NACI 快速响应：在持续的猴痘疫情背景下更新了关于 Imvamune 的临时指南

序言

国家免疫咨询委员会 （NACI） 是一个外部咨询机构，为加拿大公共卫生署 （PHAC） 提供独立、持续和及时的医疗、科学和公共卫生建议，以回答 PHAC 提出的与免疫接种相关的问题。

除了疾病负担和疫苗特性外，PHAC 还扩大了 NACI 的任务范围，包括在制定循证建议时系统考虑计划因素，以促进省级和地区级公共资助疫苗计划的及时决策。

NACI 要系统考虑的其他因素包括：经济、道德、公平、可行性和可接受性。并非所有 NACI 声明都需要对所有程序因素进行深入分析。虽然将使用循证工具对规划因素进行系统考虑，以确定可能影响建议制定决策的不同问题，但仅包括确定为特定于疫苗或疫苗可预防疾病的不同问题。

本声明包含 NACI 的独立意见和建议，这些意见和建议基于当前可用的最佳科学知识。本文件仅供参考。接种疫苗的人也应该了解相关产品专论的内容。此处列出的使用建议和其他信息可能与加拿大疫苗制造商的产品专论中列出的内容不同。制造商已寻求疫苗的批准，并仅在按照产品专论使用疫苗时提供其安全性和有效性的证据。NACI 成员和联络成员在 PHAC 的利益冲突政策范围内行事，包括每年申报潜在利益冲突。

背景

2022 年 6 月 10 日，在猴痘疫情迅速发展的背景下，NACI 提供了使用 Imvamune 疫苗（改良牛痘安卡拉-巴伐利亚北欧 [MVA-BN]）进行猴痘暴露后疫苗接种的选择^脚注1.NACI 建议，可以向高风险接触猴痘疑似或确诊病例的人或在发生传播的环境中提供单剂 Imvamune 疫苗。如果评估表明存在持续的暴露风险，则可以在 28 天后提供第二剂。自 NACI 于 6 月初发布指南以来，猴痘大流行在加拿大多个司法管辖区仍在持续^脚注2.

截至 2022 年 9 月 16 日，加拿大 9 个省和地区已公开报告了 1,363 例猴痘病例^脚注3.在有可用信息的确诊病例中，超过 95% 的确诊病例自我认定为男同性恋、双性恋和其他男男性行为者 （gbMSM），52% 的确诊病例自认为是人类免疫缺陷病毒 （HIV） 感染者。为应对疫情，PHAC 已向各省和地区分发了超过 110,000 剂 Imvamune 疫苗，截至 8 月 28 日，已有超过 70,000 人接种了至少一剂疫苗^脚注3.

经历持续猴痘疫情的加拿大司法管辖区以 NACI 关于 Imvamune 使用的指南为基础。具体来说，基于病例和接触者识别的有限可行性，猴痘疫情活跃的司法管辖区已将 Imvamune 疫苗接种的资格扩大到暴露后使用之外。所有司法管辖区都表现出了方法的灵活性，以应对其司法管辖区的疫情现实，并利用与 gbMSM 社区的牢固合作伙伴关系来实施其疫苗计划。

考虑到持续的社区传播和疫苗供应受限，加拿大各省和地区以及一些疫苗利益相关者表示需要关于暴露前疫苗接种的国家指导方针，包括确定暴露前疫苗接种计划的优先人群，以及关于可能使用剂量节省策略（即延长给药间隔和/或部分皮内给药）的指导。这是继最近在美国实施 Imvamune（Jynneos） 皮内 （ID） 剂量分割计划之后^脚注4（和欧洲^脚注5)。

虽然自我认同为 gbMSM 并从事与高风险相关的活动（例如，多次和/或匿名性接触）的个体仍然处于接触猴痘的最高风险，但理论上担心其他群体也可能面临更高的疾病暴露风险（例如独立于生理性别和性别的性工作者，以及接触传染性物质的人，例如在猴痘可能传播的环境中的工作人员或志愿者）。除了暴露风险增加的人外，其他人群在感染后疾病严重程度的风险可能增加，理论上可能会从当前推荐的疫苗指南的变化中受益。

目的

在不断发展的多国猴痘疫情背景下，采取这种快速应对措施是为了为使用 Imvamune 疫苗作为暴露前疫苗接种提供额外指导，包括定义暴露前疫苗接种计划的优先人群，以及剂量节省策略的相关性（即延长给药间隔和分次给药）。

