Long-Term Cognitive Ability and Academic Achievement After Childhood Severe Malaria
介绍
疟疾仍然是全球主要的致病和致死原因之一，2023年报告的病例达2.63亿例，死亡近60万例；94%的病例和95%的死亡发生在世界卫生组织非洲区域，而非洲区域所有死亡病例中76%为5岁以下儿童。 1 疟疾治疗的进展降低了死亡率，但近期有报道称，重症疟疾患儿出现青蒿素部分耐药性，这引发了人们对重症疟疾患者需要延长或增加抗疟治疗的担忧。 2 此外，越来越多的证据表明，重症疟疾幸存者会出现持续的认知和学习障碍，这种障碍会延续到急性疾病结束后。 3–6
脑型疟疾和重症疟疾性贫血（ 见方框 ）分别是疟疾最严重和最常见的表现形式，每年合计影响超过 100 万儿童。 7 脑型疟疾和重症疟疾性贫血均与发病后 1 至 2 年内的整体认知能力受损有关。 3 ,4,8 脑型疟疾和重症疟疾性贫血还与重症疟疾发作后平均 5 年内较差的学业成绩相关。 6 这些认知缺陷在儿童后期和青春期持续存在的程度尚不明确。同样，与儿童后期长期认知障碍相关的临床危险因素也尚不清楚。最后，重症疟疾可能表现为恶性疟原虫血症，并伴有其他并发症，包括呼吸窘迫、复杂性癫痫发作和虚脱（ 见方框 ）。目前尚不清楚患有除脑型疟疾和重症疟疾性贫血以外的其他类型重症疟疾的儿童，在长期随访中是否会出现认知能力或学业成绩下降的情况。
重症疟疾的临床表现研究
住院儿童经血涂片或基于 PfHRP-2 的快速诊断检测确诊为恶性疟原虫血症，且：
脑型疟疾：出现昏迷（5岁以下儿童布兰太尔昏迷评分<3；5岁及以上儿童格拉斯哥昏迷评分<9），且无其他已知昏迷原因。
重度疟疾性贫血：血红蛋白水平低于 5 g/dL
呼吸窘迫：深呼吸伴酸中毒或胸壁下部凹陷
疟疾伴反复癫痫发作：24 小时内发生 2 次或 2 次以上全身性癫痫发作，或癫痫发作持续时间超过 30 分钟。
虚弱：1岁及以上婴儿无法独立坐立或站立；1岁以下婴儿无法哺乳
PfHRP-2 表示恶性疟原虫组氨酸富集蛋白 2。
为了解答这些问题，本研究评估了乌干达儿童在罹患重症疟疾4至15年后认知功能和学业成绩的变化。分析比较了这些儿童与来自同一社区或家庭、无重症疟疾史的儿童（社区儿童）的认知结果（整体认知能力、注意力）和学业技能（阅读、数学）。此外，分析还评估了重症疟疾发作后1至2年与整体认知功能受损相关的临床和生物学风险因素是否与更长期的认知或学业障碍相关。
方法
研究设计和参与者
本描述性分析使用了疟疾对神经行为发育影响（MIND）研究的部分数据。MIND 研究评估了符合条件的参与者的长期神经认知和学业结果。这些参与者此前已参与了在乌干达两个地点招募儿童的前瞻性重症疟疾研究：坎帕拉的穆拉戈国家转诊教学医院和乌干达东部金贾的金贾地区转诊医院。在每项母研究中，重症疟疾患儿在入院时被招募，而年龄相仿的未受影响的社区儿童则来自重症疟疾患儿所在的同一社区或大家庭。
2020 年至 2023 年间，研究人员追踪并招募了先前完成母体研究的参与者加入 MIND 研究。本分析纳入的两个 MIND 队列中的第一个队列（队列 1，2008-2015 年）招募了 18 个月至 12 岁患有脑型疟疾或重度疟疾性贫血的儿童，并进行了 24 个月的随访，且所有参与者均来自坎帕拉。 4 该队列中的一部分参与者年龄在 18 岁或以上，但未纳入本次分析（ 图 1 ）。第二组 MIND 队列（队列 2，2014-2018 年）纳入了 6 个月至 4 岁患有 5 种常见重症疟疾表现之一的儿童，这些表现包括脑型疟疾、重症疟疾性贫血、呼吸窘迫、复杂性癫痫发作或虚脱。研究人员对参与者进行了为期 12 个月的随访，入组地点分别位于坎帕拉和金贾。 