微孢子虫病

流行病学

微孢子虫是与真菌相关的原生生物，其特征是具有独特的侵袭性细胞器，该细胞器由一根极管组成，盘绕在孢子内部。它们分布广泛，很可能起源于人畜共患和/或水体。系统发育研究表明，微孢子虫与隐真菌门同属真菌界的基部分支（或者说是真菌的姐妹门）。 ¹ 被报道为人类病原体的微孢子虫包括兔脑脑孢子虫 (Encephalitozoon cuniculi)、海勒脑脑孢子虫 (Encephalitozoon hellem)、肠脑脑孢子虫 ( Septata ) Enteris、比氏肠细胞虫 (Enterocytozoon bieneusi)、人型 Trachipleistophora humanis、人类 Trachipleistophora anthropophthera、Pleistophora 种、 Pleistophora ronneafiei、Vittaforma (syn) 角膜微孢子虫 、 食管微孢子虫、Endoreticulatus sp.、 眼微孢子虫、康诺里微孢子虫 (Anncaliia ) 、小孢子虫 (Anncaliia ) 、水泡微孢子虫 ( Anncaliia )、藻类微孢子虫 ( Anncaliia )、微孢子虫 (Microsporidium sp.)。 ^2-8 在抗逆转录病毒疗法（ART）出现之前，据报道，在伴有腹泻的 HIV/AIDS 患者中，微孢子虫病的患病率在 2%至 70%之间，具体数值取决于所采用的诊断技术和研究人群。 ^3-5,8 随着有效 ART 的广泛应用，微孢子虫病的发病率有所下降，但仍有部分 HIV 感染者无法获得 ART 或坚持治疗。 ⁹ 微孢子虫病在非 HIV 感染者中也日益常见，包括儿童、旅行者、器官移植受者、隐形眼镜佩戴者和老年人。 在免疫抑制患者中，当 CD4 T 淋巴细胞 (CD4) 细胞计数为 3C100 个细胞/mm 时，最常观察到与微孢子虫病相关的临床症状 ^3-5,8 3 。

临床表现

微孢子虫病最常见的表现是胃肠道感染伴腹泻；然而，也有脑炎、眼部感染、鼻窦炎、肌炎和播散性感染的报道。 ^3-5,8

临床综合征可能因感染的虫种而异。微孢子虫 （E. bieneusi） 与吸收不良、腹泻和胆管炎相关。 兔微孢子虫（E. cuniculi） 与肝炎、脑炎和播散性疾病相关。肠道微孢子虫 （E. intestinalis） 与腹泻、播散性感染和浅表性角膜结膜炎相关。 海勒姆微孢子虫（E. hellem） 与浅表性角膜结膜炎、鼻窦炎、呼吸系统疾病、前列腺脓肿和播散性感染相关。 安卡利虫（Anncaliia）、维塔虫（Vittaforma） 和多形虫 （Trachipleistophora） 与角膜结膜炎相关。 诺氏虫（Nosema）、维塔虫和微孢子虫（Microsporidium） 与免疫功能正常宿主外伤后的基质性角膜炎相关。多形虫（Pleistophora）、安卡利虫和多形虫与肌炎相关。 棘头虫病与脑炎和播散性疾病有关。

诊断

利用光学显微镜对微孢子虫进行有效的形态学观察，可通过染色方法实现，这些方法能够使微孢子虫的孢子与临床样本（例如粪便）中的细胞和碎片形成差异性对比度。此外，由于孢子体积很小（1-5 毫米），需要高达 1000 倍的放大倍率才能观察到。Chromotrope 2R 以及荧光增白剂 calcofluor white 和 Uvitex 2B 可用作粪便和其他体液中微孢子虫的选择性染色剂。

在活检标本中，微孢子虫可通过吉姆萨染色、组织革兰氏染色（布朗-霍普斯革兰氏染色）、钙荧光白或 Uvitex 2B（荧光增白剂）染色、瓦氏-斯氏银染色或铬变色 2A 染色进行观察。 ⁷ 在胃肠道疾病中，对三份粪便进行铬变色和化学荧光染色检查通常足以确诊。如果粪便检查结果为阴性，但怀疑微孢子虫病，则可进行小肠活检。如果病原体是脑炎微孢子虫属（Encephalitozoon） 或棘孢子虫属 （Trachipleistophora sp.），尿液检查通常也能发现该病原体。致病微孢子虫的种类可通过透射电镜观察其形态、使用种特异性抗体染色或使用种或属特异性引物进行聚合酶链式反应（PCR）来确定。 ^7,10 应寻求熟悉微孢子虫物种鉴别的专家的帮助。

