隐球菌病：成人和青少年机会性感染

流行病学

大多数与 HIV 相关的隐球菌感染是由新型隐球菌（Cryptococcus neoformans） 引起的，但偶尔也由格特隐球菌（Cryptococcus gattii） 引起。 新型隐球菌分布于世界各地，而格特隐球菌则最常见于澳大利亚及类似的亚热带地区和美国太平洋西北地区。在有效的抗逆转录病毒疗法（ART）出现之前，一些高收入国家约有 5% 至 8% 的晚期 HIV 感染者患有播散性隐球菌病。 ¹ 在 20 世纪 90 年代末的一项监测研究中，HIV 感染者若罹患隐球菌病，则免疫功能严重受损，且难以获得常规的 HIV 医疗服务。 ² 据估计，全球每年约有 28 万例艾滋病患者发生隐球菌感染，该疾病占艾滋病相关死亡人数的 15%。 ³ 总体而言，90%的 HIV 感染者隐球菌病病例发生于 CD4 T 淋巴细胞（CD4）计数低于 100 个/mm³的患者中。 ³ 接受抗逆转录病毒疗法（ART）有效治疗的患者中，该病的发生率已大幅下降。 ⁴

临床表现

在 HIV 感染者中，隐球菌病通常表现为亚急性脑膜炎或脑膜脑炎，伴有发热、乏力和头痛，症状在数周内缓慢发展，中位持续时间为 2 周。 ¹ 仅有四分之一至三分之一的患者会出现典型的脑膜炎症状和体征，例如颈项强直和畏光。部分患者会出现脑病症状，例如嗜睡、精神状态改变、性格改变和记忆力减退，这些症状通常是颅内压（ICP）升高所致。 ⁵ 在开始抗逆转录病毒治疗（ART）后不久出现隐球菌性脑膜炎的患者中，症状可能出现得更急，这可能与免疫重建炎症综合征（IRIS）的显现有关。 ⁶

尽管隐球菌病主要表现为中枢神经系统疾病，但它也可能累及任何器官。事实上，即使疾病广泛播散，HIV 感染者也可能症状轻微。皮肤病变可表现多样，包括类似传染性软疣的脐状皮损。孤立性肺部感染也可能发生；症状和体征包括咳嗽和呼吸困难，并伴有胸部 X 线片异常，通常表现为肺叶实变，但也有结节性浸润的报道。肺隐球菌病可表现为急性呼吸窘迫综合征，甚至与肺孢子菌肺炎相似。

诊断

在 HIV 感染者中，隐球菌病通常在确诊时已播散，最常见的表现为亚急性脑膜脑炎。早期病例的脑脊液 (CSF) 分析通常显示蛋白水平轻度升高、葡萄糖浓度低至正常，以及以淋巴细胞为主的细胞增多。一些 HIV 晚期患者的脑脊液中炎症细胞可能很少。如果条件允许，革兰氏染色或墨汁染色可能显示大量酵母菌。在 HIV 合并隐球菌性脑膜炎的患者中，脑脊液开放压可能升高，60% 至 80% 的患者脑脊液压力 ≥25 cmH₂O。

隐球菌病可通过培养、脑脊液显微镜检查、隐球菌抗原 (CrAg) 检测或脑脊液聚合酶链反应 (PCR) 进行诊断。在 HIV 相关性隐球菌性脑膜炎中，大多数血培养和脑脊液培养结果呈阳性（分别为 47% 至 70% 和 90% 至 94%）。 ⁵ 在真菌沙氏葡萄糖琼脂平板上，甚至在标准的需氧细菌培养中，通常可在 7 天内检测到可见的隐球菌菌落 。在脑脊液常规革兰氏染色标本中，有时可识别出染色较弱的革兰氏阳性酵母菌。脑脊液墨汁染色在 60% 至 80% 的病例中可显示荚膜酵母菌，但美国许多实验室已不再进行此项检测。当脑脊液中隐球菌菌落形成单位 (CFU) 达到 3% 至 1000 CFU/mL 时，墨汁染色的敏感性相对较低。 ⁹ 在组织或体液中，酵母菌可被格罗科特六胺银染色，荚膜可被粘液卡红或阿利新蓝染色。由于某些菌株可能被染色呈阳性，因此需要进行阳性培养才能证明酵母菌的活性。

隐球菌可感染身体任何部位，但脑和肺是常见的靶器官。培养和/或组织病理学检查对于准确诊断至关重要。然而，在许多晚期 HIV 感染者中，其临床表现更常为脑膜综合征而非肺部综合征。

隐球菌性脑膜脑炎患者的脑脊液隐球菌荚膜抗原（CrAg）通常呈阳性；然而，早期脑膜炎可能表现为脑脊液检查阴性，而仅血液中 CrAg 呈阳性。 ¹⁰ 因此，对于免疫功能低下且不明原因中枢神经系统疾病的患者，应始终进行血清 CrAg 检测。 ¹⁰ 脑膜性和非脑膜性隐球菌感染均可导致血清 CrAg 阳性，且可能在症状出现前数周至数月就已存在。 ¹¹ 所有 HIV 感染患者的 CrAg 检测结果均为阳性，需考虑治疗方案。

目前有三种抗原检测方法：乳胶凝集试验、酶免疫测定 (EIA) 和侧向层析试验 (LFA)。IMMY CrAg LFA（IMMY 公司，俄克拉荷马州诺曼市）是唯一获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的 CrAg LFA 检测方法。当应用于血清或血浆样本时，它是一种有用的 HIV 感染者隐球菌病初步筛查工具，也可用于全血或脑脊液样本。当腰椎穿刺延迟或患者拒绝进行时，血清或血浆 CrAg 检测可能特别有用。对于 HIV 感染者，当血清 CrAg LFA 滴度为 1 :160 时，播散性疾病的可能性显著增加；当 CrAg LFA 滴度为 1 :640 或临床高度怀疑时，无论脑脊液抗原滴度结果如何，都应假定存在播散性疾病和/或中枢神经系统受累。 ^13,14 乳胶凝集试验 (LFA) 的抗原滴度比乳胶凝集试验或酶联免疫吸附试验 (EIA) 的滴度高约四倍；因此，LFA 检测的 1:640 滴度约等于 EIA 或乳胶凝集试验的 1:160 滴度。当乳胶凝集试验和 LFA 检测的隐球菌抗原 (CrAg) 结果均为阴性，但组织或体液中观察到酵母菌时，需要检查是否存在前带效应。

