无细胞百日咳疫苗在妊娠期间的安全性和有效性：系统评价

百日咳是一种可通过疫苗预防的细菌性呼吸道感染，发病率高，尤其是在婴幼儿中。尽管西方国家儿童的疫苗接种覆盖率很高，但百日咳的疾病负担仍然很重[ 1 ]。在德国，2013 年至 2018 年间，百日咳的年发病率在每 10 万居民中为 11 至 20 例[ 2 ]。6 个月以下的婴幼儿发生百日咳相关并发症的风险较高，例如中耳炎、肺炎、呼吸暂停、脑病以及由极度淋巴细胞增多引起的肺动脉高压[ 3 ]。严重且可能致命的并发症最常见于 2 个月以下的婴幼儿[ 4 ]。在德国，过去 5 年间，3 个月及以下婴儿百日咳的年平均发病率为每 10 万婴儿 80 例，而这些婴幼儿的住院率高达 3%至 75% [RKI，监测数据，未发表]。德国近期一项捕获-再捕获研究表明，基于法定监测的发病率被严重低估了 39% [ 5 ]。自 2013 年德国实施全国强制性百日咳报告制度以来，已报告两例与百日咳相关的死亡病例，死者分别为 2 个月和 4 个月大的婴儿 [ 6 ] [RKI，监测数据，未发表]。由于年龄较小，这一脆弱群体无法直接受益于疫苗接种。研究表明，西方国家的大多数孕妇体内百日咳特异性抗体浓度不足，无法通过胎盘传递的母体抗体为新生儿提供保护 [ 7 , 8 , 9 , 10 ]。 相比之下，孕期接种疫苗可使母亲和新生儿体内产生高水平的抗体 [ 11,12 ] 。因此，包括英国、 美国 、比利时 、 瑞士、西班牙和澳大利亚在内的许多国家已开始为孕妇接种无细胞百日咳疫苗 [ 13,14,15,16,17,18,19 ]。

迄今为止，已有六项系统评价研究了孕期百日咳疫苗接种的有效性和/或安全性[ 4 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 ]。然而，值得注意的是，近期才发表了许多关于此主题的新研究，而且并非所有评价都涵盖了所有与临床相关的结局指标，包括对母婴的安全性和有效性。此外，一些早期评价并未采用最先进的方法学工具来评估偏倚风险和证据质量，而这两点对于孕期疫苗接种计划的实施决策至关重要。

因此，我们进行了一项系统评价，评估了孕期接种百日咳疫苗的安全性和有效性的证据。

搜索策略和选择标准

本系统评价方案已在系统评价前瞻性注册库（PROSPERO；注册号分别为 CRD42018087814（安全性）和 CRD42018090357（有效性））中发表。该评价按照系统评价和 Meta 分析的首选报告条目（PRISMA）声明中的指南进行[ 25 ]。

要符合入选资格，研究必须满足以下 PICO（人群、干预措施、对照组、结果）标准：

P – 孕妇及其新生儿。

I – 妊娠期间接种含有无细胞百日咳成分的疫苗。

C – 安慰剂或不接种疫苗或接种其他不含百日咳成分的疫苗，例如破伤风疫苗、破伤风-白喉疫苗或流感疫苗（仅用于评估有效性结果）。

O – 疗效/有效性： （1）实验室确诊的 3 个月及以下婴儿百日咳；（2）因（1）住院；（3）因（1）死亡；

O – 安全： （4）孕妇发热（≥38 °C）；（5）先兆子痫/子痫；（6）绒毛膜羊膜炎；（7）早产；（8）死产；（9）低出生体重；（10）畸形；（11）新生儿重症监护室（NICU）入院；（12）新生儿败血症；（13）新生儿死亡。

检索的电子数据库包括 MEDLINE 和 EMBASE（首次检索日期：2018 年 2 月 26 日；最后更新日期：2019 年 1 月 10 日）。完整的检索策略详见补充文件 1 ：图 S1。此外，还检索了 Cochrane 临床试验数据库，并在 ClinicalTrials.gov 网站上检索了未发表或正在进行的试验。除电子检索外，还手动筛选了所有已识别研究和已识别综述的参考文献列表。三位研究者（WH、TH 和 SVB）独立评估了检索结果（标题、摘要和全文）。如有分歧，则进行讨论直至达成共识。