预防接触

CD4 计数低于 200 个细胞/mm³ 的 HIV 感染者应避免饮用未经处理的水源 （AIII） 。其他建议包括：加强洗手和个人卫生，避免食用未煮熟的肉类或海鲜，以及限制接触已知感染微孢子虫的动物 （BIII）。 ¹¹ 隐孢子虫病章节中描述的预防措施也适用于微孢子虫病。

预防疾病

由于慢性微孢子虫病主要发生于免疫功能严重受损的人群，因此在出现严重免疫抑制之前适当启动抗逆转录病毒疗法（ART）应能预防该疾病 （AII）。 目前尚无已知的有效预防微孢子虫病的特定化学预防方案。

治疗疾病

数据显示，抗逆转录病毒疗法（ART）能够增强患者自身的防御能力，从而清除微孢子虫 ^12,13 。此外，ART 联合免疫重建（CD4 计数增至 3E100 个细胞/mm³ ³ ）可缓解肠道微孢子虫病的症状，包括由微孢子虫（E. bieneusi ）引起的疾病 ^12-15 。因此，所有微孢子虫感染患者均应接受 ART 治疗作为初始治疗方案的一部分 （AII）， 若出现腹泻和脱水症状，则应给予补液治疗 （AII）。 营养不良和消瘦患者应接受营养补充治疗 （AIII）。 必要时可使用止泻药控制腹泻 （BIII）。

目前尚无针对微孢子菌（E. bieneusi） 感染的特效治疗药物。根据一项对照临床试验的结果，可口服烟曲霉（ Aspergillus fumigatus ）产生的水不溶性抗生素富马吉林（60 mg/天） （BII） ^16,17 或其合成类似物 TNP-470 （BIII） ¹⁸ 。富马吉林和 TNP-470 在美国均未上市用于全身治疗，法国赛诺菲公司也已停止生产 FLISINT®（富马吉林）。一项报告指出，在未接受抗逆转录病毒疗法（ART）的情况下，使用硝唑尼特治疗可能缓解微孢子菌引起的慢性腹泻； ¹⁹ 然而，对于 CD4 计数低的患者，其疗效似乎微乎其微。根据几位专家使用硝唑尼特治疗器官移植患者微孢子菌引起的腹泻的经验，如果无法获得富马吉林，硝唑尼特是一种合理的替代方案 （CIII） ^{20 。}

阿苯达唑是一种苯并咪唑类药物，可与β-微管蛋白结合，对多种微孢子虫有效，但对微孢子虫（E. bieneusi） 或角膜微孢子虫（V. corneae） 感染无效。 微孢子虫 ²¹ 和角膜微孢子虫 ²² 的微管蛋白基因均含有与阿苯达唑耐药性相关的氨基酸残基。阿苯达唑仅推荐用于治疗由除微孢子虫和角膜微孢子虫以外的其他微孢子虫引起的肠道和播散性微孢子虫病 （AII）。 ^23-25

伊曲康唑与阿苯达唑联合使用可能对播散性疾病有效，尤其适用于由 Trachipleistophora 或 Anncaliia 引起的感染 （CIII）。 据报道，呋喃唑酮（目前美国尚未上市）联合阿苯达唑治疗可改善 4 例伴有持续性腹泻和微孢子虫感染的 HIV 感染者的临床症状 （CIII） ²⁶ ；然而，其他病例报告并未证实呋喃唑酮的疗效。甲硝唑和阿托伐醌在体外或动物模型中均无活性， 不应用于治疗微孢子虫病 （AII）。

微孢子虫引起的眼部感染患者应使用盐酸富马吉林溶液（Fumidil B，富马吉林双环己基铵）进行局部滴眼（使富马吉林浓度达到 70 µg/mL） （BII）。²³ 由于富马吉林溶液在美国尚未上市，且仍处于研究阶段，因此需要由配药药房配制。虽然可以证实眼部微孢子虫已被清除，但该病原体通常仍存在于全身，并可在尿液或鼻腔涂片中检测到；因此，建议在眼部感染中联合使用阿苯达唑作为富马吉林的全身用药 （BIII）。