2016 年，BioFire FilmArray 脑膜炎/脑炎多重 PCR 检测（BioFire Diagnostics 公司，犹他州盐湖城）获得 FDA 批准。该检测可检测 14 种靶标，包括新型隐球菌和格特隐球菌， 在中高真菌负荷的感染中表现良好。 ^15-17 有研究指出，当酵母菌负荷较低时，该检测可能出现假阴性结果；一项研究表明，当菌落形成单位（CFU）为 3%至 100 CFU/mL 时，该 PCR 检测的敏感性降至 50%。 ¹⁵ 一个病例描述较为详尽：一名女性使用该 PCR 检测两次结果均为阴性，但之后使用 IMMY LFA 进行的隐球菌荚膜抗原（CrAg）检测结果呈阳性。 ¹⁸ 因此，脑脊液 PCR 检测阴性并不能完全排除隐球菌性脑膜炎，应始终同时进行脑脊液和血液的 CrAg 检测。当怀疑发生第二次隐球菌性脑膜炎时，PCR 检测似乎具有诊断价值；该检测已被证实能够区分复发（PCR 阳性）和免疫重建炎症综合征（IRIS，PCR 阴性）。 ¹⁵

预防接触

隐球菌在环境中普遍存在，艾滋病毒感染者无法完全避免接触新型隐球菌或格特隐球菌。 有限的流行病学证据表明，接触干燥的鸟粪，包括鸡粪和宠物鸟粪，可能会增加感染风险，因此应避免接触。许多患者一生中可能感染多种隐球菌菌株，其临床意义尚不明确。

预防疾病

在美国，HIV 感染者中隐球菌病的发生率较低。然而，一项报告指出，在美国 HIV 感染者中，外周血 CD4 计数≤100 个/mm³的受试者中，隐球菌抗原血症（疾病的先兆）的患病率为 2.9% ³ ；而 CD4 计数≤50 个/mm³的受试者中，患病率为 4.3% ^3 21 。建议对新诊断的 HIV 感染者，尤其是 CD4 计数≤200 个/mm³且无明显脑膜炎临床症状的患者，进行血清隐球菌抗原（CrAg）的常规监测检测 ³ ，特别是 CD4 计数≤50 个/mm³的患者 ³ （AII）。 ²² 所有阳性检测结果通常都应提示进行脑脊液检查，以排除中枢神经系统感染，尤其是在血清乳胶凝集试验（LFA）滴度≥1:160 时 （AII）。 ²³ 参见“无症状抗原血症的治疗”部分。

前瞻性对照试验表明，预防性使用氟康唑或伊曲康唑可以降低 CD4 计数为 3-100 个细胞/mm³ 的 HIV 感染者发生原发性隐球菌病的频率。 ^24,25 然而，在美国，由于隐球菌病相对少见、预防性用药缺乏明显的生存获益、 ²⁶ 可能存在药物相互作用、可能产生抗真菌药物耐药性以及成本等原因，不建议在血清 CrAg 检测结果为阴性的情况下进行一级预防 。

治疗疾病

中枢神经系统和/或播散性疾病的治疗

中枢神经系统和播散性疾病的治疗包括三个阶段：诱导期、巩固期和维持期。

诱导疗法

对于隐球菌性脑膜炎和其他肺外隐球菌病的诱导治疗，在医疗资源充足的医疗体系 （AII） 中，建议静脉注射两性霉素 B 制剂，并联合口服氟胞嘧啶，疗程 2 周；而在医疗资源有限的医疗体系中，建议单次静脉注射脂质体两性霉素 B（10 mg/kg），随后服用氟胞嘧啶和氟康唑 2 周 （AI）。 历史上，每日 0.7 至 1.0 mg/kg 的两性霉素 B 脱氧胆酸盐制剂曾是该药物的首选制剂。 ²⁷ 然而，在医疗资源充足的医疗体系中，由于脂质体两性霉素 B 制剂对隐球菌病有效且毒性较低，因此已成为标准的多烯类药物制剂。一项比较两性霉素 B 脱氧胆酸盐（每日 0.7 mg/kg）和两种剂量（每日 3 mg/kg 和每日 6 mg/kg）的脂质体两性霉素 B（AmBisome）的研究显示，三种方案的疗效相似；然而，接受每日 3 mg/kg 脂质体两性霉素 B 方案的患者肾毒性较低。 ²⁸ 非对照 CLEAR 研究表明，在 HIV 合并隐球菌病的患者中，使用平均每日 4.4 mg/kg 剂量的两性霉素 B 脂质复合物（Abelcet）治疗的应答​​率为 58%。 ²⁹

非洲已报道了多项采用较短疗程两性霉素 B 的大型临床试验。 ^30,31 一项多中心临床试验评估了 721 名非洲 HIV 感染成年人的两种不同诱导治疗方案，结果发现，在 10 周时，与标准方案（两性霉素 B 脱氧胆酸盐 1 mg/kg/天，持续 1 周，同时氟胞嘧啶 25 mg/kg，每日 4 次）相比，初始方案（两性霉素 B 脱氧胆酸盐 1 mg/kg/天，持续 2 周，同时氟胞嘧啶 25 mg/kg，每日 4 次）疗效不劣于标准方案（两性霉素 B 脱氧胆酸盐 1 mg/kg/天，持续 2 周，同时氟胞嘧啶 25 mg/kg，每日 4 次）。（95%置信区间[CI]：-12.5 至 5.35，10 周时） ³⁰ 对该治疗试验中 236 名参与者的 1 年随访结果继续显示，1 周两性霉素 B 脱氧胆酸盐方案与 2 周方案相比，疗效不劣于后者。 ³²