检索范围限定为2010年1月1日之后发表的研究。我们没有对研究背景、语言或发表状态（已发表/未发表）进行限制。

数据提取

三位独立审阅者（WH、TH、SVB）使用标准化表格从符合纳入标准的文献中提取研究特征并评估偏倚风险。如有分歧，则通过协商达成最终决定。提取的数据包括：研究地点、研究环境、研究设计、研究周期、参与者、干预措施、对照组、研究规模、结局指标、研究资助方、利益冲突、接种疫苗且出现结局的参与者人数（比例）、对照组且出现结局的参与者人数（比例）、未调整估计值、调整后估计值以及混杂因素。

偏倚风险评估和证据质量

对于随机对照试验（RCT），采用 Cochrane 偏倚风险评估工具评估以下几个方面：随机序列生成、分配隐藏、参与者和研究人员的盲法、结果评估的盲法、不完整的结果数据、选择性报告以及其他偏倚[ 26 ]。RCT 被分为“高风险”、“低风险”或“风险不明确”三类。对于非随机研究，采用 ROBINS-I 工具，该工具包含以下几个方面：混杂因素导致的偏倚、参与者选择偏倚、干预措施分类偏倚、偏离预期干预措施导致的偏倚、缺失数据导致的偏倚、结果测量偏倚以及报告结果选择偏倚[ 27 ]。偏倚风险被分为“低风险”、“中等风险”、“严重风险”或“极高风险”。

采用 GRADE（推荐意见分级评估、制定和评价）工作组的方法和“GRADE profiler”软件来评估证据的质量 [ 28,29 ]。

统计分析

摘要数据汇总于表格中。风险比、优势比、风险差及其对应的 95%置信区间（95% CI）均通过计算或从文献中提取得出。p 值 ≤0.05 被认为具有统计学意义。疫苗有效性（VE）通过文献提取或计算得出，公式为[1-（疫苗组与对照组的风险比或率比）]×100。由于各研究在研究设置、研究设计、结局定义以及分析中考虑的混杂因素方面存在高度异质性，因此未进行荟萃分析。

搜索结果

通过系统文献检索，共检索到 1273 篇文献。筛选标题和摘要后，排除 1074 篇文献。在剩余的 199 项研究中，有 22 项符合我们的纳入标准（参见流程图和排除文献列表，见补充文件 1 ：图 S1 和表 S1）。纳入研究的特征列于表 1 。

疫苗安全性

证据基础和偏倚风险

来自比利时、英国、加拿大、新西兰、越南和美国的 3 项随机对照试验[ 30 , 31 , 32 ]和 11 项非随机研究[ 15 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 40 , 41, 42 , 50 ]报告了母婴安全结局（表 2 ）。考虑到基于美国疫苗安全数据链项目[ 34 , 35 , 38 , 50 ]的 4 项研究存在重叠的研究人群，共纳入 140 万名孕妇的数据，其中 199,846 名孕妇在孕期接种了含百日咳成分的疫苗。在三项随机对照试验[ 30 , 31 , 32 ]和一项非随机研究[ 42 ]中，使用的百日咳疫苗为 Adacel®；而在另外四项研究中，使用的疫苗为 Boostrix®[ 15 , 37 , 52 , 53 ]；在英国的一项研究[ 36 ]中，使用的疫苗为 Repevax®。在美国的大多数研究[ 33 , 34 , 35 , 38 , 40 , 41 , 50 ]中，未明确说明使用的疫苗。

在大多数研究中，接种过破伤风-白喉-无细胞百日咳联合疫苗（Tdap）（Adacel® 或 Boostrix®）或 Tdap-IPV 联合疫苗（Repevax®）的女性与未接种疫苗或接种安慰剂的女性进行了比较。在两项随机对照试验中，对照组接种了含有破伤风类毒素的疫苗[ 31 , 32 ]。

