重，可连续给药或间断给药（例如，第 1～5、10、17、24、31 和 38 天，每次 4 mg/kg），以达到 20～60 mg/kg 体重的总累积剂量 （AII）。 另一种方案是使用两性霉素 B 脱氧胆酸盐，剂量为 0.5～1.0 mg/kg 体重/天，静脉注射（IV），以达到 1.5～2.0 g 的总剂量 （BII）。^56,57,64-67 五价锑（葡甲胺锑酸盐）20 mg/kg/天，静脉注射或肌内注射（IM），连续给药 28 天，也是一种替代方案 （BII）。 在美国，五价锑剂需要研究者发起的新药研究申请（参见 《获取用于治疗利什曼病的葡甲胺锑酸盐的说明》  由于五价锑剂药物存在毒性问题，育龄妇女在开始治疗前应进行妊娠试验（β-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]），并建议在治疗期间采取有效的避孕措施。

口服米替福新单药疗法（在美国可通过 www.profounda.com  对于感染 HIV 的印度利什曼原虫内脏利什曼病患者，推荐使用脂质体两性霉素 B 作为替代治疗方案 ^63,68 ，剂量约为每日 2.5 至 3 mg/kg（每日最大剂量 150 mg），疗程 28 天 (BII)。 ^69-72 米替福新联合脂质体两性霉素 B 治疗 HIV 合并利什曼原虫内脏利什曼病也显示出良好的疗效。一项在埃塞俄比亚开展的随机临床试验比较了脂质体两性霉素 B（总剂量 30 mg/kg）联合米替福新 B（每日 100 mg），疗程 28 天与脂质体两性霉素 B（总剂量 40 mg/kg）单药治疗在 HIV 合并感染利什曼原虫内脏利什曼病患者中的疗效。结果显示，联合治疗组 88% 的患者在 58 天内持续清除寄生虫，而单药治疗组仅为 55%。 ⁷³ 在印度，150 名同时感染 HIV 和杜氏利什曼原虫内脏利什曼病的患者接受了两种治疗方案：一是静脉注射脂质体两性霉素 40 mg/kg，二是静脉注射脂质体两性霉素 30 mg/kg 并口服米替福新 50 mg，每日两次，疗程 14 天。在第 210 天的随访中，单药治疗组的死亡率为 7%，而联合治疗组的死亡率为 1.3%。 ⁷⁴ 这些数据促使世界卫生组织更新了其 2022 年 HIV 和内脏利什曼病合并感染治疗指南。 有条件地推荐联合使用脂质体两性霉素和米替福新治疗；东非地区 HIV-内脏利什曼病合并感染者（ L. 对于感染杜氏利什曼原虫（L. donovani）的患者，应服用米替福新 28 天；对于东南亚地区同时感染 HIV 和内脏利什曼原虫（ L. donovani ）的患者，应服用米替福新 14 天。 ⁷⁵ 由于米替福新具有致畸性，且禁用于妊娠期，因此在开始治疗前应检查β-hCG 水平，并持续采取有效的避孕措施 5 个月。 ⁶³

支持米替福新单药治疗 HIV 感染者的数据相对有限，且仅限于印度利什曼原虫感染。对于由婴儿利什曼原虫引起的内脏利什曼病（例如，在美洲和欧洲），泛美卫生组织指南不建议使用米替福新单药治疗，因为其疗效较低且证据有限。 ⁷⁶ 还需要进一步研究以证实联合用药治疗 HIV 感染者中其他利什曼原虫感染以及在其他地区治疗重症或难治性内脏利什曼病的疗效。目前，尚无针对婴儿利什曼原虫引起的内脏利什曼病的联合治疗建议。

皮肤利什曼病

目前关于 HIV 感染者皮肤利什曼病、黏膜利什曼病或弥漫性皮肤利什曼病治疗效果的系统性数据较少。根据非 HIV 感染者皮肤利什曼病的数据以及 HIV 感染者合并皮肤利什曼病的病例报告，HIV 感染者合并皮肤利什曼病患者应根据皮肤利什曼病的类型和临床反应接受某种形式的全身治疗。脂质体两性霉素 B （BIII）、 米替福新（用于治疗维氏利什曼原虫亚属感染） （BIII） 或五价锑（葡甲胺锑酸盐） （BIII） 均为治疗选择。 ^77,78 在美国，五价锑剂需要研究者发起的试验性新药申请（参见获取用于治疗利什曼病的葡甲胺锑酸盐的说明  ）。