一项在非洲五个中心开展的 3 期开放标签、随机、对照、非劣效性试验，旨在评估单剂量脂质体两性霉素 B 的疗效，共纳入 814 例患者。 ³³ 研究结果表明，接受单剂量脂质体两性霉素 B（10 mg/kg）联合口服氟胞嘧啶（25 mg/kg，每日四次，持续 14 天）和口服氟康唑（1200 mg/天）治疗的患者，其疗效不劣于接受两性霉素 B 脱氧胆酸盐（1 mg/kg/天）和氟胞嘧啶（25 mg/kg，每日四次，持续 7 天，随后口服氟康唑（1200 mg/天，持续 7 天）治疗的对照组。 ³³ 在第 10 周时，脂质体两性霉素 B 组有 101 名受试者（24.8%；95% CI，20.7–29.3）死亡，对照组有 117 名受试者（28.7%；95% CI，24.4–33.4）死亡（差异为-3.9 个百分点）；单侧 95% CI 的上限为 1.2 个百分点（在非劣效性界值范围内；非劣效性检验 P <0.001）。与两性霉素B脱氧胆酸盐组相比，单剂量脂质体两性霉素B组的3级或4级毒性反应发生率降低（50% vs. 62.3%， P <0.001）。 ³³ 值得注意的是，两组患者均在医院接受了至少 7 天的密切监测。分别于第 7 天和第 14 天进行腰椎穿刺，如果颅内压 (ICP) 达到 3E25 cm 脑脊液，或患者出现与颅内压升高相符的症状和体征，则每日进行腰椎穿刺。

目前，针对隐球菌性脑膜炎的诱导治疗， 推荐采用以下几种不同的治疗方案：

• 无论采用何种治疗方案，患者均须在医院接受至少 7 天、理想情况下 14 天的密切随访 （AII）。 应在治疗的第 7 天和第 14 天进行腰椎穿刺，以确保临床疗效和培养结果均为阴性。如果记录到颅内压升高，则应每日进行腰椎穿刺，直至颅内压和症状恢复正常 （AII）。

优选方案

在美国和其他可以每日监测电解质和肾功能并补充电解质和静脉输液的地区：

• 脂质体两性霉素 B（静脉注射，每日 3-4 mg/kg）联合氟胞嘧啶（口服，每日 4 次，每次 25 mg/kg）治疗 2 周是成人和青少年 HIV 感染者机会性感染预防和治疗指南专家组（ 以下简称“专家组”）推荐的首选方案。^28,34

在医疗资源有限的环境中：

• 世界卫生组织（AI）推荐的首选方案是：第 1 天静脉注射单剂量脂质体两性霉素 B（10 mg/kg），联合口服氟胞嘧啶（25 mg/kg，每日 4 次）和氟康唑（1200 mg/天） ，疗程 2 周。³³

替代制度

• 如果两性霉素 B 脂质体复合物是唯一可用的脂质体两性霉素 B 制剂，则应每日静脉注射 5 mg/kg，同时口服氟胞嘧啶 25 mg/kg，每日四次，疗程 2 周 （BII）。 然而，与脂质体两性霉素 B 制剂相比，两性霉素 B 脂质体复合物的使用经验要少得多。
• 如果两性霉素 B 脱氧胆酸盐是唯一可用的两性霉素 B 制剂，则可每日静脉注射 1 mg/kg，同时口服氟胞嘧啶 25 mg/kg，每日四次，持续 1 周，之后口服氟康唑 1200 mg/天，再持续 1 周 （BI）。³⁰

使用氟胞嘧啶时，应尽可能进行治疗药物监测，尤其是在肾功能不全的患者中。应在给药 3 至 5 次后，于给药后 2 小时测定氟胞嘧啶的血清峰浓度。血清峰浓度应在 25 mg/L 至 100 mg/L 之间。 ¹⁷ 应密切监测肾功能，并根据肾功能不全患者的实际情况调整氟胞嘧啶的剂量（ 见表 6 ）。对于无法及时获得氟胞嘧啶浓度检测结果的患者（这种情况很常见），需要频繁进行血常规和肾功能检查，以检测骨髓毒性，尤其是在存在肾功能不全的情况下。在急性治疗期间，将氟胞嘧啶加入两性霉素 B 方案中，可加快脑脊液的清除，并提高患者的生存率。 ^34-36 例如，一项纳入 299 例患者的随机临床试验表明，每日 1 mg/kg 剂量的两性霉素 B 脱氧胆酸盐联合氟胞嘧啶可提高患者的生存率，优于单独使用相同剂量的两性霉素 B。 ³⁷ 曾有研究在不使用氟胞嘧啶的情况下使用每日 800 至 1200 mg 的氟康唑联合两性霉素 B，但氟胞嘧啶在生存率方面优于氟康唑，因此是首选方案 (BI)。³⁰ 在某些情况下，两性霉素 B 脱氧胆酸盐联合氟胞嘧啶 (BI) 或联合每日 800 至 1200 mg 的氟康唑 (BI) ，或脂质体两性霉素 B 联合每日 800 至 1200 mg 的氟康唑 (BIII) 可能是合理的替代方案。

氟康唑每日 1200 毫克 （CIII 级） 或与氟胞嘧啶联用 （BII 级） 是一种潜在的全口服两性霉素 B 方案替代方案。 ^30,38 基于评估早期杀菌活性的研究，单独使用氟康唑（1200 毫克/天）在诱导治疗方面不如两性霉素 B。 ^39,40 因此，氟康唑最好与氟胞嘧啶联用。仅当患者无法耐受其他药物或对标准治疗无反应，或没有其他抗真菌药物可用时，才建议单独使用氟康唑。

巩固治疗

所有患者在诱导治疗 1 周和/或 2 周后均应进行腰椎穿刺和重复脑脊液培养 （AII）。 诱导治疗 2 周后，临床稳定的患者可在等待脑脊液培养结果期间转为巩固治疗。诱导治疗成功的定义为临床症状显著改善，且诱导治疗结束时腰椎穿刺的脑脊液培养结果为阴性。治疗第 2 周时，印度墨汁染色和脑脊液隐球菌荚膜抗原（CrAg）可能仍为阳性，但这并不代表治疗失败。监测血清或脑脊液 CrAg 滴度对于判断初始治疗反应无​​价值，因此不建议进行 （AII）。^41,42 如果之后出现新的症状或临床表现，应重复进行腰椎穿刺，并测量腰椎开放压和进行脑脊液培养。

在接受临床有效的 2 周诱导治疗 （AII）后，应开始巩固治疗，每日服用氟康唑 800 毫克，至少持续 8 周。 建议使用 800 毫克而非 400 毫克氟康唑进行巩固治疗，是基于多项研究结果。早期使用 400 毫克氟康唑进行巩固治疗的临床试验发现，巩固治疗期间出现了突破性感染。 ²⁷ 每日 400 毫克氟康唑在脑脊液中的浓度仅具有抑菌作用，其他研究表明，在隐球菌性脑膜炎患者中，氟康唑在脑脊液中的早期抗真菌活性随药物剂量的增加呈线性增加。 ^37,39 一项使用 400 毫克或 800 毫克氟康唑治疗的 II 期临床试验发现，接受 400 毫克氟康唑治疗的患者复发率更高。 ⁴³ 对于临床病情稳定的患者，巩固治疗的氟康唑剂量应为每日 800 毫克，直至脑脊液培养结果为阴性且开始抗逆转录病毒治疗（ART），此时剂量可减至每日 400 毫克 （AII）。 ⁴⁴