9 ,10 在两个队列中，研究人员均记录了在母体研究随访期间发生的临床疟疾发作（根据病史或体格检查发现发热，并通过快速诊断测试或显微镜检查检测到恶性疟原虫）。在两个队列中，研究人员均采用间接眼底镜检查评估脑型疟疾患儿是否存在疟疾性视网膜病变，该病变对脑型疟疾具有高度特异性。 11 最早的母体研究（2003-2006 年）纳入了 4 至 12 岁患有脑型疟疾或非复杂性疟疾的儿童，并进行了 24 个月的随访，且入组地点仅限于坎帕拉。 3 ,8 该研究中的所有儿童在 MIND 研究时均已年满 18 岁，并且接受了与 18 岁以下儿童不同的认知测试，因此该研究未纳入本次分析。母体研究的详细入选标准已发表 4 ,9,10 （ 见补充材料 1 中的 eMethods）。
图 1. 根据母研究招募和分析方法绘制的参与者流程图
a 其他重症疟疾包括队列 2 中入选呼吸窘迫 (n = 74)、复杂性癫痫 (n = 113) 或虚脱 (n = 52) 研究组的儿童。
已获得监护人的书面知情同意（以及7岁及以上儿童的同意）。该研究已获得马凯雷雷大学医学院和印第安纳大学医学院人体研究机构审查委员会的伦理批准，并经乌干达国家科学技术委员会和挪威西部地区伦理委员会批准。
结果
MIND 研究的主要结局指标在 MIND 研究的随访时间点进行评估，包括：(1) 整体认知能力，采用考夫曼儿童评估量表第二版 (KABC-II) 的心理加工指数进行评估，该指数是儿童整体认知能力的综合评分 12 ；(2) 注意力，采用注意力变量测试 (TOVA) 的 D’ 分数进行评估 13 ；(3) 阅读能力和 (4) 数学技能，分别采用广泛成就测验第四版 (WRAT-4) 的阅读和数学计算分数进行评估。 14 KABC-II、 3 ,8,15,16 TOVA、 3 ,17,18 和 WRAT-4 6 ,19 已在多项针对非洲儿童（包括乌干达儿童）的研究中得到应用和验证。基于社区儿童的评分，为每个结局指标生成了年龄校正的 z 分数（ 详见补充材料 1 中的 eMethods）。因神经系统损伤或注意力问题而无法完成测试的参与者，其该项评估的原始分数被赋予最低分。 20
分析方法
主要分析评估了脑型疟疾或重度疟疾性贫血患儿与社区儿童在认知和学业成绩 z 评分方面的差异，并对两个队列中的脑型疟疾和重度疟疾性贫血患儿进行了额外比较。次要分析评估了队列 2 中其他重度疟疾（呼吸窘迫、复杂性癫痫发作或虚脱）患儿与社区儿童的结局，该队列是唯一纳入其他重度疟疾患儿的队列。
统计分析
本研究的统计分析计划见补充材料 2。 所有分析均使用 Stata 18.0 版（StataCorp LLC）进行。采用线性回归模型估计各研究组间认知和学业 z 分数的调整均值差异，该模型调整了以下因素：父母研究队列、从父母入组到本次研究入组的年数、父母研究随访期间出院后疟疾发作的频率，以及父母入组时可能混淆重症疟疾与长期认知或学业成就之间关联的特征：年龄、性别、研究地点、身高别年龄 z 分数、体重别年龄 z 分数、照护者教育程度和社会经济地位 z 分数。缺失协变量数据的儿童（3%~7%）被排除在分析之外。
我们进行了多重插补和逆概率加权模型作为敏感性分析（ 详见补充材料 1 中的 eMethods）。此外，我们还使用线性回归来评估基线临床因素或既往认知评分（在两个队列中均于 12 个月随访时进行评估）与研究结局之间的关联。为了探究母研究组与研究结局之间的关系是否因第三个变量而异，我们对母研究组间存在差异的研究结局估计了包含交互项的线性回归模型。