治疗皮肤利什曼病的潜在替代疗法包括冷冻疗法、局部应用巴龙霉素、病灶内注射五价锑或异硫氰酸喷他脒、静脉注射异硫氰酸喷他脒、氟康唑（用于治疗大利什曼原虫和墨西哥利什曼原虫感染）或局部热疗。已知这些疗法的有效性取决于感染的利什曼原虫种类。然而，这些替代疗法的数据来自未感染 HIV 的人群，而非 HIV 合并皮肤利什曼病患者。例如，尽管泛美卫生组织 2022 年指南  对于免疫功能正常的患者，建议病灶内注射五价锑剂作为一线治疗方案。然而，该疗法尚未在 HIV 感染合并新世界皮肤利什曼病患者中进行过测试；因此，人们担心其在 HIV 感染者（风险可能更高）中预防黏膜利什曼病等疾病传播的有效性。 ^76,84 因此，对于 CD4 计数高且病毒载量受控的患者，可根据个体情况考虑其他治疗方案。

关于启动抗逆转录病毒疗法的特殊考虑因素

合理使用抗逆转录病毒疗法（ART）显著提高了合并感染患者的生存率，并降低了抗利什曼原虫治疗后复发的可能性。 ^8,26,85 因此，一旦患者能够耐受，就应立即开始 ART 治疗 （AIII）。

治疗反应和不良事件（包括免疫重建炎症综合征）的监测

接受脂质体两性霉素 B 治疗的患者应监测剂量依赖性肾毒性、电解质紊乱和输注相关不良反应 （AII）。 对乙酰氨基酚或苯海拉明预处理可减轻输注相关不良事件 （CIII）。 建议在药物输注前 1 小时输注 1 升生理盐水，以帮助降低治疗期间肾小球功能下降的风险 （BIII）。 脂质体或脂质相关制剂的肾毒性发生率低于两性霉素 B 脱氧胆酸盐。 ⁶⁰

米替福新相关的不良反应包括胃肠道症状（更常见于恶心或呕吐而非腹泻），这些症状可能导致肾前性氮质血症、晕动病样症状、阴囊疼痛、血小板减少症和肝毒性。为了减轻胃肠道症状（通常在治疗初期最为严重），米替福新应分次服用，每次50毫克，并应与含脂肪的食物同服。建议每周评估肾功能、肝功能和血小板计数。

接受肠外五价锑（葡甲胺锑酸盐）治疗的患者应密切监测不良反应。 ⁷⁷ 总体而言，每日剂量为 20 mg/kg 体重时，超过 60%的患者会出现以下一种或多种反应：血栓性静脉炎、厌食、肌痛、关节痛、腹痛、肝转氨酶、淀粉酶或脂肪酶升高，以及部分患者出现临床胰腺炎。建议在治疗期间每周进行心电图检查，并密切监测可能提示早期心脏毒性的变化，例如 QT 间期延长和 T 波倒置 （CIII）。 罕见情况下，曾发生心律失常和猝死。 ^58,66 五价锑的严重不良反应，包括急性胰腺炎和白细胞减少症，在合并感染的患者中似乎比未感染 HIV 的患者更常见。 ⁸⁶

已有报道称，在开始抗逆转录病毒治疗（ART）后，免疫重建炎症综合征（IRIS）与新发症状的内脏利什曼病、黏膜利什曼病和皮肤利什曼病病例相关。 ^87-90 其中一些病例类似于黑热病后皮肤利什曼病或播散性皮肤利什曼病。 ^91-95 然而，目前关于 IRIS 相关利什曼病的经验尚不足以提供制定具体治疗指南所需的数据。

对接受初始治疗后病情得到控制的 HIV 感染者，应在皮肤利什曼病治疗结束后至少 6 个月至 1 年内进行临床监测，以观察是否出现复发（任何复发或新的持续性皮肤病变）；感染维氏利什曼原虫 （L. (Viannia)） 亚种的患者还应接受 2 至 5 年的随访，以观察是否出现鼻黏膜炎症的任何体征或症状。对成功治疗内脏利什曼病的 HIV 感染者，应进行临床监测，观察是否出现复发的症状或体征，例如发热、全身症状、肝肿大、脾肿大或血细胞减少。对于已接受治疗且未出现复发临床体征或症状的 HIV 感染者，通常不建议进行常规的寄生虫学检测（包括重复活检）或纵向追踪抗体水平的随访。外周血利什曼原虫 PCR 检测阳性与 HIV 合并内脏利什曼病患者的高复发风险相关。 ⁹⁶