一项随机对照试验[ 31 ]的偏倚风险（RoB）被评为高，两项随机对照试验[ 30 , 32 ]的偏倚风险被评为低（补充文件 1 ：表 S2）。Halperin 等人[ 32 ]和 Munoz 等人[ 30 ]的试验中，疫苗接种者并未采用盲法，但我们认为这不太可能影响这些研究中“早产”、“先兆子痫/子痫”、“发热”和“畸形”等结局指标。

在 11 项非随机研究中，我们判断其中 8 项存在严重偏倚风险（RoB），3 项存在显著偏倚风险（见补充文件 1 ：表 S2）。造成这种分类的主要原因是混杂因素、选择偏倚和结局评估不精确。所有研究均无法排除残余混杂因素。此外，大多数研究还观察到可能存在的健康疫苗接种者偏倚。与接种疫苗的女性相比，未接种疫苗的女性更常合并其他疾病（例如高血压[ 34 , 38 , 41 ]、心脏病[ 38 ]、糖尿病[ 34 , 41 ]、肺部疾病[ 34 , 38 ]）以及被转诊至高危产科门诊[ 41 ]。此外，接种疫苗的女性和未接种疫苗的女性在医疗保健利用方面存在差异（例如，接种百白破疫苗的女性在孕期接种流感疫苗[ 33 , 37 , 40 , 54 ]和进行超声检查[ 40 , 54 ]的比例更高）。多项研究表明，接种百白破疫苗的女性在产前保健方面表现出更高的接受率或更早开始产前保健[ 33 , 38 , 40 , 41 ]。这些结果通常具有统计学意义[ 33 , 38 , 41 ]。健康疫苗接种者偏倚可能导致估计值偏向于接种疫苗的女性及其婴儿的更有利结果。此外，就早产而言，永生时间偏倚也可能影响结果。

在两项研究[ 38 , 39 ]中，相当大比例（分别为 74%和 79%）符合条件的受试者被排除在分析之外，例如，医疗保险状况不稳定或有多次妊娠、死产或早产史的女性。这可能限制了研究结果的普遍适用性。此外，排除以死产或流产告终的妊娠可能导致在潜在相关结局（例如先天性畸形）方面出现选择偏倚。

五项研究基于使用 ICD 编码的商业健康数据库[ 34 , 35 , 38 , 39 , 40 ]。出于商业原因（例如保险索赔）进行的编码可能倾向于更严重的诊断。这可能是某些结局（例如绒毛膜羊膜炎）的一个相关偏倚来源，但对其他结局（例如新生儿重症监护室入院）则不然。在基于医疗记录的研究[ 33 , 36 ]中，未使用标准化的病例定义，例如布莱顿协作组制定的定义[ 55 ]。在这种情况下，潜在的错误分类很可能是非差异性的。

发烧

四项研究评估了妊娠期接种百白破疫苗后的发热发生率[ 15 , 30 , 31 , 50 ]。各研究对发热的定义差异较大（表 2 ）。总体而言，接种疫苗后发热的孕妇发生率为 0.03%至 3%，且百白破疫苗接种组的发热发生率高于对照组。

死胎

一项随机对照试验[ 31 ]和四项非随机研究[ 33 , 36 , 41 , 42 ]评估了死产情况。这些研究均未报告接种百白破疫苗的女性死产风险增加。

新生儿死亡

两项非随机研究报告了新生儿死亡情况[ 36 , 41 ]。观察到少数病例，但未发现与孕期接种百白破疫苗有显著关联。

早产

纳入的十项研究报告了早产情况，早产通常定义为妊娠 3-37 周。在三项随机对照试验[ 30 , 31 , 32 ]中，仅观察到少数早产病例，且接种疫苗的母亲和对照组母亲之间无显著差异。在七项非随机研究[ 33 , 35 , 37 , 38 , 40 , 41 , 42 ]中，未接种疫苗的女性早产风险高于接种百白破疫苗的女性。其中一项研究[ 40 ]表明，与未接种疫苗相比，妊娠 27-36 周接种百白破疫苗与早产风险降低相关，而更早接种（27 周前）则与早产风险增加相关（见表 2 ）。