对于已完成一线推荐方案或其他方案（作为为期 2 周的诱导治疗）但临床症状未改善或仍不稳定的患者，建议继续或开始使用两性霉素 B 联合氟胞嘧啶治疗，直至脑脊液真菌培养结果确认为阴性 （BIII）。 对于病情不严重到需要住院治疗但完成 2 周诱导治疗后脑脊液培养结果仍为阳性的门诊患者，可继续使用氟胞嘧啶治疗 2 周，同时每日服用 1200 mg 氟康唑；或每日服用 1200 mg 氟康唑单药治疗 （BIII）。 诱导治疗 4 周后应进行腰椎穿刺以确认培养结果是否转阴；如果仍为阳性，可考虑再次进行为期 2 周的脂质体两性霉素 B 联合氟胞嘧啶诱导治疗。对于所有在第 2 周脑脊液培养结果呈阳性的患者，巩固治疗的疗程应从脑脊液培养结果转阴之日起持续 8 周。 ^27,35,45

如果氟康唑不可用或患者无法耐受，伊曲康唑 200 mg 每日两次可作为巩固治疗的替代疗法 （CI）， 但其疗效明显劣于氟康唑。 ⁴⁵ 关于新型三唑类药物——伏立康唑、泊沙康唑和伊沙康唑——用于隐球菌病患者的巩固治疗或维持治疗的数据有限。大多数已报道的数据是关于这些广谱三唑类抗真菌药物用于治疗难治性病例，成功率约为 50%。 ^46-48 目前，泊沙康唑、伏立康​​唑和伊沙康唑在隐球菌病初始治疗中的作用尚未确定，因此不建议将这些药物作为巩固治疗或维持治疗的初始选择 （AIII）。 棘白菌素类药物对隐球菌属无临床活性，因此不建议用于隐球菌病的临床治疗 （AII）。

维持治疗

氟康唑 200 毫克/天用于维持治疗，至少持续至抗真菌治疗开始后 1 年，前提是抗逆转录病毒疗法（ART）后免疫功能有所恢复，且患者在 1 年后无症状 （AI） （参见下文“预防复发”部分）。 ⁴⁹

非中枢神经系统隐球菌病和无症状抗原血症的治疗

非中枢神经系统肺外隐球菌病和弥漫性肺部疾病的治疗方法应与中枢神经系统疾病相同 （BIII）。 对于症状轻微、仅有局灶性肺部浸润且血清隐球菌荚膜抗原（CrAg）阴性的患者，建议使用氟康唑 400 mg/天治疗 6 至 12 个月，并联合有效的抗逆转录病毒疗法（ART ）（BIII）。 治疗持续时间应根据症状缓解情况而定。 ²²

所有出现非中枢神经系统肺外症状且隐球菌抗原血症的患者均应进行脑脊液检查以排除中枢神经系统疾病。 ^13,23,50 如果脑脊液检查结果正常，但血清隐球菌抗原滴度通过乳胶凝集试验（LFA）≥1:640（或通过酶联免疫吸附试验（EIA）或乳胶凝集试验≥1:160），即使没有脑膜炎，单独使用氟康唑单药治疗也会增加死亡和/或进展为脑膜炎的风险，这些患者应按照隐球菌性脑膜炎 （BII）患者的治疗方案进行治疗。²³

对于孤立性、完全无症状的隐球菌抗原血症患者，是否需要进行脑脊液检查以排除中枢神经系统疾病，取决于潜在风险因素，例如严重的免疫抑制和未接受抗逆转录病毒治疗，以及血清隐球菌抗原乳胶凝集试验（LFA）滴度。对于风险较低且血清隐球菌抗原乳胶凝集试验滴度为<1:80（或酶联免疫吸附试验或乳胶凝集试验滴度为<1:20）的患者，可以安全地进行治疗，无需进行腰椎穿刺，因为经验性脑膜炎治疗并不能改善预后 （AI）。⁵¹ 所有其他患者均应进行脑脊液检查以排除中枢神经系统疾病。脑脊液正常、无症状隐球菌抗原血症且血清隐球菌抗原滴度（乳胶凝集试验法）为 <1:640（或酶联免疫吸附试验或乳胶凝集试验法为 <1:160）的患者，应接受氟康唑治疗，剂量为每日 800 至 1200 mg，持续 2 周；随后每日 400 至 800 mg，持续 10 周；最后每日 200 mg，总疗程 6 个月，并联合有效的抗逆转录病毒疗法 （BIII）。²²