所有检验均为双侧检验。为了适当控制主要分析中的家族误差率，我们对 4 个主要结局指标的 3 个组内比较进行了 Bonferroni 校正，共进行了 12 次比较；对于次要分析，根据表格和图表说明中注明的与该分析相关的比较次数应用了 Bonferroni 校正。所有 P 值和 95%置信区间均经过 Bonferroni 校正。校正后的 P 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。本研究遵循 STROBE 队列研究报告指南。
结果
研究人群和随访
共有 1438 名参与者入组母体研究（队列 1 718 名，队列 2 720 名），其中 1247 名完成了研究。在本报告中，1247 名参与者中有 958 名可追踪，其中 939 名参与了 MIND 研究；MIND 研究测试时年龄小于 18 岁的 889 名参与者被纳入分析（ 图 1 ）。各研究组的参与者特征详见表 。在所有研究人群中，参与者（平均年龄 11.1 岁[标准差 3.4 岁]；44.2%为女性）在母体研究入组后 4 至 15 年（平均 8.4 年[标准差 2.7 年]）接受了测试（ 见补充材料 1 中的 eTable 1）。在主要分析纳入的儿童（脑型疟疾、重症疟疾性贫血或社区儿童）中，随访时的平均年龄为 12.2 岁（标准差 3.3 岁），自母研究入组以来的平均随访时间为 9.2 年（标准差 2.7 年）（ 见补充材料 1 中的 eTable 1）。在比较其他类型重症疟疾患儿与社区儿童的次要分析中，随访时的平均年龄为 8.3 岁（标准差 1.2 岁），自母研究入组以来的平均随访时间为 6.1 年（标准差 0.97 年）（ 见补充材料 1 中的 eTable 1）。根据参与者是否继续参与 MIND 研究以及参与者是否失联或已知在入组 MIND 研究前死亡，母研究入组特征见补充材料 1 中的 eTable 2。
表. 根据母研究入组时重症疟疾分组划分的参与者特征
| 特征 | 队列 1 + 队列 2 | 队列 2 | |||
| 脑性疟疾（n=184） | 重症疟疾性贫血（n=249） | 社区儿童（n=217） | 其他重症疟疾（n=239）ᵃ | 社区儿童（n=86） | |
| 原始研究入组年龄，均值（标准差），岁 | 3.3（1.3） | 2.7（1.4） | 2.9（1.2） | 2.1（0.90） | 2.3（0.96） |
| 本次研究年龄，均值（标准差），岁 | 13.3（2.9） | 11.8（3.3） | 11.7（3.3） | 8.3（1.2） | 8.2（1.2） |
| 原始研究入组至本次研究间隔时间，均值（标准差），岁 | 10.0（2.4） | 9.0（2.7） | 8.8（2.7） | 6.2（1.0） | 5.9（0.83） |
| 性别，例数（%） | |||||
| 男 | 104（56.5） | 141（56.6） | 112（51.6） | 139（58.2） | 44（51.2） |
| 女 | 80（43.5） | 108（43.4） | 105（48.4） | 100（41.8） | 42（48.8） |
| 原始研究地点：坎帕拉，例数（%） | 169（91.9） | 208（83.5） | 173（79.7） | 124（51.9） | 42（48.8） |
| 原始研究年龄别身高 Z 评分，均值（标准差） | −0.99（1.4） | −1.3（1.4） | −1.3（1.3） | −1.1（1.3） | −1.3（1.4） |
| 原始研究年龄别体重 Z 评分，均值（标准差） | −1.0（1.0） | −1.1（1.1） | −0.69（1.0） | −1.0（1.1）（n=238） | −0.50（0.98） |
| 原始研究照料者受教育程度，例数 / 总例数（%） | |||||
| 未受过教育 | 8/176（4.5） | 14/238（5.9） | 10/209（4.8） | 30/211（14.2） | 9/80（11.3） |