低出生体重

三项研究评估了低出生体重（LBW；< 2500 g）或极低出生体重（VLBW；< 1500 g）。Donegan 等人[ 36 ]报告了宫内生长受限/低出生体重，Berensen 等人[ 33 ]分别评估了低出生体重和极低出生体重。这两项研究均未发现孕期接种百白破疫苗与低出生体重之间存在关联。Griffin 等人[ 37 ]评估了“胎儿生长受限”这一结局，也未发现孕期接种百白破疫苗与胎儿生长受限之间存在关联。

先天性畸形

在报告先天性畸形结果的七项研究中，先天性畸形的定义和记录方式差异很大。Hoang 等人[ 31 ]未在出生后 30 天内检测到任何畸形，而 Munoz 等人[ 31 ]观察到一例肾盂扩张，其母亲接种了百白破疫苗；另有两例心脏畸形，其母亲均未接种疫苗。在五项非随机研究[ 15 , 33 , 34 , 41 , 42 ]中，作者未观察到孕期接种百白破疫苗与畸形之间存在关联，包括 DeSilva 等人[ 34 ]的研究中，在孕早期接种疫苗的母亲所生的婴儿。

新生儿败血症

仅有一项非随机研究[ 40 ]报告了新生儿败血症，但并未区分早发型和晚发型败血症。接种过百白破疫苗的母亲所生的新生儿患败血症的风险低于未接种疫苗的母亲所生的新生儿。

新生儿重症监护室入院

两项非随机研究报告了新生儿重症监护室 (NICU) 入院情况 [ 33 , 40 ]。两项研究均表明，接种疫苗的母亲所生的新生儿入住 NICU 的风险低于未接种疫苗的母亲所生的新生儿。

子痫前期和子痫

报告先兆子痫和子痫的六项非随机研究对该结局采用了不同的定义（见表 2 ）。Layton 等人[ 40 ]观察到，与未接种疫苗的妇女相比，妊娠 26 周后接种疫苗的妇女发生先兆子痫和子痫的风险略有降低（RR：0.96；CI：0.94–0.99）。Griffin 等人[ 37 ]对重度先兆子痫的研究也得到了类似的结果（RR：0.61；CI：0.39–0.94）。在其余四项研究[ 15 , 32 , 36 , 38 ]中，未观察到 Tdap 疫苗接种与先兆子痫或子痫之间的关联。

绒毛膜羊膜炎

六项非随机研究[ 33 , 35 , 37 , 38 , 40 , 41 ]对绒毛膜羊膜炎进行了调查。所有研究均报告，孕期接种过百白破疫苗的女性发生绒毛膜羊膜炎的风险增加（表 2 ）。其中两项研究调查了妊娠任何周次接种百白破疫苗的情况，而其余四项研究则在妊娠晚期（孕 27 周至 32 周）进行百白破疫苗接种。在四项规模最大的研究中（纳入 8178 至 123780 名接种疫苗的女性），结局采用 ICD 编码进行定义[ 35 , 37 , 38 , 40 ]。一项研究[ 41 ]未报告结局定义。只有 Berenson 等人[ 33 ]使用临床病例定义来识别电子病历中的绒毛膜羊膜炎病例。在六项研究中，风险比范围为 1.04（95% CI：0.98–1.11）至 1.53（95% CI：0.80–2.90）。风险估计值的大小与妊娠期间接种百白破疫苗的时间点无关。其中三项研究的估计值具有统计学意义[ 35 , 38 , 40 ]。

为了尽量减少就医行为的影响，Layton 等人[ 40 ]进行了一项亚组分析，将研究队列限定为接种过流感疫苗的孕妇。在该亚组中，Tdap 疫苗接种与绒毛膜羊膜炎之间的关联性（调整后 RR：1.09；95%CI：1.03–1.15）弱于完整队列分析中的关联性（调整后 RR：1.14；95%CI：1.10–1.18）。当使用倾向评分调整后，该估计值不再具有统计学意义。