关于启动抗逆转录病毒疗法的特殊考虑

与其他机会性感染不同，中枢神经系统隐球菌病（CNS 隐球菌病）的抗逆转录病毒治疗（ART）通常在开始抗真菌药物治疗后 4 至 6 周才启动。 一项在非洲三个地点开展的随机临床试验比较了隐球菌性脑膜炎患者中，确诊脑膜炎后 1 至 2 周内（中位数为 9 天）开始 ART 的患者与确诊后 4 至 6 周（中位数为 36 天）才开始 ART 的患者。 ⁵² 该临床试验在抗真菌治疗的诱导期使用了每日一次 0.7 至 1.0 mg/kg 的两性霉素 B 脱氧胆酸盐，并联合每日一次 800 mg 的氟康唑。早期 ART 组的 6 个月死亡率显著高于延迟 ART 组（45% vs. 30%， P = 0.03）。在研究的前 8 至 30 天内，这种增长最为显著（ P = 0.007）。脑脊液白细胞计数≥3-5 个/µL 的患者中，早期抗逆转录病毒治疗组和延迟抗逆转录病毒治疗组之间的死亡率差异更大（ P = 0.008）。早期抗逆转录病毒治疗组的额外死亡可能归因于矛盾性免疫重建炎症综合征（IRIS），尽管据报道两组患者的 IRIS 发生时间和发生率没有差异。 ⁵³ 在中国进行的一项试验中，102 名隐球菌性脑膜炎患者被随机分配在开始抗真菌治疗后 2 至 5 周或≥3-5 周内开始抗逆转录病毒治疗；大多数患者接受了两性霉素联合氟胞嘧啶诱导治疗。 主要分析未显示死亡率存在统计学意义上的显著差异；然而，一项纳入 78 例患者的较小规模的二次分析显示，在抗真菌治疗开始后 5 至 10 周内，早期抗逆转录病毒治疗组的死亡风险高于延迟治疗组。 ⁵⁴ 尚不清楚该二次分析是否具有足够的统计效力进行比较，这使得对本研究的整体解读变得复杂。在最近发表的一项回顾性观察性队列研究中，研究人员纳入了来自欧洲和北美高资源医疗保健系统的参与者，他们采用边际结构模型，结合类别删失、反比例加权和偏倚调整，模拟了早期与延迟启动抗逆转录病毒治疗的随机试验。 ⁵³ 1994 年至 2012 年间，在 30 多个队列中共识别出 630 例 HIV 感染者合并隐球菌性脑膜炎。纳入分析的参与者需满足以下条件：确诊脑膜炎时年龄大于 16 岁，且具有 CD4 计数、病毒载量检测、随访实验室检查结果、研究访视记录和结局数据。其中，432 例（69%）因结局数据不足（256 例；41%）或基线 CD4 计数或 HIV 病毒载量缺失（176 例；28%）而被排除。在 190 例符合条件的患者中，145 例在隐球菌性脑膜炎治疗期间开始接受抗逆转录病毒治疗（ART）。 ⁵⁵ 模拟试验的主要分析比较了在确诊隐球菌性脑膜炎后 14 天内开始 ART 与在确诊后 14 至 56 天内开始 ART 的疗效。早期 ART 组有 13 例死亡，延迟 ART 组有 20 例死亡，早期 ART 与延迟 ART 相比的调整风险比 (aHR) 为 1.40 (0.66–2.95)。 作者得出结论，几乎没有证据表明早期抗逆转录病毒疗法与更高的死亡率相关。研究未报告免疫重建炎症综合征（IRIS）的发生率。 ^55,56

在隐球菌性脑膜炎的治疗中，何时开始抗逆转录病毒治疗（ART）仍存在争议。大多数随机对照试验已开展十余年，且主要在低收入和中等收入国家进行，这些国家目前推荐的抗真菌治疗、监测和支持服务可能不够完善，且试验结果显示总体死亡率远高于资源充足地区的报告。虽然在资源充足地区开展的观察性队列研究受限于其观察性和回顾性性质，无法完全消除未识别的偏倚，但鉴于目前 HIV 感染者中隐球菌性脑膜炎的发病率已急剧下降，这得益于更有效的抗真菌治疗以及比早期试验中更有效且耐受性更好的 ART 方案，因此现在不太可能在资源充足地区开展具有足够统计效能的前瞻性随机对照试验。因此，大多数专家的目标是在抗真菌治疗开始后 4 周内开始 ART；然而，个体患者因素可能允许更早或更晚开始 ART。一般来说，在开始抗逆转录病毒治疗（ART）前确保患者脑脊液培养无菌可降低免疫重建炎症综合征（IRIS）的风险。 ⁵⁷ 如果必须提前开始 ART，则应密切监测患者是否存在矛盾性 IRIS，并尽早采取干预措施（参见下文“治疗反应和不良事件的监测”）。 ⁵⁵ 对于非中枢神经系统隐球菌病，其症状性 IRIS 的风险似乎较低，抗真菌治疗后开始 ART 的最佳时间尚不明确。然而，对于非中枢神经系统隐球菌病患者，谨慎的做法是在开始抗真菌治疗后延迟 2 周再开始 ART （BIII）。

所有三唑类抗真菌药物都可能与某些抗逆转录病毒药物发生复杂且可能是双向的相互作用。这些相互作用以及在可行的情况下调整剂量的建议，均列于 《成人和青少年 HIV 感染者抗逆转录病毒药物使用指南》的药物相互作用表中。

治疗反应及不良事件的监测与管理

即使微生物学检测结果呈阳性，颅内压升高仍可能导致临床恶化；侧卧位时脑脊液腰椎开放压≥25 cmH₂O 时，并发症的发生率更高。 ^7,27 在一项针对艾滋病合并隐球菌性脑膜炎患者的大型临床试验中，抗真菌治疗前两周内 92%的死亡与颅内压升高相关，治疗第 3 至 10 周内 71%的死亡与颅内压升高相关。 ⁷ 在另一项临床试验中，HIV 感染者在确诊后 7 天内（中位数为 3 天）接受至少一次治疗性腰椎穿刺后，11 天内的死亡风险相对降低了 69%，且与初始开放压无关。 ⁵⁸ 虽然尚不确定哪些腰椎开放压高的患者会出现临床恶化，但出现颅内压升高症状和体征的患者需要立即进行临床干预以降低颅内压。

控制颅内压升高对于降低急性死亡率至关重要。所有隐球菌性脑膜炎患者在确诊时均应测量腰椎穿刺开放压。然而，在常规临床实践中，脑脊液开放压往往未被测量。对于初次未测量脑脊液开放压的患者，应进行重复腰椎穿刺并测量开放压。对于持续头痛的患者，应紧急进行重复腰椎穿刺；对于无头痛的患者，应强烈考虑在首次腰椎穿刺后 48 小时内进行重复腰椎穿刺。 ⁵⁸ 对于所有出现意识混乱、视力模糊、视乳头水肿、下肢阵挛或其他提示颅内压升高的神经系统体征的隐球菌性脑膜炎患者，均应采取措施降低颅内压。建议初始治疗采用腰椎穿刺引流脑脊液 （AII）。 一种方法是抽取一定量的脑脊液，使脑脊液开放压至少降低 50% 或使脑脊液开放压恢复正常至 3-20 cmH₂O。 ^58,59 如果没有压力计，建议抽取 20 至 25 mL 脑脊液 (AIII)。 对于持续存在症状的患者，应至少每天重复进行治疗性腰椎穿刺，直至症状和体征持续改善且脑脊液开放压恢复正常至 3-20 cmH₂O (AII)。由于无论基线脑脊液开放压如何，治疗性腰椎穿刺均能带来生存获益，因此对于症状相对轻微或基线脑脊液开放压低于 3-25 cmH₂O 的患者，应强烈考虑在首次腰椎穿刺后 72 小时内重复进行治疗性腰椎穿刺，因为颅内压是一个随时间变化的动态过程 （BII）。⁵⁸ 如果未测量初始脑脊液开放压，则建议进行第二次腰椎穿刺 （AII）。