| 小学 | 106/176（60.2） | 138/238（58.0） | 114/209（54.5） | 116/211（55.0） | 41/80（51.3） |
| 中学 | 56/176（31.8） | 82/238（34.5） | 82/209（39.2） | 57/211（27.0） | 29/80（36.3） |
| 高等教育 | 6/176（3.4） | 4/238（1.7） | 3/209（1.4） | 8/211（3.8） | 1/80（1.3） |
| 原始研究社会经济地位 Z 评分，均值（标准差）[例数] | −0.03（1.0）[181] | −0.07（0.97）[245] | 0.16（0.98）[214] | −0.02（1.0）[225] | 0.17（1.0）[83] |
| 原始研究随访期间疟疾发作次数，均值（标准差） | 0.74（1.1） | 0.98（1.6） | 0.58（1.1） | 1.6（2.0） | 1.1（1.5） |
ᵃ 其他重症疟疾
脑型疟疾或重度疟疾贫血患儿的预后
在调整潜在混杂因素后，先前入组的脑型疟疾或重度疟疾性贫血患儿（队列 1 和 2）的总体认知能力 z 分数低于社区儿童（调整后平均差分别为 -0.41 [95% CI，-0.74 至 -0.09] 和 -0.31 [95% CI，-0.61 至 -0.01]）（ 图 2A ）。与社区儿童相比，脑型疟疾患儿（-0.46 [95% CI，-0.78 至 -0.14]）和重度疟疾性贫血患儿（-0.32 [95% CI，-0.61 至 -0.03]）的数学成绩也更差。与社区儿童相比，患有脑型疟疾（注意力，−0.24 [95% CI，−0.57 至 0.08]；阅读，−0.17 [95% CI，−0.50 至 0.17]）或重度疟疾贫血（注意力，−0.07 [95% CI，−0.37 至 0.23]；阅读，−0.09 [95% CI，−0.39 至 0.22]）的儿童的注意力和阅读得分没有显著差异。同样，脑型疟疾患儿的各项认知功能评分与重症疟疾贫血患儿的各项认知功能评分均无显著差异（总体认知能力：-0.11 [95% CI，-0.41 至 0.20]；注意力：-0.17 [95% CI，-0.48 至 0.14]；阅读：-0.08 [95% CI，-0.39 至 0.23]；数学：-0.14 [95% CI，-0.44 至 0.16]）（ 图 2A ）。在脑型疟疾患儿中，无论是否存在疟疾性视网膜病变，其各项认知或学业成绩均无显著差异（ 补充材料 1 中的 eTable 3）。采用逆概率加权模型校正研究样本流失，以及采用插补模型校正缺失协变量数据，所得结果与使用未加权模型进行的主要完整病例分析结果相似（ 补充材料 1 中的 eTable 4 和 eTable 5）。
图 2. 根据重症疟疾分组绘制的长期认知和学业成就 z 分数森林图
根据以下两方面呈现结果 z 分数的调整均值差异（95% 置信区间）：（A）队列 1 和队列 2 儿童的主要对比（脑型疟疾 vs 重症疟疾贫血 vs 社区儿童）；（B）队列 2 儿童的其他重症疟疾 vs 社区儿童的次要对比 。z 分数的调整均值差异来自线性回归，调整因素包括：母研究队列、母研究入组后的年数、母研究随访期间出院后的疟疾发作情况，以及母研究入组时的以下特征：年龄、性别、研究地点、身高年龄 z 分数、体重年龄 z 分数、照护者教育程度和社会经济地位 z 分数。
aP 值和 95% 置信区间经过 Bonferroni 校正，共进行了 12 次比较（3 个对比 × 4 个结果）。
b 其他重症疟疾包括参加呼吸窘迫、复杂性癫痫或虚弱研究组的儿童。