NACI 和 PHAC 继续监测不断发展的科学数据，认识到当前猴痘疫情的轨迹仍不明朗，情况正在迅速发展，未来几个月可能会有其他考虑。

定义

MSM：与另一名男性发生性关系的男性或双灵个体，包括但不限于自我认同为跨性别者、顺性别者、双灵者、性别酷儿、双性人和非二元性别者，以及同时认同为同性恋者、双性恋者或泛性恋者的个人。

暴露前疫苗接种：在任何可能接触猴痘之前接种疫苗;有时也称为暴露前免疫或预防。

暴露后疫苗接种：在已知接触猴痘后不久或在发生传播的环境中接种疫苗;有时也称为暴露后预防。

方法

2022 年 8 月 22 日，NACI 高后果传染病工作组 （HCID WG） 召开会议，讨论和审查有关不断发展的猴痘疫情的数据。公共卫生伦理咨询小组、加拿大免疫委员会 （CIC）、NACI 的疫苗安全工作组和国家紧急战略储备 （NESS） 提供了意见。同一天，蒙特利尔公共卫生部和安大略省卫生部向 HCID 工作组提交了有关持续猴痘疫情的新证据，包括流行病学趋势和 Imvamune 疫苗计划。在考虑了当前和预计的流行病学后，确定了被认为具有较高猴痘暴露风险的社区和群体。咨询了代表 2SLGBTQI+ 社区的三个小组和一个代表性工作者的小组，以就疫苗策略的可接受性提供利益相关者的意见。HCID 工作组审查了有关加拿大和全球猴痘疫情现状的数据，以及已发表的科学文献和制造商提供的关于 Imvamune 提供的安全性、免疫原性和保护的其他证据。还综述了疫苗供应有限时剂量节省策略影响的建模信息。NACI 于 2022 年 9 月 16 日批准了这些 HCID 工作组建议。

证据总结

疾病负担

自 2022 年初至截至 9 月 5 日，世卫组织所有 6 个区域的 102 个会员国已向世界卫生组织 （WHO） 报告了 59,996 例猴痘确诊病例和 18 例猴痘感染死亡病例^脚注6.自 2022 年 5 月以来，包括加拿大在内的以前没有猴痘传播记录的国家报告了很大一部分病例。由于出乎意料的大量病例和持续传播，以及疾病在受影响国家和国际上传播的潜在影响，世卫组织于 2022 年 7 月 23 日宣布正在进行的猴痘疫情为国际关注的突发公共卫生事件^脚注7.

当前的国际疫情仍然主要影响被认定为 gbMSM 且报告最近与一个或多个伴侣发生性关系的男性^脚注8.大多数被诊断患有猴痘的自我认定为 gbMSM 的人报告说，他们没有与已知确诊感染猴痘的人有过接触^{脚注9 脚注10 脚注11.}与历史疫情相比，当前疫情的疾病严重程度通常较低，报告的住院、重症监护病房 （ICU） 收治和死亡人数较少 （病死率为 <0.1%） （11-14）。大多数入院是为了疼痛管理或疾病并发症的管理^{脚注9 脚注11 脚注14 脚注15.}然而，猴痘感染还有其他影响，包括因病变相关的严重疼痛（例如吞咽、排尿和排便困难）或瘢痕形成而导致的功能障碍风险，以及社会经济影响（例如，隔离时收入/社交互动的损失）。

截至 2022 年 9 月 14 日，2022 年全球非流行国家的医护人员中报告了 91 例猴痘病例，其中只有 3 例报告了职业暴露^脚注16.在职业暴露的病例中，这些个体被认为是在收集诊断样本时接触过。在积极监测期间，加拿大的医护人员中尚未报告因职业暴露而出现的病例。

当前疫情的临床表现与猴痘描述的历史症状不同，出现前驱全身症状的病例较少，出现生殖器皮疹而没有扩散到身体其他部位的病例较少^{脚注12 脚注13 脚注17.}全身症状（以前描述为前驱症状）也同时发生或在皮疹最初出现后发生。最常报告的症状包括皮疹 （75%）、发热 （61%） 和淋巴结肿大 （18%）^脚注8.其他不太常见的非典型临床表现包括水肿、继发性细菌感染、直肠穿孔、孤立性病变和多形性病变^脚注9.已有无症状感染的描述^{脚注18 脚注19}，但目前没有明确的无症状传播证据。据报道，至少 25% 的病例伴有性传播感染^{脚注9 脚注13 脚注20 脚注21 脚注22.}

截至 2022 年 9 月 16 日，加拿大 9 个省和地区已公开报告了 1,363 例猴痘病例^脚注3，其暴发特征与国际上观察到的相似。超过 95% 的确诊病例发生在 18-44 岁的男性中，他们自我认定为 gbMSM 并有多个和/或新的性伴侣。在已知 HIV 状况的人中，52% 报告感染了 HIV。截至 2022 年 9 月 7 日，加拿大已有 35 例猴痘相关住院病例，包括 3 例入住 ICU，没有死亡报告^脚注23.