对于无法耐受反复腰椎穿刺的患者，或多次腰椎穿刺后颅内压增高症状持续存在的患者，应考虑通过腰椎引流或脑室造瘘术进行脑脊液分流 （BIII）。 皮质类固醇和甘露醇已被证实对控制颅内压无效，因此不推荐使用 （AIII）。 乙酰唑胺不应用于治疗颅内压增高，因为它可能会加重两性霉素 B 引起的高氯性酸中毒，且不能显著降低颅内压 （AI）。 一项随机研究比较了 451 名亚洲和非洲隐球菌性脑膜炎患者接受为期 6 周的递减剂量地塞米松治疗与安慰剂治疗的效果，结果发现地塞米松在 10 周内并未提高患者的生存率，对杀灭隐球菌的效果也不如安慰剂， 且不良事件发生率更高。 ⁶¹ 这些数据支持以下建议：除非用于治疗 IRIS (AI)， 否则不应在 HIV 相关隐球菌性脑膜炎的 ICP 控制诱导治疗期间使用皮质类固醇 。

接受两性霉素 B 制剂治疗的患者应监测肾毒性和电解质紊乱。输注前给予 500 至 1000 毫升生理盐水可降低两性霉素 B 治疗期间发生肾毒性的风险。对于出现严重输注相关不良反应的患者，通常在输注前 30 分钟给予对乙酰氨基酚（650 毫克）和苯海拉明（25-50 毫克）或氢化可的松（50-100 毫克），以减轻两性霉素 B 输注反应的严重程度 （CIII）； 哌替啶（25-50 毫克，输注期间滴定）可有效治疗两性霉素 B 相关的寒战，应每日每次给药前以及首次出现寒战后给予，以预防再次发生寒战 （BII）。 应考虑常规补充氯化钾（每日 40 mEq）和镁（每日 8 mEq），因为无论使用何种两性霉素 B 制剂 （AII），治疗 1 周后几乎所有人都会出现低钾血症和低镁血症。⁶²

氟胞嘧啶与浓度依赖性骨髓毒性相关。接受氟胞嘧啶治疗的患者还应监测肝毒性和胃肠道毒性。对于接受氟胞嘧啶治疗的患者，应根据肌酐清除率的变化调整剂量，并可根据氟胞嘧啶浓度进行指导。口服给药后 2 小时应达到血清氟胞嘧啶峰浓度；治疗范围为 25 至 100 mg/L。如果无法进行治疗药物监测或不存在肾功能障碍，则可采用频繁的血常规及分类计数（例如，至少每两周一次）来检测血细胞减少症 （BII）。

高剂量氟康唑治疗的常见副作用包括皮肤干燥（17% 的患者）和脱发（16% 的患者）。 ⁶³ 氟康唑剂量为 400 至 800 毫克时，肝转氨酶或碱性磷酸酶升高相对罕见，仅有 1% 至 2% 的患者其数值超过正常值上限的 300 倍。 ⁵² 对于难以耐受高剂量氟康唑的患者，在开始抗逆转录病毒治疗 (ART) 后，巩固治疗的氟康唑剂量可减少至每日 400 毫克。 (BII)。⁴⁴

免疫重建炎症综合征

据估计，10%至 30%的 HIV 感染者合并隐球菌性脑膜炎后，在开始或重新开始有效的抗逆转录病毒治疗（ART）后会出现免疫重建炎症综合征（IRIS）。IRIS 可表现为暴露型（抗真菌治疗开始前）或矛盾型（抗真菌治疗开始后）。 ^64,65 HIV 感染者若出现隐球菌性 IRIS，则更可能未接受过 ART 治疗，且就诊时脑脊液炎症程度较低的患者似乎更容易发生隐球菌性 IRIS。 ⁶⁶ 降低 IRIS 风险的方法包括：在开始 ART 前实现脑脊液培养阴性、使用氟康唑 800 mg/天作为巩固治疗，以及在开始抗真菌治疗后 4 至 6 周再开始 ART （AII）。^52,67 区分矛盾型 IRIS 和培养阳性复发的治疗失败较为困难。一般来说，隐球菌性免疫重建炎症综合征（IRIS）表现为临床病情恶化，尽管微生物学证据表明抗真菌治疗有效，脑脊液培养结果为阴性， ^66,68 而治疗失败则与持续阳性培养结果相关。治疗失败的主要微生物学标准是脑脊液培养结果为隐球菌 ，而非治疗期间出现酵母菌的视觉表现；培养结果可能需要数天至数周才能呈阳性。阴性 PCR 检测（例如，BioFire FilmArray 脑膜炎/脑炎检测板）对脑脊液培养结果为阴性具有较高的预测价值，可用于诊断区分脑脊液 PCR 阴性的矛盾性 IRIS 和脑脊液 PCR 阳性的培养阳性复发。 ¹⁵

对于免疫重建炎症综合征（IRIS），合适的管理策略是继续进行抗逆转录病毒治疗（ART）和抗真菌治疗 ，并降低颅内压（ICP）（如存在 ）（AII）。 在诊断检测结果出来之前，建议升级抗真菌治疗（例如，重新开始两性霉素 B 治疗或将氟康唑剂量增加至每日 1200 毫克） （BIII）。 对于 IRIS 症状严重的患者，一些专家建议短期使用逐渐减量的糖皮质激素。剂量各不相同，但通常从泼尼松 1.0 毫克/公斤/天开始；目前尚未制定精确的、基于数据的管理策略。血清 C 反应蛋白（CRP）通常在 IRIS 发生时升高； ⁶⁹ 如果存在 IRIS，糖皮质激素治疗可降低 CRP 水平，因此可用于经验性地监测 IRIS 的消退情况。一旦临床症状明显改善，建议在出院时继续使用巩固治疗剂量的氟康唑，或重新开始使用 （BIII）。

其他类型隐球菌病（如淋巴结炎、皮肤脓肿和骨病变）引起的免疫重建炎症综合征（IRIS）风险似乎要低得多，且症状也较轻，而隐球菌性脑膜炎则不然。 ⁷⁰ 其他类型隐球菌病引起的 IRIS 的治疗与隐球菌性脑膜炎相关的 IRIS 的治疗相似，包括继续抗逆转录病毒治疗（ART）、开始或继续抗真菌治疗 （AIII 级）， 以及仅在临床症状严重时才考虑使用皮质类固醇 （CIII 级）。