疫苗有效性

证据基础和偏倚风险

共有八项研究符合疫苗有效性（VE）评估的纳入标准，其中包括四项队列研究[ 16 , 43 , 44 , 45 ]和四项病例对照研究[ 46 , 47 , 48 , 49 ]（表 2 ）。Amirthalingam 等人[ 43 ]和 Dabrera 等人[ 47 ]的研究人群被纳入 Amirthalingam 等人[ 16 ]的研究（Gavin Dabrera，个人交流，2018 年 10 月 17 日）。考虑到这种重叠，共有 855,546 对母婴被纳入研究，其中包括 682 例 3 个月及以上婴儿的百日咳病例（其中 257 例为 2 个月及以上婴儿）和 854,864 例非病例。 84 例病例（12%）的母亲和 205,919 例非病例（24%）的母亲接种了疫苗。

在八项研究中，有五项[ 16 , 43 , 45 , 47 , 49 ]被判定为存在严重偏倚风险（RoB），另有三项研究[ 44 , 46 , 48 ]存在中度偏倚风险。造成这种分类的主要原因是选择偏倚和结局定义不精确。Amirthalingam 等人[ 16 , 43 ]使用筛选方法时，除了年龄和时间段外，无法对其他混杂因素进行调整。由于对潜在混杂因素的调整有限（见下文），其他研究也可能存在残余混杂因素。因此，由于有证据表明，接种疫苗的女性比未接种疫苗的女性健康状况更好（例如，接种过百白破疫苗的女性在怀孕期间接种流感疫苗和进行超声检查的频率更高[ 45 ]，未接种疫苗的女性家庭中吸烟者更常见[ 46 , 48 ]），因此“健康接种者偏差”似乎很有可能，这表明基于这些研究的疫苗有效性可能被高估了。

Skoff 等人 [ 49 ] 的研究被认为存在严重的偏倚风险，因为最初确定的研究人群中有三分之二被排除在外，并且发现了选择性偏倚的证据（研究参与者和被排除人群的教育水平和地理分布存在显著差异）。最常见的排除原因是无法联系到和缺乏参与同意。我们认为 Becker-Dreps 等人 [ 45 ] 在美国开展的最新队列研究也存在严重的偏倚风险，因为该研究没有报告基于实验室标准的明确病例定义，并且各亚组中实验室确诊病例的比例未知。

0-3个月龄婴儿百日咳

三项队列研究[ 16 , 43 , 44 ]和两项病例对照研究[ 47 , 49 ]报告了孕期接种 Tdap 疫苗预防 0-2 月龄婴儿百日咳的有效性（表 3 ）。除 Skoff 等人[ 49 ]的研究外，所有研究均仅纳入实验室确诊病例。Skoff 等人[ 49 ]的研究还纳入了具有流行病学关联或临床表现为百日咳的病例（占所有病例的 6%）。这五项研究中，经混杂因素调整后的疫苗有效率估计值在 78%至 93%之间。

四项研究——包括前述 Amirthalingam 等人[ 16 , 43 ]在英国开展的两项队列研究，以及分别来自西班牙和澳大利亚的两项病例对照研究[ 46 , 48 ]——报告了百日咳疫苗预防 0-3 月龄婴儿实验室确诊百日咳的有效率估计值在 69%至 91%之间（表 3 ）。Amirthalingam 等人[ 16 , 43 ]的两项研究以及 Bellido-Blasco 等人[46]的研究的年龄和时间段调整后的点估计值均为 91%。Bellido-Blasco 等人[ 46 ]的分析调整了母乳喂养、母亲教育水平以及家中是否有其他儿童等因素。Saul 等人[ 47 ]的研究也得出了类似的疫苗有效率估计值。 [ 48 ] 69% (95%CI: 13–89%) 已根据母乳喂养、家庭规模和妊娠年龄进行调整。