在欧洲、美国和加拿大传播的猴痘病毒主要是 B.1 毒株 II（前西非分支）的亚变体^{脚注24 脚注25.}最近来自印度的病例系列报告了来自阿拉伯联合酋长国的旅行者中的两例 A.2 分支 II 菌株病例^脚注25.A.2 毒株与 2021 年在美国发现的猴痘病例相关的毒株相似^脚注25，但这种菌株与主要集群无关^脚注26.目前没有证据表明这两种菌株是否更具传染性或毒性。

在持续的猴痘疫情背景下 Imvamune 安全性和有效性的新证据

Imvamune 的盘后监测数据

关于 Imvamune 安全性的可用上市后数据有限，但表明该疫苗耐受性良好。来自法国的一项观察性研究（预印本文章）报告称，作为暴露后疫苗接种的第一剂 Imvamune（n=276;中位年龄 19 岁 [四分位距，14-25]）耐受性良好，未报告严重不良事件^脚注27.大约一半报告局部疼痛，15% 报告疲劳 （中位持续时间为 4 天）;未描述发热或其他全身症状。在英国，继 2019 年发现一例猴痘输入病例后，17 名接触者接受了 Imvamune 作为暴露后疫苗接种，其中包括婴儿和幼儿，没有已知的不良事件^脚注28.在加拿大，向被动监测系统报告的免疫接种后大多数不良事件并不严重，主要包括注射部位反应和疲劳^脚注29.

Imvamune 在猴痘爆发背景下的功效和有效性

目前没有证据表明两剂 Imvamune 初级系列（作为暴露前或暴露后疫苗接种）对猴痘感染、传播或严重疾病的疗效。然而，新出现的证据表明，接种了 1 剂 Imvamune 疫苗并且在接种疫苗后仍处于高风险暴露中的个体可能在接种疫苗后有感染的风险^{脚注27 脚注30.}

请参阅 附录 A，了解有关 MVA-BN 使用分次剂量或延迟第二剂超说明书给药时的安全性、免疫原性和有效性的证据摘要。

有关 Imvamune 和相关 MVA 疫苗的安全性、免疫原性和有效性的更多信息，请参阅 2022 年 6 月 10 日的 NACI 快速响应：关于在加拿大猴痘疫情背景下使用 Imvamune 的临时指南。

建议

在对上述总结的现有证据进行审查后，NACI 为公共卫生层面和个人层面的决策提出了以下建议。

请参阅 表 1 以更详细地解释 NACI 建议的强度和证据的等级。

NACI 正在仔细监测不断发展的流行病学，包括可能识别猴痘的其他风险因素，以及与 Imvamune 的安全性、有效性和保护持续时间相关的科学发展。随着当前疫情的发展和新的风险因素或高风险群体的确定，应接种疫苗者的标准可能会发生变化。