治疗失败的管理

治疗失败定义为：(1) 经过包括控制颅内压增高在内的适当治疗 2 周后，临床症状未见改善且脑脊液培养持续阳性；或 (2) 初始临床反应后复发，定义为治疗≥4 周后症状复发且脑脊液培养阳性。美国曾报道过隐球菌分离株对氟康唑的原发性耐药，但这种情况并不常见。 ⁷¹ 因此，不建议将药敏试验作为隐球菌病初始治疗的常规步骤。然而，如果出现治疗失败或复发，则应进行隐球菌分离株的抗真菌药物敏感性试验。目前缺乏可靠的临床数据，但氟康唑最低抑菌浓度 (MIC) ≥16 µg/mL 的隐球菌菌株被认为并非完全敏感。 ^72,73

尚未确定治疗失败患者的最佳治疗方案。如果采用其他方案诱导治疗后仍出现治疗失败，则应开始使用首选方案。此外，最初接受两性霉素 B 制剂治疗的患者应继续使用该药物直至出现临床疗效。在这种情况下，脂质体两性霉素 B（每日 3-6 mg/kg）或两性霉素 B 脂质复合物（每日 5 mg/kg）的耐受性更好，疗效也优于去氧胆酸盐制剂 ^28,74,75 ，当其他方案初始治疗失败时，应考虑使用这两种药物 (AII)。

在治疗失败或复发的情况下，完成再诱导治疗后验证脑脊液培养无菌至关重要 （AIII）。 脑脊液培养无菌后，门诊巩固治疗应包括每日服用更高剂量的氟康唑（1200 mg）并优化抗逆转录病毒治疗方案。对于唑类药物敏感性降低的隐球菌 （即氟康唑 MIC≥16 µg/mL），可在巩固治疗期间考虑每周一次辅助使用两性霉素 B （BIII）。⁷³ 也可考虑使用更高剂量的氟康唑（即每日 1200 mg）联合氟胞嘧啶（25 mg/kg，每日四次 ）（BI）。 新型三唑类药物——泊沙康唑、伏立康​​唑和伊沙康唑——对隐球菌属具有活性 。体外试验表明，这些药物可能在挽救治疗中发挥作用 ^46-48 ，但除非体外药敏试验仅显示对氟康唑高度耐药，否则它们并不比氟康唑具有任何特定优势。大多数临床治疗失败并非由于抗真菌药物耐药，而是由于诱导治疗不足、患者依从性差、药物相互作用导致氟康唑血清浓度降低（例如与利福平合用）或出现反常性免疫重建炎症综合征（IRIS）。高真菌负荷疾病和/或宿主严重免疫抑制也可能导致治疗失败。

预防复发

何时开始维持治疗

完成 10 周隐球菌性脑膜炎或播散性隐球菌病诱导和巩固治疗的患者，应接受氟康唑 200 mg/日的长期维持或抑制治疗，至少持续 1 年 （AI）。 伊曲康唑在预防隐球菌病复发方面不如氟康唑，通常不应考虑使用 （CI）。^45 73 对于已进行药敏试验且氟康唑 MIC≥16 µg/mL 的患者，氟康唑剂量可增至 400 mg/日 （BIII）。 未坚持一年的二级预防是隐球菌病复发的最常见原因。 ⁷⁶

何时停止维持治疗

评估隐球菌病抗真菌治疗成功后以及在接受抗逆转录病毒疗法（ART）期间停止维持治疗后复发情况的数据有限。一项欧洲研究发现，39 名接受强效 ART 治疗且停止抗真菌治疗的患者中未出现隐球菌病复发。在该队列中，停止维持治疗时，CD4 计数中位数为 297 个/mm³ ³ ，HIV RNA 浓度中位数为 3-500 拷贝/mL，接受强效 ART 治疗的中位时间为 25 个月。 ⁷⁷ 一项在泰国开展的前瞻性随机研究纳入了 60 名患者，结果显示，在 48 周的随访期间，22 名患者在 CD4 计数达到 3-100 个/mm³ ³ 且接受强效 ART 治疗 3 个月后 HIV RNA 水平持续低于检测限后停止抗真菌治疗，未出现隐球菌病复发。 ⁷⁸ 鉴于这些数据以及从其他 HIV 相关机会性感染二级预防停药数据中推断出的结果，对于 CD4 计数 ≥100 个细胞/mm³ ³ 且接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 后病毒载量检测不到的患者，在开始抗真菌治疗至少 1 年后，停止维持治疗是合理的 (BII)。 ⁷⁹ 如果 CD4 计数下降至 100 个细胞/mm³ ³ (AIII)，则应重新开始维持治疗。

怀孕期间的特殊注意事项

妊娠期间，隐球菌感染的诊断与其他 HIV 感染者相同。确诊后应立即开始治疗，并注意控制妊娠期肝内胆汁淤积症 (ICP)。产后，妊娠期的抗炎反应（Th2 细胞因子增强和 Th1 细胞因子抑制）会逆转，可能导致先前无症状的隐球菌感染出现明显的临床表现，类似于免疫重建炎症综合征 (IRIS)。建议产科和传染病专家密切合作。对于大多数隐球菌感染患者，专家建议在开始使用抗真菌药物后 4 至 6 周再启动抗逆转录病毒疗法 (ART)，以降低妊娠期发生 IRIS 的风险。然而，尽早启动 ART 与降低 HIV 母婴传播风险相关。对于中枢神经系统隐球菌感染，妊娠期间启动 ART 的时机应由患者、传染病专家和产科医生共同商议决定。如果抗逆转录病毒疗法（ART）开始时间早于通常建议的时间，则应密切监测免疫重建炎症综合征（IRIS），并降低 IRIS 的治疗阈值。妊娠期间，非中枢神经系统隐球菌病相关的 IRIS 风险似乎较低，建议在开始抗真菌治疗后不超过 2 周再启动 ART。