0-3个月龄婴儿百日咳相关住院治疗

两项分别来自美国（加利福尼亚州）[ 49 ]和澳大利亚[ 48 ]的病例对照研究显示，经混杂因素调整后，百日咳疫苗预防婴儿因百日咳住院的疫苗有效性估计值分别为 91%和 94%。Saul 等人[ 48 ]的研究纳入了≤3 个月龄的婴儿，而 Skoff 等人[ 49 ]的研究则聚焦于≤2 个月龄的婴儿。Saul 等人[ 49 ]的病例定义仅包括实验室确诊病例。Skoff 等人[ 49 ]的研究则纳入了 6%未经实验室确诊的临床病例（表 3 ）。

在最近的美国队列研究[ 45 ]中，报告称，疫苗对预防 2 个月及以下婴儿因百日咳住院的有效性为 66%，但实验室确诊病例的百分比尚不清楚。

0-3个月龄婴儿百日咳相关死亡病例

英国一项队列研究[ 16 ]报告称，孕期接种 Tdap 疫苗对预防 0-3 月龄婴儿因实验室确诊百日咳死亡的有效率为 95%（表 3 ）。由于采用了筛查方法，只能报告基于 11 例病例的未经调整的效果估计值。

证据质量

关于安全性结局，根据 GRADE 评估，证据质量被评为低至极低。降级的原因是存在严重至极严重的偏倚风险和不精确性。四项疗效结局中的三项（2 月龄百日咳感染率、3 月龄百日咳感染率、百日咳相关死亡）的证据质量也因存在中度至严重偏倚风险和不一致性而被降级为低。剩余一项疗效结局（住院）的证据质量因存在偏倚风险而被评为中等（详见补充文件 1 ：表 S3 中的 GRADE 证据概况）。

在这项全面的系统评价中，我们评估了妊娠期接种无细胞百日咳疫苗的安全性和有效性。我们利用超过 140 万例妊娠的数据，发现除两项外，接种疫苗和未接种疫苗的妇女及其婴儿在所有预先设定的安全结局方面风险相似：在所有报告了接种 Tdap 疫苗后发热和分娩时绒毛膜羊膜炎的研究中，均发现接种 Tdap 疫苗后相对风险略有增加。在一项报告孕妇发热的研究[ 50 ]和三项报告绒毛膜羊膜炎的研究[ 35 , 38 , 40 ]中，风险增加具有统计学意义。所有研究均观察到，妊娠期接种 Tdap 疫苗在预防新生儿和婴幼儿百​​日咳及其相关并发症方面具有很高的有效性。根据结局类别，使用 GRADE 方法将证据的总体质量评为中等至极低。

接种百白破疫苗后出现发热是一种常见的不良反应，孕妇的发热发生率与非孕妇相似[ 30 , 40 , 56 ]或更低[ 40 , 57 ]。纳入的四项研究中报告的发热发生率存在差异，这可能是由于结局评估和发热定义（自我报告发热、测量发热或就医发热）的不同所致。基于最大规模队列研究的估计[ 50 ]，我们计算得出，与未接种疫苗的孕妇相比，接种百白破疫苗后每 10 万名孕妇中约有 6 例额外发热（采用接种疫苗组与未接种疫苗组绝对风险的差异计算得出）。

六项研究报告称，接种百白破疫苗后绒毛膜羊膜炎的相对风险略有增加。其中三项研究显示风险显著增加。这三项研究均在美国进行，且参与者人数众多。它们均采用“电子病历中是否存在相应的 ICD-9 编码”作为绒毛膜羊膜炎的定义[ 35 , 38 , 40 ]。