建议

暴露前疫苗接种

• 1.1. 在猴痘疫情活跃的情况下，NACI 建议应为猴痘风险最高的个体提供使用 Imvamune 疫苗的免疫接种。在考虑了当前和预计的疫情流行病学后，NACI 建议以下个人/群体考虑接种 Imvamune 疫苗：
  • 男男性行为者 （MSM） 和男男性行为者，并且至少满足以下标准之一：
    • 有两个或两个以上的性伴侣，或者处于至少一个伴侣有其他性伴侣的关系中
    • 在过去一年内确诊为性传播感染
    • 在性场所进行性接触或：
  • 自我认同为性工作者的个人，无论自我认同的性别/性别如何或：
  • 工作人员或志愿者在工作场所工作，工作人员可能会接触可能被猴痘污染的污染物，而没有使用个人防护设备
• 1.2. 那些有猴痘感染史的人不需要接种疫苗。 （强烈推荐 NACI）
  • 证据、理由和其他考虑因素摘要：
    • Imvamune 疫苗没有已知的安全信号，通常耐受性良好。
    • 尽管现有证据有限，但在暴露前提供 Imvamune 可能会提供针对症状性猴痘感染的保护。
    • 在 <18 岁的儿科人群中，证据有限，在儿科人群中使用将被视为超说明书使用。
    • 与国际流行病学一致，自我认同为 gbMSM 的个体主要受到加拿大猴痘疫情的影响，迄今为止，超过 95% 的病例报告为自我认同为 gbMSM 的男性，拥有多个和/或新的性伴侣。
    • 自 2022 年 5 月以来持续爆发的国际报告表明，大多数被诊断患有猴痘的自我认定为 gbMSM 的人报告说没有与已知确诊感染猴痘的人有过接触。因此，事实证明，在社区传播活跃的地区，接触者追踪和将疫苗使用限制在暴露后疫苗接种具有挑战性。
    • 由于多个/匿名性伴侣，性工作者在猴痘活跃传播的地区也可能处于高风险中，尽管数据有限。
    • 考虑到加拿大和国外目前猴痘的流行病学活动，确定了被列为猴痘风险最高的社区/群体。然而，猴痘流行病学未来将采取什么进展仍是未知数。随着当前疫情的发展和新的风险因素或高风险群体的确定，应该接种疫苗的人的标准可能会发生变化。
    • 在利益相关者与代表 gbMSM 社区的团体以及代表性工作者的团体接触后，NACI 承认一些利益相关者对猴痘感染的健康和潜在社会经济后果方面的猴痘风险表示担忧。预计本指南中推荐接种疫苗的患者对 Imvamune 的可接受度相对较高。
    • 自 2022 年 1 月以来，全球非流行国家报告的与医护人员职业暴露相关的猴痘感染病例很少。对于与患者或其临床诊断标本有接触，但在已采取培训和控制措施以降低医疗机构中无保护暴露或感染风险的环境中工作的环境的医务工作者和临床诊断实验室工作人员，目前不建议进行暴露前疫苗接种。
    • NACI 继续建议在研究实验室环境中工作且具有复制正痘病毒的人员接种 Imvamune 疫苗，如 2022 年 6 月 10 日关于在猴痘爆发背景下临时使用 Imvamune 的快速响应中所述。尽管重点人群的数据有限，但 NACI 继续建议可以向因疾病或治疗而免疫功能低下的个体、孕妇提供 Imvamune 疫苗;母乳喂养的个体、儿童和青少年< 18 岁，感染可能会产生显着的负面结果。

2. 在猴痘疫情持续和疫苗供应有限的背景下，应考虑节省剂量策略，以便将疫苗接种覆盖率扩大到目前考虑进行暴露前疫苗接种的更广泛人群^脚注1： （强烈推荐 NACI）

• 2.1. 在目前考虑进行暴露前疫苗接种的免疫功能正常的成年人中1，可以优先考虑第一剂 Imvamune，以便将潜在的保护作用广泛扩展到最有暴露风险的人群。
  • 一旦满足了符合条件的个人对第一剂的需求，就应立即提供第二剂。个人应在接种第一剂后至少 28 天接种第二剂，前提是他们有持续的暴露风险。这可能会导致延长间隔策略，即在最小授权间隔（28 天）之后提供第二剂。
  • 被认为中度至重度免疫功能低下且目前有资格进行暴露前疫苗接种1 的个体应优先在授权的时间间隔（两剂之间 28 天）接种两剂 Imvamune 疫苗。
• 2.2. NACI 建议，在 Imvamune 疫苗供应有限的情况下，免疫功能正常的成人可以在皮下注射第一剂后作为第二剂使用超适应症皮内给药（每剂 0.1 mL），前提是节省剂量和安全给药做法是可行的。
  • <18 岁、有瘢痕疙瘩风险或中度至重度免疫功能低下的个体应仅使用皮下给药途径接种 Imvamune 疫苗。
  • 在实施皮内给药之前，应为参与准备和接种疫苗的人员提供足够的培训。如果单剂量样品瓶用于多剂量，各辖区应制定方案，以最大限度地降低剂量浪费的风险，并减少小瓶污染的可能性。如果一个小瓶用于多剂量，则应在第一次穿刺后 6 小时后丢弃。有关更多信息，请参阅在加拿大猴痘疫情爆发的情况下，医护人员使用 Imvamune 的快速参考指南。