治疗失败的管理

对于初始治疗无效或初始治疗后复发的患者，应按照先前所述 （AIII）重复初始治疗方案，或采用推荐的初始治疗替代方案。 复治的有效率似乎与初始治疗相似，但部分患者尽管接受了积极的急性期和维持治疗，仍会发展为慢性疾病，并出现反复复发。 ⁹⁷

在一项针对 HIV 感染者内脏利什曼病抗利什曼药物的药代动力学亚研究中，发现两性霉素 B 的血药浓度比未感染 HIV 的内脏利什曼病患者的研究结果低两倍。此外，观察到的米替福新浓度较低可能部分是由于与其他研究相比，本研究的体重剂量较低，这强调了成人使用约 2.5 mg/kg/天的体重剂量的必要性。然而，未观察到两性霉素 B 和米替福新 B 的浓度与治疗结果之间存在相关性。

医疗保健提供者可拨打美国疾病控制与预防中心寄生虫病热线 (404) 718-4745 或发送电子邮件至 parasites@cdc.gov 获取有关利什曼病临床护理的专家帮助。

预防复发

在 HIV 感染者中，停止抗利什曼病治疗后，复发，尤其是内脏利什曼病和播散性皮肤利什曼病的复发，十分常见，且 CD4 计数较低的患者复发率更高。 ⁹⁹ 已报道的复发相关因素包括既往内脏利什曼病病史、初次内脏利什曼病发作时 CD4 计数低于 100 个细胞/mm³ ³ 以及随访期间 CD4 计数未见升高。 ⁹⁹ 在未接受或对抗逆转录病毒疗法（ART）无反应的 HIV 合并内脏利什曼病患者中，若不进行二级预防（长期维持治疗），6 个月和 12 个月时的复发风险分别为 60%和 90%。 ^6,100,101 在巴西，据报道，HIV 合并皮肤利什曼病患者的复发率为 28.6%，且与病毒载量和 ART 依从性无关。 ³⁵ 因此，建议至少每 4 周使用一次有效的抗利什曼原虫药物进行二级预防，特别是对于内脏利什曼病患者和 CD4 计数低于 200 个细胞/mm³ 的患者 ³ (AII)。^6,26,100,102

唯一已发表的随机对照试验比较了二级预防中两性霉素 B 脂质体复合物（3 mg/kg，每 21 天一次）治疗 8 例患者与未接受预防治疗的 9 例患者；该试验报告称，1 年后两组的复发率分别为 50%和 78%。 ¹⁰² 回顾性观察研究表明，每 2 至 4 周一次的五价锑或脂质体两性霉素治疗也与复发率降低相关。 ^26,100 一项为期 2 年的随访研究显示，74 名 HIV 合并内脏利什曼病感染的患者每月接受静脉注射戊烷脒异硫氰酸盐（4 mg/kg，最大剂量 300 mg），12 个月后 71%的患者未复发。 ¹⁰³ 在对 54 名患者进行 390 天的随访后，根据 CD4 细胞计数高于或低于 200 个/µL 进行分层，结果显示，CD4 细胞计数 ≥200 个/µL 的患者总体无复发生存率为 50%，低于 200 个/µL 的患者总体无复发生存率为 53%。 ¹⁰⁴

脂质体两性霉素 B（4 mg/kg，每 2-4 周一次） （AII） 是二级预防的首选方案。两性霉素 B 脂质复合物（3 mg/kg，每 21 天一次） （BII） 和五价锑（葡甲胺锑酸盐，20 mg/kg，静脉或肌注，每 4 周一次）是替代方案 （BII）。 虽然不再推荐使用异硫氰酸喷他脒治疗原发性内脏利什曼病，但建议每 2-4 周静脉注射 4 mg/kg（成人 300 mg）作为二级预防的另一种替代方案 （BII）。^105-107 别嘌醇用于维持治疗，但其疗效不如每月一次的五价锑，因此不推荐使用  （BII）。¹⁰⁰ 虽然目前尚无已发表的疗效数据，但对于接受充分治疗后多次复发的免疫功能低下皮肤利什曼病患者，维持治疗可能适用 （CIII）。