cP 值和 95% 置信区间已通过 Bonferroni 校正进行 4 次比较（4 个结果）。
对 KABC-II 各子测验 z 分数的分析提供了特定认知领域的更多细节（ 见补充材料 1 中的 eTable 6）。与社区儿童相比，脑型疟疾患儿的顺序加工（调整后平均差值，-0.45 [95% CI，-0.79 至-0.12]）、同时加工（-0.49 [95% CI，-0.83 至-0.15]）和计划（-0.39 [95% CI，-0.70 至-0.08]）子测验分数均较低；而重度疟疾性贫血患儿仅在顺序加工（-0.38 [95% CI，-0.69 至-0.07]）和计划（-0.32 [95% CI，-0.61 至-0.03]）子测验中得分低于社区儿童。患有脑型疟疾或重度疟疾性贫血的儿童在各项子测试中的得分相似（ 补充材料 1 中的 eTable 6）。
在评估自严重疟疾事件发生以来的年数是否改变了主要研究组之间不同的研究结果时，校正后的交互项置信区间很宽，无法支持明确的结论（ 补充材料 1 中的 eFigure）。
其他重症疟疾患儿的预后
与社区儿童相比，其他类型重症疟疾患儿的认知或学业成绩未见差异（ 图 2B ）。补充分析显示，个体细分表型（呼吸窘迫、复杂性癫痫发作或虚脱）在任何结果方面均与社区儿童无差异（ 补充材料 1 中的 eTable 7）。
与研究结果相关的临床和生物学因素
在之前的研究中，研究人员确定了脑型疟疾或重症疟疾性贫血患儿在发病后 1 至 2 年出现认知障碍的特定风险因素。 3 ,8 ,21 ,22 我们分析了这些预先设定的因素，以观察它们是否在长期随访中仍然与认知障碍相关，以及是否也与学业成绩相关。在脑型疟疾或重症疟疾性贫血患儿中，急性肾损伤（AKI）（n = 125）、高尿酸血症（n = 77）以及重症疟疾发作时血浆血管生成素-2 水平升高均与整体认知能力 z 评分降低相关（调整后平均差分别为-0.44 [95% CI，-0.80 至-0.08]、-0.45 [95% CI，-0.88 至-0.02]和-0.33 [95% CI，-0.63 至-0.03]）。在患有脑型疟疾或重度疟疾性贫血的儿童中，急性肾损伤（AKI）的存在还与阅读（-0.42 [95% CI，-0.79 至 -0.05]）和数学（-0.39 [95% CI，-0.74 至 -0.04]）的 z 分数降低相关（ 图 3 ）。在仅在脑型疟疾中观察到的因素（包括布兰太尔昏迷评分、昏迷持续时间、反复癫痫发作以及出院时或出院后 6 个月或 12 个月的神经功能缺损）中，出院时（n = 64）、6 个月时（n = 8）或 12 个月时（n = 6）存在神经功能缺损与较差的长期认知和学业成绩相关（ 补充材料 1 中的 eTable 8）。在母体研究中入组 12 个月后评估的认知 z 分数与本研究中评估的长期认知和学业结果有显著相关性，特别是对于患有脑型疟疾的儿童（ 补充材料 1 中的 eTable 9 和 eTable 10）。
图 3. 脑型疟疾或重度疟疾贫血患者临床危险因素与认知和学业成就 z 分数之间调整后关联的森林图
本研究对入院时预先设定的重症疟疾临床危险因素进行了调整，计算了结局 z 评分（95% CI）的平均差异，这些危险因素已被证实与重症疟疾发作后 1 至 2 年的认知结局相关。估计值来自对脑型疟疾或重症疟疾性贫血患儿的独立线性回归分析，并调整了以下因素：重症疟疾表现、母体研究队列、母体研究入组后的年数、母体研究随访期间的出院后疟疾发作情况，以及母体研究入组时的以下特征：年龄、性别、研究地点、身高别 z 评分、体重别 z 评分、照护者教育程度和社会经济地位 z 评分。
aP 值和 95% 置信区间经过 Bonferroni 校正，用于 12 次比较（3 个临床因素 × 4 个结果）。