3. NACI 建议，在供应不受限制的情况下，Imvamune暴露前疫苗接种应作为两剂基础系列提供，对于目前符合暴露前疫苗接种条件的个体，第一剂和第二剂皮下注射之间至少间隔 28 天1.

（强烈推荐 NACI）

建议 2 和 3 的证据、理由和其他考虑因素摘要：

• 目前，Imvamune 是唯一一种根据特殊用途新药提交 （EUNDS） 授权在加拿大使用的疫苗，用于针对天花、猴痘和相关正痘病毒感染的主动免疫，目前仅通过 PHAC 提供给各省和地区。应对持续猴痘疫情的国内供应必须考虑当前/未来的应急准备（例如，天花准备）。
• 考虑到加拿大和全球 Imvamune 供应的当前和预测限制，以及加拿大猴痘的未知流行病学轨迹，NACI 探索了节省剂量的策略，以最大限度地提高猴痘暴露高风险人群的疫苗覆盖率。
• 尽管现有证据有限，但在短期内，如果在任何暴露前接种疫苗，一剂 Imvamune 疫苗可能会提供一些保护，防止有症状的感染。
• 在当前的疫情暴发背景下，通过皮内给药的剂量节省策略在用作第二剂时可能是最佳选择。这是鉴于广泛和快速皮内疫苗部署的可行性局限性以及关于完整剂量的更多证据。
• NACI 根据加拿大供应预测审查的内部 PHAC 模型表明，通过延长 Imvamune 疫苗的剂量间隔并使用 1 次全剂量 （SC） 和 1 次 （ID） 剂量来扩大疫苗覆盖范围，可以在预防感染方面产生短期公共卫生益处，而疫苗供应受到限制，只要可以从每个小瓶中提取三个或更多次次剂量。
• 作为分次 ID 剂量提供时，Imvamune 的临床证据有限，并且与通过 SC 注射给药的两剂疫苗相比，疫苗的相对有效性尚不清楚。美国国立卫生研究院领导的一项 2 期临床试验比较了健康参与者中 Imvamune 的不同给药途径。根据接种疫苗后的中和抗体水平，分数 ID 剂量给予的 Imvamune 被认为在免疫学上不劣于通过 SC 注射给予的全剂量。与皮下注射相比，ID 注射更频繁地报告了严重 （>3cm） 和长期 （>30 d） 局部反应，但两组系统反应原性的频率没有差异。有关更多详细信息，请参阅附录 A。
• 应与疫苗专家或当地公共卫生机构讨论 ID 剂量给药不当，以获取有关接受该剂量并认为其有效或重复给药的指导。
• 知情同意应透明地包括已知和未知的益处和风险，并承认通过皮内途径给药的 Imvamune 的超适应症性质。
• 由于 Imvamune 是单剂量小瓶，不含防腐剂，因此当用于多剂量时，必须在第一次穿刺后 6 小时后丢弃小瓶，以降低小瓶污染或感染的风险。
• 在个人使用 ID 途径接受第一剂 Imvamune 的情况下，该剂量应被视为有效。
• 在接受初始疫苗剂量后有猴痘感染史的个体无需接种疫苗。
• NACI 将继续审查有关 Imvamune 疫苗有效性、保护持续时间、免疫原性和安全性的新证据，包括来自建议将 ID 给药作为剂量节省策略的司法管辖区（例如，美国、欧洲）的真实世界证据。

暴露后疫苗接种

4. NACI 继续建议将 Imvamune 用作暴露后疫苗接种（也称为暴露后预防），以预防高风险接触过可能或确诊的猴痘病例，或在发生传播的环境中。应尽快提供暴露后疫苗剂量，最好在最后一次暴露后 4 天内提供，但可以考虑在最后一次暴露后 14 天内提供。不应向有症状且符合疑似、可能或确诊病例定义的个体提供。（强烈推荐 NACI）

• 自 2022 年 6 月 10 日发布初始 NACI 指南以来，根据 Imvamune 安全性的积累证据，该建议的强度已更新。推荐强度现在与与 Imvamune 暴露前疫苗接种有关的证据强度一致。

有关更多信息，请参阅 2022 年 6 月 10 日发布的 NACI 快速响应：关于在加拿大猴痘疫情背景下使用 Imvamune 的临时指南。

汇总表（免疫接种计划）

在供应受限的情况下，对于免疫功能正常的个体，可以优先接种第一剂;这可能会导致延长间隔策略，即在 28 天的最短授权间隔之后提供第二剂。

对于暴露后疫苗接种，只有在该人处于持续暴露风险的情况下才接种第二剂。

不应因最近接受了 mRNA COVID-19 疫苗而延迟作为暴露前或暴露后疫苗接种的 Imvamune。如果可以计划疫苗接种时间（即在研究实验室内就业之前），NACI 建议在接种 COVID-19 mRNA 疫苗后或之前至少 4 周接种 Imvamune。有关共同给药指南的详细信息，请参阅 2022 年 6 月 10 日的 NACI 声明。