绒毛膜羊膜炎是指胎膜、羊膜腔（包括羊水）和胎盘的炎症，主要由上行性细菌感染引起[ 58 , 59 ]。它可发生于妊娠或分娩的任何阶段，并可能先于[ 59 ]或后于[ 58 ]胎膜早破发生。绒毛膜羊膜炎的诊断依据包括临床表现[ 58 , 60 ]、微生物学检查结果、组织病理学特征[ 59 ]或三者的组合。具有临床意义的绒毛膜羊膜炎是早产的常见原因，并可能导致新生儿败血症[ 59 ]。在美国，40%～70%的早产儿和 1%～13%的足月儿被诊断为临床和/或组织学证实的绒毛膜羊膜炎[ 59 ]。从免疫学角度来看，疫苗接种可能在妊娠期引发炎症反应。妊娠期间，孕妇的免疫系统活性会发生变化，从伴随胎儿肿瘤样着床的局部炎症（妊娠早期）到免疫耐受的增强（妊娠中期），最终到导致分娩的炎症信号（妊娠晚期）[ 61 ]。Tdap 疫苗接种只是妊娠期间激活母体免疫系统的多种刺激因素之一。据我们所知，目前尚未有关于疫苗免疫刺激对妊娠动物结局影响的研究发表。

如果本综述纳入的研究中绒毛膜羊膜炎与 Tdap 疫苗接种存在因果关系（例如通过某种尚未明确的免疫机制），我们预期接种过 Tdap 疫苗的女性所生婴儿早产或败血症的风险会增加。然而，在包括报告 Tdap 疫苗接种与绒毛膜羊膜炎之间存在显著关联的研究在内的七项研究[ 33 , 35 , 37 , 38 , 40 , 41 , 42 ]中，接种过 Tdap 疫苗的女性的早产率甚至低于未接种疫苗的女性。此外，三项研究表明，与未接种疫苗的母亲所生的婴儿相比，接种过百白破疫苗的母亲所生的婴儿发生新生儿重症监护室入院[ 33 , 40 ]和败血症[ 18 ]的风险也较低，其中一项研究报告称绒毛膜羊膜炎的风险增加[ 33 , 40 ]。

Kharbanda 等人 [ 38 ] 假设从电子数据库中提取的 ICD 编码可能无法准确反映绒毛膜羊膜炎的临床、微生物学或组织病理学诊断，因此通过亚组分析验证了该诊断。他们从电子病历中随机抽取了 220 名出院时 ICD 编码为绒毛膜羊膜炎的女性作为验证样本。“疑似绒毛膜羊膜炎”的定义为：存在 ICD-9 编码 658.41，并伴有至少两项临床体征（母体或胎儿心动过速、子宫压痛、羊水脓性或恶臭）。基于此定义，作者计算得出“疑似绒毛膜羊膜炎”的 ICD 编码阳性预测值 (PPV) 为 50%。将此 PPV 应用于整个研究人群后，妊娠期接种百白破疫苗与绒毛膜羊膜炎之间的关联仍然具有统计学意义。然而，对于妊娠 27 至 36 周期间接种疫苗的女性亚组而言，这种关联不再具有统计学意义（ p = 0.07）。

根据我们的分析，无论研究设计如何，健康疫苗接种者偏倚都是大多数研究中可能存在的混杂因素。这可以解释绒毛膜羊膜炎潜在后遗症风险较低的原因，以及由于更好的产前和围产期护理（包括对接种疫苗妇女更仔细的监测）而导致绒毛膜羊膜炎诊断和编码频率增加的原因（检测偏倚）。

妊娠期接种百白破疫苗与绒毛膜羊膜炎之间关联的一种可能解释是与硬膜外麻醉的混杂效应。Abramovici 等人 [ 62 ] 在一项随机试验数据的二次分析中报告，使用硬膜外麻醉与绒毛膜羊膜炎（定义为出现发热且医生诊断需要使用抗生素）之间存在统计学关联。在该研究中，胎盘组织病理学检查显示，在可进行胎盘病理学复核的临床绒毛膜羊膜炎病例中，70%（64%）存在急性炎症。未进行胎盘培养。在 Maertens 等人 [ 15 ] 的队列研究中，70% 的接种疫苗妇女和 57% 的未接种疫苗妇女接受了硬膜外麻醉；Kharbanda 等人的亚组分析也得出了类似的结果。在 220 名 ICD-9 编码为绒毛膜羊膜炎的女性中，95%接受了硬膜外麻醉，91%接受了抗生素治疗（所有 220 名女性均接种了百白破疫苗）[ 38 ]。然而，并非所有研究人群都具备这些信息。硬膜外麻醉常伴有产程延长和产妇发热[ 63 , 64 ]，因此常常需要预防性使用抗生素[ 64 ]。短暂性或非特异性产妇发热可能被误诊为绒毛膜羊膜炎[ 62 ]，导致接受过硬膜外麻醉的女性出现绒毛膜羊膜炎诊断的过度编码。