关于启动抗逆转录病毒疗法的特殊考虑因素

如上所述，对于感染艾滋病毒的人群，应在微孢子虫感染的初始治疗中提供抗逆转录病毒疗法（ART），如果出现腹泻和脱水症状，还应给予补液治疗 （AII）。 数据显示，ART 治疗可重建免疫功能，使人体自身的防御机制能够清除微孢子虫。 ^12,13

治疗反应和不良事件（包括免疫重建炎症综合征）的监测

虽然阿苯达唑的副作用很少见，但由于已有肝酶升高的报道，因此应监测肝酶水平。目前已知阿苯达唑不具有致癌性或致突变性。局部应用富马吉林未发现明显的副作用。口服富马吉林曾有血小板减少症的报道，但停药后可逆转。

曾有一例 HIV 感染者在接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗期间，因感染微孢子虫（E. bieneusi） 而出现免疫重建炎症综合征（IRIS）的报告； ²⁷ 然而，其他微孢子虫种类或其他微孢子虫感染病例均未报告 IRIS 反应 。 对 IRIS 的担忧不应改变治疗方案或 ART 的使用 （AIII）。

治疗失败的管理

支持性治疗和优化抗逆转录病毒疗法以期实现完全病毒抑制是目前唯一可行的治疗失败管理方法 （AIII）。

预防复发

对于免疫系统相对健全的个体（CD4 细胞计数 ≥ 3E200 个/mm³），眼部感染消退后应停止治疗 （CIII）； 如果 CD4 计数低于 200 个/mm³，则应无限期继续治疗，因为停药后可能出现复发或再发 （BIII）。 在接受抗逆转录病毒疗法 (ART) 重建免疫功能后，停止治疗其他表现是否安全尚不清楚。根据其他机会性感染二级预防停药的经验，对于不再有微孢子虫病体征和症状，且在 ART 治疗后 3 至 6 个月内 CD4 计数持续升高至 ≥ 3E200 个/mm³ 的患者，可以合理地停止长期维持治疗 （BIII）。¹³

怀孕期间的特殊注意事项

妊娠期间，对于所有 HIV 感染者 （AII），微孢子虫病首选初始治疗方案是补液和启动抗逆转录病毒疗法（ART）。 在大鼠和兔中，阿苯达唑在低于人类治疗剂量估计水平的暴露量下具有胚胎毒性和致畸性。目前尚无关于妊娠早期暴露于阿苯达唑的充分且对照良好的研究。一项近期开展的随机试验中，阿苯达唑用于治疗妊娠中期土源性蠕虫感染，结果未发现致畸性或其他不良妊娠反应的证据。 ²⁸

基于这些数据， 不建议在妊娠早期使用阿苯达唑 （BIII）； 妊娠晚期仅当获益大于潜在风险时才应考虑使用 （CIII）。 全身应用富马吉林与大鼠的胚胎吸收增加和生长迟缓有关。目前尚无人类妊娠期用药数据。然而，由于富马吉林具有抗血管生成作用，因此妊娠期不应全身应用该药 （AIII）。 局部应用富马吉林未发现与胚胎毒性或致畸作用相关，当该药适用于治疗时可考虑使用 （CIII）。 动物研究表明呋喃唑酮不具有致畸性，但人类数据仅限于一项病例系列研究，该研究发现，在 132 例暴露于呋喃唑酮的妊娠中，妊娠早期使用呋喃唑酮与出生缺陷之间无关联。 ²⁹ 硝唑尼特未发现与妊娠不良结局相关；然而，关于其在妊娠期使用的数据非常有限 （CIII）。 有病例报告显示，服用伊曲康唑的婴儿出现出生缺陷，但对 300 名孕早期服用伊曲康唑的女性进行的前瞻性队列研究并未显示畸形风险增加。 ^30,31 然而，总体而言，孕早期应避免使用唑类抗真菌药物 （BIII）。 洛哌丁胺吸收不良，动物研究未发现其与出生缺陷相关；然而，最近一项研究发现，在 683 名孕早期服用洛哌丁胺的女性中，先天性畸形（特别是尿道下裂）的风险增加。 ³² 因此，除非益处大于潜在风险，否则应避免在妊娠早期使用洛哌丁胺 （CIII）。 洛哌丁胺是妊娠晚期首选的止泻药 （CIII）。 妊娠晚期接触阿片类药物与新生儿呼吸抑制有关，长期接触可能导致新生儿戒断症状；因此， 不建议在妊娠晚期使用鸦片酊 （AIII） 。

参考