请参阅 PHAC 网页：在加拿大猴痘疫情爆发的情况下，医护人员使用 Imvamune 的快速参考指南。

有关 Imvamune 的更多信息包含在加拿大卫生部药品数据库提供的产品专论中。

研究重点

1. 进一步研究 Imvamune 疫苗对猴痘感染、疾病和传播（在暴露前和暴露后疫苗接种情况下）提供的保护，包括：
   1. 了解哪些免疫反应对感染和疾病有保护作用，并定义保护阈值，包括保护持续时间
   2. 了解既往正痘感染或疫苗接种的影响如何影响 Imvamune 提供的保护
   3. 关于 Imvamune 疫苗在作为单次 SC 剂量、延长间隔和/或与分次皮内给药联合使用时对猴痘的有效性的真实世界证据。
2. 进一步了解 Imvamune 疫苗安全性的其他研究，包括临床试验和上市后安全监测。
3. 进一步研究评估 Imvamune 在重点人群中的疫苗功效/有效性和安全性，包括孕妇或哺乳期人群、<18 岁儿童和免疫功能低下者。
4. 进一步研究疾病的流行病学，以更好地了解传播方式、疾病表现，并确定重症风险最高的人群，以便为疾病预防策略提供信息和优化。
5. 进一步研究控制疫情的最佳免疫策略（例如，环围疫苗接种、感染风险中/低的人群）。
6. 进一步研究最佳免疫策略，以达到和提高感染风险最高的人群对疫苗的接受和接受度。

缩写

以下是整理后的缩写对照表：

缩写	全称	中文释义
CIC	Canadian Immunization Committee	加拿大免疫委员会
HIV	Human immunodeficiency virus	人类免疫缺陷病毒
ICU	Intensive care unit	重症监护室
ID	Intradermal	皮内（注射）
gbMSM	Individuals who self-identified as gay, bisexual, and men who have sex with men	自我认同为男同性恋、双性恋及与男性发生性关系的男性
HCID WG	High-consequence infectious diseases working group	高后果传染病工作组
2SLGBTQI+	Two-Spirit, lesbian, gay, bisexual, transgender, queer, intersex +	两灵、女同性恋、男同性恋、双性恋、跨性别、酷儿、间性人及其他性少数群体
MSM	Men who have sex with men	与男性发生性关系的男性
MVA	Modified vaccinia Ankara	改良痘苗安卡拉株
MVA-BN	Modified vaccinia Ankara – Bavarian Nordic; Imvamune	改良痘苗安卡拉株 – 巴伐利亚北欧；Imvamune 疫苗
NACI	National Advisory Committee on Immunization	国家免疫咨询委员会
PHAC	Public Health Agency of Canada	加拿大公共卫生署
SC	Subcutaneous	皮下（注射）
WHO	World Health Organization	世界卫生组织

致谢

本声明由以下人员编写：N Forbes、O Baclic、M Salvadori、P Doyon-Plourde、R Garno、F Khan、L Zhao、M Tunis、N Brousseau、S Deeks 和 R Harrison 代表 NACI HCID 工作组并经 NACI 批准。

NACI 衷心感谢以下人员的贡献：M Plamondon、J Zafack、A Tuite、A Killikelly、L Abou-Moussa、M Hersi、A Stevens、S Hyun Lim、J Daniel 和 K Ramotar。

NACI 严重后果传染病工作组

成员：N Brousseau（主席）、R Harrison、K Hildebrand、S Wilson、E Castillo、Y Bui、M Murti、C Quach、A Buchan、M Libman、A Rao、B Petersen 和 V Poliquin。

PHAC/HC 参与者：J Strong， J Cao， M Patel， A Coady， R Singaravelu， P Gorton， T Lee， G Pulle， C Irwin， L Zhao， M Plamondon， A Killikelly， N Forbes， J Zafack， A Tuite， M Salvadori， R Pless， L Coward， R Garno， F Khan， L Abou-Moussa， P Doyon-Plourde， O Baclic， M Tunis 和 J Daniel。

NACI 公司

NACI 成员：S Deeks（主席）、R Harrison（副主席）、M Andrew、J Bettinger、N Brousseau、H Decaluwe、P De Wals、E Dubé、V Dubey、K Hildebrand、K Klein、M O’Driscoll、J Papenburg、A Pham-Huy、B Sander 和 S Wilson。