大量临床经验表明，两性霉素 B 脱氧胆酸盐不具有致畸性，因此仍是妊娠早期隐球菌病的首选治疗方案 （AIII）。 虽然脂质体两性霉素 B 在妊娠期的应用经验较少，但与两性霉素 B 脱氧胆酸盐相比，其肾毒性和电解质紊乱发生率较低，可作为妊娠期隐球菌性脑膜脑炎、播散性疾病或重症肺隐球菌病初始治疗方案的替代选择 （AIII）。 目前尚不清楚妊娠期脂质体两性霉素 B 的最佳剂量。近期一项关于妊娠期给药策略的综述建议，应使用理想体重而非总体重来降低对胎儿的不良反应风险，同时保持疗效 （BII）。⁸³ 分娩时母亲长期服用两性霉素 B 的新生儿可能面临肾毒性和电解质紊乱风险增加，应在新生儿期进行适当评估。 ⁸⁴

妊娠期间，仅当对母婴的益处大于风险时才应考虑使用氟胞嘧啶，并且应尽可能推迟到妊娠早期之后 （AIII）。 动物研究表明，氟胞嘧啶具有致畸性，可能与腭裂和其他骨骼异常有关。尽管已有报道称妊娠期间使用氟胞嘧啶可获得正常结局，但目前关于妊娠期间使用氟胞嘧啶的病例报告和小样本研究仍然有限。 ^85-87

一般来说，除非获益大于风险 （BIII）， 否则应避免在妊娠早期使用唑类抗真菌药物。氟康唑在妊娠早期具有致畸性。据报道，在妊娠早期或之后服用氟康唑剂量≥400 mg/天的母亲所生的婴儿，出现了与动物实验中观察到的类似的先天性畸形，包括颅面和肢体异常。 ⁸⁸ 此外，动物实验数据表明，妊娠期间适量饮酒可能会增强氟康唑的效力，从而增加颅面缺陷的风险。 ⁸⁹

大多数关于氟康唑对妊娠影响的研究都涉及低剂量和短期暴露。一项近期荟萃分析描述了妊娠早期暴露于氟康唑的婴儿出生缺陷情况，该分析评估了 9 项队列研究、病例对照研究或随机对照研究，其中包括 53,407 例暴露于氟康唑的妊娠和 3,319,353 例未暴露于氟康唑的妊娠。 ⁹⁰ 母亲暴露于氟康唑与婴儿心脏缺陷发生率增加相关，无论剂量是低剂量（≤150 mg）（比值比[OR] 1.95；95% CI，1.18–3.21； P = 0.01）还是任何剂量（OR 1.79；95% CI，1.18–2.71； P = 0.01）。未发现低剂量或高剂量氟康唑暴露与口面部、中枢神经系统、泌尿生殖系统、肌肉骨骼系统或胃肠道缺陷之间存在关联。 ⁹¹ 一项基于登记的队列研究 ⁹² 纳入了 7352 名女性，报告法洛四联症的发病率增加了三倍；一项大型基于人群的病例对照研究 ⁹³ 特别指出大动脉转位的发病率增加（OR 7.56，95% CI，1.22–35.45）。后一项研究还提示唇腭裂的发病率增加（OR 5.53；95% CI，1.68–18.24）。在利用魁北克处方药保险数据库的数据进行的三项嵌套病例对照研究中，孕妇在怀孕期间服用氟康唑剂量超过 150 毫克时，心脏间隔闭合异常的患病率增加（OR 1.81；95% CI，1.04–3.14）。 ⁹⁴ 最近一项基于人群的队列研究（包含在荟萃分析中）对 1,969,954 例妊娠进行了研究，其中包括 37,650 例暴露于氟康唑的妊娠，结果发现，在妊娠早期暴露于氟康唑后，肌肉骨骼畸形的风险增加（每 10,000 例暴露于氟康唑的妊娠的风险为 52.1，而每 10,000 例暴露于局部唑类药物的妊娠的风险为 37.3）。 ⁹⁵

丹麦的一项全国性队列研究 ⁹⁶ 发现，与未接触过氟康唑的妊娠（n = 16,561，HR，1.48；95% CI，1.23–1.77）或仅接触过局部唑类药物的妊娠（n = 5,646，HR 1.62；95% CI，1.26–2.07）相比，妊娠期间口服氟康唑与自发性流产风险增加相关。同样，加拿大的嵌套病例对照研究（n = 320,868 例妊娠）发现，与未暴露于氟康唑的妊娠相比，妊娠期间口服氟康唑与自然流产风险增加相关，且氟康唑暴露剂量越高，风险越大（≤150 mg 时调整后比值比 [aOR] 为 2.23，95% CI，1.96–2.54；>150 mg 时 aOR 为 3.20，95% CI，2.73–3.75）。 ⁹⁴ 然而，一项使用瑞典和挪威登记数据（n = 1,485,316 例妊娠）的队列研究发现，妊娠期间使用氟康唑与死产或新生儿死亡风险之间无关联。 ⁹⁷ 上述荟萃分析也未发现氟康唑暴露与流产或死产风险之间存在关联。 ⁹⁰ 大多数关于氟康唑在妊娠期间影响的研究都涉及低剂量药物和短期接触。

根据已报道的出生缺陷，仅当获益明显大于风险时，才应考虑在妊娠早期使用氟康唑 （CIII）。 如有可能，应在整个妊娠早期继续使用两性霉素 B （AIII）。 妊娠早期结束后，如果临床上合适，可考虑改用口服氟康唑进行巩固或维持治疗 （CIII）。

尽管已有伊曲康唑暴露导致婴儿出生缺陷的病例报告，但一项近期对四项队列研究（涉及 971,450 名孕妇，共 1,311 例暴露）进行的系统评价和荟萃分析发现，孕妇暴露于伊曲康唑组与未暴露组之间，婴儿出生缺陷的总体风险并无显著差异。 ⁹⁸ 肢体缺陷和先天性心脏缺陷是最常见的缺陷，但其发生率与 EUROCAT（欧洲基于人群的先天性异常流行病学监测登记网络）公布的缺陷发生率相符。然而，眼部缺陷的发生率高于 EUROCAT 公布的数据。伊曲康唑暴露与自然流产或死产的发生率之间无差异。

伏立康唑（剂量低于推荐的人类剂量）、泊沙康唑和伊沙康唑在动物中具有致畸性和胚胎毒性；目前尚无充分对照研究评估其在人类中的致畸性和胚胎毒性。 不建议在妊娠期间使用伏立康唑、泊沙康唑和伊沙康唑，尤其是在妊娠早期 （CIII 类）。

参考