b 急性肾损伤的定义采用肾脏病：改善全球预后（KDIGO）标准，即肌酐水平较估计基线值升高 1.5 倍，或入院后 24 小时内肌酐水平变化 0.30 mg/dL（26.52 µmol/L）。调整后的 z 评分均值差异表明，入院时患有脑型疟疾或重度疟疾性贫血并伴有急性肾损伤的患儿与未患急性肾损伤的脑型疟疾或重度疟疾性贫血患儿之间的差异。
c 高尿酸血症定义为血尿酸水平≥7 g/dL (0.42 mmol/L)。调整后的 z 评分均值差异表明，入院时患有脑型疟疾或重度疟疾性贫血且伴有高尿酸血症的儿童与未患高尿酸血症的脑型疟疾或重度疟疾性贫血儿童之间的差异。
d 血浆血管生成素-2 水平（ng/mL）经自然对数转换后用于回归分析。调整后的平均差异解释为脑型疟疾或重度疟疾性贫血患儿血浆血管生成素-2 水平每增加一个对数单位，平均结局 z 评分的预期变化。
我们此前也已证实，包括 tau 蛋白、泛素 C 端水解酶-L1 和神经丝轻链在内的急性脑损伤血液生物标志物水平与脑型疟疾患儿短期随访期间的认知能力相关。 23 ,24 在补充分析中，我们分析了这些在重症疟疾入院时测量的生物标志物是否与本研究中的长期认知和学业结果相关（见补充材料 1 中的 eTable 11）。在脑型疟疾患儿中，血浆 tau 蛋白水平升高与整体认知能力、注意力和数学成绩下降相关。泛素 C 端水解酶-L1 和神经丝轻链的水平与脑型疟疾的研究结果无关，并且所分析的脑损伤生物标志物均与重症疟疾贫血的结局无关（ 见补充材料 1 中的 eTable 11）。
疟疾治疗
鉴于在母体研究期间，队列 1 中重症疟疾的首选治疗方案根据世界卫生组织的建议从奎宁改为注射用青蒿素，队列 1 中 35% 的儿童接受了注射用青蒿素治疗，而队列 2 中 100% 的儿童接受了注射用青蒿素治疗。在补充分析中，我们探讨了这种治疗方案的改变是否与脑型疟疾或重症疟疾性贫血患儿的研究结局相关。在两个队列中，接受注射用青蒿素治疗的儿童与接受奎宁治疗的儿童相比，其调整后的认知和学业成绩相似（ 见补充材料 1 中的 eTable 12）。
讨论
本研究的描述性分析表明，脑型疟疾或重症疟疾性贫血的幸存儿童（而非其他类型重症疟疾的幸存儿童）在重症疟疾发作后 4 至 15 年，其整体认知能力和数学成绩显著低于未受影响的社区儿童。在所测试的认知和学业领域， z 评分的差异范围为-0.49 至-0.22，相当于智商(IQ)量表上的 3 至 7 分。 25 在脑型疟疾或重症疟疾性贫血发作期间，患儿的特定临床因素（急性肾损伤、高尿酸血症）或内皮功能障碍指标（血浆血管生成素-2 水平升高）与较差的长期认知结果相关。此外，在患有脑型疟疾的儿童中，出院时或 6 个月或 12 个月随访时出现神经系统缺陷（如步态异常、失语症、轻瘫或听力或视力受损等）与较差的长期认知和学业结果相关。
这些数据共同表明，患有脑型疟疾和重症疟疾性贫血的儿童（而非其他类型重症疟疾的儿童）会出现认知能力和学业成绩下降，且这种下降会持续到儿童后期和青春期，并且这些认知障碍与基线时的关键临床因素相关。鉴于每年有超过100万例重症疟疾性贫血或脑型疟疾病例，研究结果强调迫切需要采取更多干预措施来预防重症疟疾，并帮助预防重症疟疾患儿的认知能力下降。
既往前瞻性研究表明，脑型疟疾和重症疟疾性贫血与重症疟疾发作后1至2年内持续存在的整体认知功能障碍相关。 3,4,8 本研究结果表明，这种关联可能在更长的随访期内持续存在。与本研究发现脑型疟疾或重症疟疾性贫血患儿数学成绩存在缺陷但阅读成绩无缺陷的结果相反，我们之前对队列1患儿的研究显示，脑型疟疾或重症疟疾性贫血平均5年后，患儿阅读成绩较低但数学成绩无缺陷。 6 队列1患儿在先前随访期较短的研究与本研究之间数学和阅读成绩差异的原因尚不清楚，需要进一步研究。然而，一项针对脑外伤后 10 年儿童学业成绩的研究表明，算术技能受损最为严重， 26 这表明，儿童脑损伤可能会在长期随访中专门损害数学技能。