联络代表：L Bill（加拿大土著护士协会）、LM Bucci（加拿大公共卫生协会）、E Castillo（加拿大妇产科医师协会）、J Comeau（医学微生物学和传染病控制协会）、L Dupuis（加拿大护士协会）、E Adams（加拿大土著医师协会）、J Hui（加拿大家庭医师学院）、M Lavoie（卫生首席医疗官委员会）、 D Moore（加拿大儿科学会）、M Naus（加拿大免疫委员会）和 A Ung（加拿大药剂师协会）。

当然代表：V Beswick-Escanlar（国防和加拿大武装部队）、E Henry（免疫和呼吸道传染病中心（CIRID）、M LACROIX（公共卫生伦理咨询小组）、C Lourenco（加拿大卫生部生物和放射性药物局）、S Ogunnaike-Cooke（CIRID、PHAC）、K Robinson（HC上市保健品局）、M Routledge（国家微生物实验室）、 和 T Wong（加拿大土著服务部原住民和因纽特人健康处）。

附录 A：MVA-BN 使用分次剂量或延迟第二剂超说明书给药时的安全性、免疫原性和有效性的证据

MVA-BN 的点阵皮内给药

小剂量 MVA-BN 皮内给药的安全数据

在 1971 年之后出生的 18 岁及以上健康个体中，评估了分次剂量（标准剂量的 1/5）MVA-BN 疫苗（含有与 Imvamune 相同的病毒类型和含量）的皮内 （ID） 给药的安全性。该研究比较了使用标准剂量的皮下 （SC） 给药 （n=167） 和分次剂量的 ID 给药 （n=191） 时，间隔 28 天的 2 剂 MVA-BN 给药^脚注31.

与 SC 给药相比，ID 给药与局部反应原性增加相关，包括感染部位瘙痒、红斑和硬结。尽管与 SC 组相比，ID 更频繁地报告了严重 （>3 cm） 和长期 （>30 d） 局部反应，但 ID 组只有 3 例 （3/191;1.6%） 个体，SC 组没有个体出现严重的局部反应 （瘙痒） 伴有功能障碍。与 SC 组相比，由于在第二次疫苗接种时持续的局部反应原性（轻度或更高），ID 组中未接受第二次疫苗接种的个体比例更高（ID 给药为 20/192，SC 给药为 3/167）。然而，研究人员认为大多数局部症状没有临床意义^脚注31.

虽然两种 ID 剂量的反应原性总体相似，但就局部反应的大小而言，剂量 2 ID 比剂量 1 的反应原性更强。然而，这种差异的临床意义很小^脚注31.

MVA-BN 的全身反应原性在 ID 和 SC 给药中是一致的^脚注31.

鉴于研究参与者的数量，在本临床试验中不太可能检测到罕见或非常罕见的不良事件。NACI 将监测出现的上市后安全监测数据，并根据需要更新其建议。

与不含防腐剂的单剂量样品瓶相关的安全预防措施

请参阅 PHAC 网页：在加拿大猴痘疫情爆发的情况下，医护人员使用 Imvamune 的快速参考指南。

皮内注射小剂量 MVA-BN 的免疫原性数据

发现与标准 SC 剂量相比，标准 SC 剂量的 1/5 的 MVA-BN 给药在免疫学上不劣效。接受第二剂后，SC 组的峰值几何平均中和滴度 （GMT） 为 49.5（95% CI：40 至 61.3%），ID 组为 59.6（95% CI：48.1 至 74%），SC 组和 ID 组分别为 95.3% 和 94.5% 的研究参与者达到免疫反应（基于峰值滴度）。在接受第二剂后六个月，GMT 值下降至 10.2（95% CI：9.4 至 11%）和 10.4（95% CI：9.4 至 11.5%），SC 和 ID 组中分别只有 39.2% 和 35.2% 的研究参与者保持血清阳性^脚注31.这些发现与先前报道的评估流感、狂犬病和乙型肝炎疫苗免疫原性的研究一致，并且当使用 ID 途径施用 20% 至 60% 的抗原时，与标准剂量相比，免疫反应非劣效性^脚注32.