何时停止二级预防

一些研究表明，对于接受抗逆转录病毒疗法（ART）后 CD4 计数达到 3×200 至 350 个细胞/mm³的患者，可以停止二级抗利什曼病预防。 ^105,108 然而，另一些研究则认为应无限期地维持二级预防。在埃塞俄比亚，74 名 HIV 合并内脏利什曼病感染的患者接受了 12 至 18 个月的每月一次的静脉注射喷他脒治疗，在 2 年的随访期内，复发率为 36.9%，主要发生在基线 CD4 计数≤100 个细胞/mm³的患者中。 ³ 在第 12 个月时，所有 CD4 计数达到 3×200 个细胞/mm³的患者均未复发。 ³ 一项研究表明，外周血利什曼原虫 PCR 检测阳性与较高的复发风险相关。 ⁹⁶ 因此，专家组建议，当 CD4 计数为 3E350 个细胞/mm 时， ³ HIV 病毒载量已连续 6 个月未检测到，且没有内脏利什曼病复发的临床证据时，应考虑停止二级预防 （CIII）。

怀孕期间的特殊注意事项

妊娠期间，诊断考虑因素与其他 HIV 感染者相同。回顾性分析表明，妊娠期患有内脏利什曼病的女性，尤其是在妊娠早期和使用锑剂时，早产和自然流产的发生率可能增加。 ^109,110 由于内脏利什曼病是一种潜在的致命性疾病，因此推迟治疗至分娩后并非可行之策。一些已发表的小型系列研究显示，使用两性霉素 B 脱氧胆酸盐或脂质体两性霉素 B 治疗的孕妇取得了良好的临床疗效。 ^111-115 脂质体两性霉素 B 是妊娠期内脏利什曼病治疗的首选药物 （AIII）。¹¹¹ 两性霉素 B 脱氧胆酸盐在一小部分孕妇中显示出积极的临床和妊娠结局，可作为替代疗法 （AIII）。¹¹¹

人们对五价锑化合物在人类妊娠中的毒性和使用经验存在担忧；五价锑化合物的标签表明，这些药物禁用于妊娠期，尽管在鸡、大鼠或绵羊中发现多种锑化合物不具有致畸性。因此，不建议在妊娠期使用五价锑药物 （BIII）。 米替福辛具有致畸性，喷他脒具有胚胎毒性；因此，这两种药物均不建议在妊娠期使用 （AII）。 ^63,119 在一项纳入 346 名患有内脏利什曼病的孕妇的系统评价中，176 名接受脂质体两性霉素治疗的孕妇报告有 4 例（2.3%）孕产妇死亡、5 例（2.8%）流产和 2 例（1.1%）胎儿死亡/死产；而 88 名接受五价锑剂治疗的孕妇报告的结局包括 4 例（4.5%）孕产妇死亡、24 例（27.3%）自然流产和 2 例（2.3%）流产。 ¹¹⁵

与内脏利什曼病不同，专家组建议大多数 HIV 合并皮肤利什曼病患者应将皮肤利什曼病的治疗推迟至产后 （CIII）。 一项研究表明，妊娠期皮肤利什曼病的病灶可能更大，且更易呈外生性生长，未经治疗的皮肤利什曼病可能与早产和死产风险增加相关。 ¹²⁰ 这被认为与妊娠期间母体免疫反应的短暂调节有关。 ¹²¹ 对于伴有多发性和/或非常大的病灶的严重皮肤利什曼病病例，专家组建议与患者共同决策，讨论推迟治疗至产后、采用全身治疗或先采用局部治疗作为临时措施（如果病灶未消退，则在产后进行全身治疗）的潜在风险和获益 （CIII）。 对于大多数 HIV 感染者，若患有黏膜利什曼病，建议采用全身治疗 （CIII）。 妊娠期间，若选择全身治疗黏膜利什曼病或皮肤利什曼病，首选药物为脂质体两性霉素 B （CIII）。

利什曼原虫的围产期传播较为罕见。在一项对疑似垂直传播病例的系统性回顾中，有 26 例报告于出生后 6 个月后发生。 ^{109,115,122-124} 一份病例报告描述了一名感染 HIV 的妇女在妊娠期间出现内脏利什曼病复发，并接受了 40 mg/kg 脂质体两性霉素治疗；婴儿很可能是从胎盘中发现的无鞭毛体感染的利什曼病。 ¹²⁵

参考