在患有脑型疟疾或重症疟疾性贫血的儿童中，急性肾损伤（AKI）、高尿酸血症和血浆血管生成素-2 水平升高均与随访时整体认知能力下降相关；出院时或出院后出现的神经功能缺损也与脑型疟疾幸存者的长期认知障碍相关。这些观察结果支持了既往研究的发现，即急性肾损伤、内皮激活、高尿酸血症和神经功能缺损与重症疟疾急性发作后 1 至 2 年内的认知功能障碍相关。 3,4,21,27 目前的研究结果延长了这些关联的观察时间，表明重症疟疾发病机制中的肾脏、内皮、代谢和神经功能障碍特征与儿童后期和青春期神经发育受损相关。
总体而言，目前的研究结果表明，某些通路可能与脑型疟疾和重症疟疾性贫血患者的认知障碍及随后的学业成绩下降相关（例如，急性肾损伤、高尿酸血症和血管生成素-2水平升高），而其他因素可能仅限于脑型疟疾（例如，导致昏迷的脑损伤、神经功能缺损以及脑脊液中神经元损伤标志物升高）。 22,28 需要开展进一步的研究，包括脑成像和生物标志物研究，以阐明脑型疟疾和重症疟疾性贫血中共同和独特的疾病过程如何与长期认知障碍相关。体外模型或许能够提供更多数据，以帮助确定这些因素是否参与了与认知障碍相关的神经元损伤。
与脑型疟疾或重症疟疾性贫血患儿的研究结果相反，其他类型重症疟疾患儿未观察到显著的长期认知或学业障碍。这些结果与近期对队列2的分析结果一致，该分析也发现，经过1年的随访，社区儿童与除脑型疟疾或重症疟疾性贫血以外的其他类型重症疟疾患儿的认知结果相似。 29 在没有昏迷的情况下，伴有复杂性癫痫发作的疟疾与长期认知障碍无关，这凸显了这两种伴有神经系统受累的重症疟疾在认知后遗症方面的差异。 30
在疟疾流行地区，出院后疟疾化学预防可降低重度贫血患儿出院后的再入院和死亡风险 31–33 ，目前在乌干达，对于既往有重度疟疾病史的儿童，出院后疟疾化学预防已成为标准治疗方案。确定出院后疟疾化学预防的实施是否有助于缓解脑型疟疾或重度疟疾性贫血幸存儿童认知能力和学业成绩下降的现象至关重要。
优势
本研究的优势包括前瞻性招募队列、严格的纳入标准和诊断检测、标准化的神经认知评估、纳入了不同严重疟疾谱系的儿童、样本量大以及随访时间长。此外，研究队列中纳入了接受奎宁或青蒿琥酯治疗的儿童，且两种治疗方案的疗效无显著差异，这增强了研究结果的普遍适用性。
局限性
本研究存在一些局限性。首先，这项描述性研究纳入了4至15年随访的重症儿童疟疾幸存者，发现脑型疟疾和重度疟疾性贫血与认知障碍相关，但目前的研究设计无法对这些关联进行因果解释。其次，本研究纳入了两个不同时期入组的队列，并在后期的单一时间点进行研究，因此随访时间长短不一。第三，虽然本研究评估了来自两个疟疾传播率、地理位置和社会经济状况各异的社区儿童的发现，这是本研究的优势，但仅在一个国家进行评估也是本研究的局限性。第四，考虑到追踪所有参与者的挑战，如此长的随访期内不可避免地会出现失访。然而，大多数特征在保留的受试者和失访的受试者之间相似，而重症患者在随访期间更有可能死亡，这可能导致对脑型疟疾和重度疟疾性贫血对认知和学业成就的影响的低估。
结论
在儿童时期曾患重症疟疾的幸存者中，脑型疟疾和重症疟疾性贫血与发病后 4 至 15 年认知功能障碍和部分学业成绩下降相关。发病时的临床和生物学标志物，包括急性肾损伤（AKI）、高尿酸血症和血管生成素-2 水平升高，均与较差的认知和学业结果相关，这凸显了潜在的损伤途径。这些发现强调了开展研究的必要性，以确定针对脑型疟疾和重症疟疾性贫血幸存者的有效预防、早期检测和认知康复策略。
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