在三项研究中，Tdap 疫苗接种与绒毛膜羊膜炎之间存在显著关联，而接种过疫苗的女性获得了更好的产前保健（更早、更频繁的产前门诊就诊[ 38 ]和更频繁的超声检查[ 40 ]），因此她们可能比未接种疫苗的女性更频繁地要求进行硬膜外麻醉。遗憾的是，在所有研究 Tdap 疫苗接种后绒毛膜羊膜炎的研究中，均未分析硬膜外麻醉的使用率。

在本系统综述中，我们分析了来自澳大利亚、西班牙、英国和美国的 855,546 对母婴的疫苗有效性数据。在美国，自 2011 年起就建议孕妇接种百白破疫苗[ 65 ]；在澳大利亚和西班牙瓦伦西亚，则自 2015 年起开始推荐[ 46 , 48 ]。在英国，2012 年全国爆发百日咳疫情，导致 14 名婴儿死亡，因此作为一项紧急措施，引入了孕妇百日咳疫苗接种计划[ 13 ]。2014 年，由于百日咳在总人群中的发病率仍然很高，且现有证据表明该干预措施具有良好的安全性和有效性[ 16 , 66 ]，因此决定继续实施该计划。与安全性研究相比，本综述中的疫苗有效性研究具有更低的偏倚风险和更高的证据质量。在所有以实验室确诊百日咳为终点的研究中，疫苗有效率均较高：预防百日咳的有效率为 69% 至 91%，预防住院的有效率为 91% 至 94%，预防 0-3 个月龄婴儿死亡的有效率为 95%。Becker-Dreps 的研究 [ 45 ] 纳入了临床疑似病例但未进行实验室确诊，导致疫苗有效率估计值降低，从而削弱了疫苗的有效性。

我们最新的系统评价具有多项优势。我们完全专注于临床结局（而非免疫学[血清学]标志物），并对近期发现的潜在安全信号——绒毛膜羊膜炎——进行了批判性评估。我们使用 ROBINS-I 工具，应用了最先进的偏倚风险评估工具来评估纳入的观察性研究的内部有效性，从而能够进行非常细致的判断。然而，我们的评价也存在一些局限性，这些局限性主要源于纳入研究本身的局限性。大多数研究安全性结局的研究存在相当大的偏倚风险，这削弱了我们对不良事件风险得出确切结论的能力。此外，三项随机对照试验的设计和样本量均针对妊娠期免疫反应的评估，因此受限于样本量过小，无法评估罕见的安全性结局。关于研究疫苗有效性结局的研究，样本量最大的研究采用的是筛查法来计算疫苗有效性。由于该方法使用的是人群估计​​值而非个体数据，因此无法控制混杂因素。

本系统综述总结了目前关于妊娠期百日咳疫苗安全性和有效性的现有证据。疫苗在预防婴儿百日咳、住院和死亡方面的有效性较高。纳入的研究观察到两个安全问题：发热和绒毛膜羊膜炎。预计每 10 万名接种疫苗的妇女中会额外出现 6 例发热，数量较少，因此发热并非重要的不良事件。尽管一些研究显示妊娠期接种 Tdap 疫苗与绒毛膜羊膜炎的 ICD 编码增加存在统计学关联，但似乎没有临床意义。然而，考虑到现有研究中可能存在健康受试者偏倚以及证据总体质量较低，在妊娠期实施 Tdap 疫苗接种时，需要监测所有安全性终点，包括绒毛膜羊膜炎及其后遗症。鉴于疫苗有效性高，妊娠期接种百日咳疫苗总体上具有积极的获益风险比，尤其是在婴儿百日咳发病率较高的情况下。