皮内注射小剂量 MVA-BN 的疫苗功效或有效性数据

使用 ID（与 SC）给药途径分次剂量的 MVA-BN 对猴痘的相对或绝对疗效或有效性仍然未知。

使用第一剂和第二剂之间的延迟间隔皮下给药 MVA-BN

单剂量 MVA-BN 的免疫原性数据

一项研究报道了 1 剂或 2 剂基础疫苗接种计划后加强剂的免疫原性。在完成一剂或两剂方案后长达 30 周内，接受两剂疫苗的研究参与者的中和滴度更高，但这些差异在第 108 周（接近基线）时消失。在接受加强剂后，在加强免疫后第 30 周随访时，之前接受过一剂或两剂疫苗的人在抗体反应（以中和抗体滴度衡量）方面没有观察到差异^脚注33.然而，目前尚无已知的 Imvamune 保护与猴痘感染或疾病相关的任何结果的免疫相关性。

单剂量 Imvamune 的有效性数据

Arbel 等人报告的单剂 Imvamune 疫苗对有症状的猴痘感染的有效性的初步估计之一是预印本^脚注34.这项使用行政数据（即来自覆盖整个以色列人口约 52% 的医疗保健组织的电子病历）的观察性研究跟踪了 8,000 多名被评估为中度至高度感染风险的人，其中 626 人 （7.7%） 接受了一剂 MVA 疫苗。所有研究参与者都完成了至少 7 天的随访（研究期为 2022 年 7 月 31 日至 8 月 10 日 [最后一次数据提取日期，2022 年 8 月 15 日]），在此期间仅在未接种疫苗的个体中确认了 14 例感染，估计 VE 为 100%（95% CI：100-100%）。然而，尽管该研究的结果令人鼓舞，但考虑到非常短的观察期（例如，接种疫苗后长达 10 天，包括获得足够免疫反应之前的时间）、感染数量少以及可能与模型相关的潜在偏倚（例如，时变混杂），该研究的 GRADE 评估表明证据质量低。在预期的同行评审和接种疫苗后使用更长的随访期更新结果后，该研究的结果仍有待验证。

来自加拿大各省和地区的单剂 Imvamune 后突破性感染的数据正在出现。虽然大多数感染是在潜伏期（最长 21 天，大多数在接种疫苗后 14 天<报告症状）报告的，但也有一些病例在接种疫苗后 21 天后报告了感染（PHAC 汇编的数据来自阿尔伯塔省、不列颠哥伦比亚省、安大略省、萨斯喀彻温省和育空地区）^脚注35.

据报道，与未接种疫苗的个体相比，单剂 Imvamune 后的突破性感染的疾病严重程度较轻。蒙特利尔对猴痘病例的病例系列分析证实，在 2022 年 5 月 12 日至 8 月 10 日期间，与未接种疫苗的病例相比，在接种 Imvamune 疫苗后 ≥21 天出现症状的猴痘病例感染较轻（解剖部位的病变较少）^脚注36.

与加拿大报告的结果类似，美国和英国的几项研究也报告了在接种疫苗后超过 25 天接种单剂 Imvamune 后发生突破性猴痘感染的病例^{脚注12 脚注27 脚注37.}然而，这些报告不能用于估计 Imvamune 对猴痘感染或严重疾病的疫苗有效性，因为它们不包括对照组。

与两剂基础系列相比，Imvamune 单剂量给药时对猴痘感染或严重疾病的绝对或相对疗效或有效性尚不清楚。考虑到疫苗学的原理，一般来说，第一剂和第二剂之间的较长间隔可以使记忆 B 细胞成熟，从而产生更高和更持久的反应^脚注38.

附录 B：中度至重度免疫功能低下个体的推荐定义

中度至重度免疫功能低下包括具有以下情况的个体：

• 由于实体瘤或血液系统恶性肿瘤或针对这些病症的治疗而免疫功能低下
• 实体器官移植和接受免疫抑制治疗
• 造血干细胞移植（移植或接受免疫抑制治疗后 2 年内）
• 靶向淋巴细胞的嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞疗法导致的免疫功能低下
• 中度至重度原发性免疫缺陷，伴有相关的体液和/或细胞介导的免疫缺陷或免疫失调
• 在开始疫苗系列接种前的最近 12 个月内患有艾滋病定义性疾病或结核病的 HIV，或 CD4<200 细胞/μL 或 CD4%<15% 的严重免疫功能低下，或无 HIV 病毒抑制
• 最近使用以下类别的免疫抑制疗法进行治疗：抗 B 细胞疗法（靶向 CD19、CD20 和 CD22 的单克隆抗体）、大剂量全身性皮质类固醇、烷化剂、抗代谢药物或肿瘤坏死因子 （TNF） 抑制剂和其他显着免疫抑制的生物制剂
• 透析期间的慢性肾病

有关移植受者和需要免疫抑制治疗的患者接种疫苗时间的指导，有关导致原发性免疫缺陷的更完整的疾病列表，以及有关免疫抑制治疗的更多信息，请参阅加拿大免疫接种指南 （CIG） 第 3 部分 – 特定人群的免疫接种中的免疫功能低下人群的免疫接种。