用于人乳头瘤病毒检测的自行收集阴道标本及筛查终止指南：美国癌症协会宫颈癌筛查指南更新

引言

在过去50年里，美国宫颈癌的发病率和死亡率显著下降，这主要是因为20世纪中期开始广泛采用筛查措施。1 筛查能发现需要治疗以预防癌症的宫颈癌前病变；据估计，美国每年有多达20万名女性需要接受癌前病变的治疗。2、3 然而，由于多种原因（主要与不遵守筛查建议有关），预计2025年将确诊13360例浸润性宫颈癌，并有4320人死于宫颈癌。1

美国癌症协会（ACS）4和其他组织5的宫颈癌筛查建议随着时间不断变化，这得益于对该疾病自然病程的深入了解、对高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染作用的认知，以及筛查技术的进步。6尽管细胞学检查（巴氏涂片检查）在降低宫颈癌发病率和死亡率方面效果显著，但HPV检测已成为一种灵敏度更高的方法，且在检测结果为阴性后能更好地排除癌症风险，无论是与细胞学检查联合使用还是作为独立检测方法都是如此。7，8在美国和全球的指南中，原发性HPV检测（即独立HPV检测）已被推荐为首选筛查策略。4，9，10

美国癌症协会（ACS）在2002年的指南更新中首次推荐将HPV检测用于宫颈癌筛查，其中包括一项初步建议，即在等待美国食品药品监督管理局（FDA）批准的情况下，每3年进行一次联合检测。11 2003年，FDA批准HPV检测与细胞学检查联合使用（联合检测）后，ACS确认每3年进行一次联合检测可作为30岁及以上女性宫颈癌筛查的一种选择。12 2012年，ACS的指南更新推荐每5年进行一次联合检测作为首选筛查策略。13 在2020年的指南更新中，ACS推荐从25岁开始，每5年进行一次HPV初筛作为首选策略。4 2020年的更新未纳入关于使用自采阴道标本进行筛查的建议，因为该技术当时尚未获得FDA批准，因此无法支持在研究之外使用该技术的建议。不过，2020年指南的作者们表示：“我们预计，一旦监管和临床方面的先决条件到位，且支持性证据不断积累，自采样将在宫颈癌筛查中发挥越来越重要的作用。”4

美国癌症学会（ACS）的宫颈癌筛查指南仅包含经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的人乳头瘤病毒（HPV）检测与采样设备的组合。ACS 不认可任何特定的制造商或产品。2024 年和 2025 年，FDA 批准了用于 HPV 检测的阴道标本自我采集新方案，这标志着宫颈癌筛查的可及性取得了重大进展。2024 年 5 月，FDA 扩大了两项主要 HPV 检测的批准范围——Onclarity HPV 检测（碧迪医疗公司）和 cobas HPV 检测（罗氏分子系统公司），除了此前已获批的临床医生采集的宫颈标本外，还包括在医疗保健机构中自我采集的阴道标本。14 这种方法使个人能够在任何临床环境中自行采集宫颈癌筛查样本，无需进行阴道窥器检查。在本出版物发布时，FDA 批准使用的 HPV 检测与采样设备组合仅限于以下几种：罗氏 cobas HPV 检测与 FLOQSwab（COPAN 诊断公司）或 Evalyn Brush（Rovers 医疗设备公司）采样设备配合使用，或碧迪 Onclarity HPV 检测与 FLOQSwab 采样设备配合使用，或雅培 Alinity m 与 Evalyn Brush 或 Qvintip 拭子（simpli-COLLECT 试剂盒的一部分）配合使用。此外，FDA 批准了一种家用自我采集试剂盒（Teal Wand；Teal Health），可在专有远程医疗初级保健网络中与罗氏 cobas HPV 检测配合使用。15–17

持久共识宫颈癌筛查和管理指南委员会（以下简称“持久指南委员会”）的成立主要目的是评估新获批的宫颈癌筛查和管理技术，并就其临床应用发布建议。18 该委员会由来自19个全国性组织的成员组成，其中包括美国癌症学会（ACS）。2025年，持久指南委员会发布了关于在美国使用经FDA批准的检测方案、采用自采阴道标本进行HPV检测以用于宫颈癌筛查和管理的建议。19 下文将介绍ACS指南制定小组（GDG）对持久指南委员会关于自采阴道标本用于HPV检测的建议的评估和认可，这构成了一项修订内容，旨在将自采阴道标本用于宫颈癌筛查纳入2020年ACS指南建议中。鉴于许多女性在65岁前后未达到终止标准就停止了宫颈癌筛查，GDG还对2020年指南建议进行了修订，提出了停止筛查前应满足的新终止标准。

宫颈癌筛查和筛查终止的建议仅适用于平均风险人群。就宫颈癌筛查而言，平均风险人群是指符合表1所列标准的人群。1,20 针对平均风险人群的建议不适用于因既往检查结果异常或宫颈癌前病变正在接受监测的人群、有宫颈癌病史的人群、因实体器官或干细胞移植、人类免疫缺陷病毒感染或其他原因导致免疫抑制而宫颈癌风险增加的人群，以及在子宫内接触过己烯雌酚的人群。这些人群的管理方法详见表2。56-61

方法

讨论

宫颈癌是一种高度可预防的疾病，尽管2013年至2022年间宫颈癌新发病例的年龄调整发病率保持稳定，52但近期趋势显示部分人群亚组的发病率出现了令人担忧的上升。53这在一定程度上归因于筛查和随访不足，包括有记录显示近年来筛查参与率有所下降。54、55近期报告表明，自2021年以来，最新的宫颈癌筛查率有所下降，值得注意的是，在疫情后时期也没有回升，2023年的数据显示这一下降趋势仍在持续。55在服务不足的人群中，宫颈癌的发病率和死亡率显著更高，这些人群包括生活在农村或医疗服务不足地区的人、少数种族和族裔群体的人以及社会经济地位较低的人。56–61

自行采集HPV检测标本是一项很有前景的策略，有助于通过覆盖更多有需求的人群来改善筛查中的差异。美国的一项关于自行采集的研究指出，在筛查不足的患者中，筛查参与率翻了一番。40 自行采集可以克服与患者（如不适、文化因素）、临床医生（如一些初级保健提供者不进行盆腔检查）和医疗系统（如预约不足）相关的筛查障碍。目前，对于自行采集的阴道标本HPV检测结果为阴性的人群，建议每3年进行一次复查。建议每3年而非每5年进行一次复查，这提供了一定的安全余地，以便积累更多关于美国HPV自行采集在实际应用中表现的数据，届时可重新评估筛查间隔。19

除了自行采集阴道标本进行HPV检测可能带来的益处外，自行采集也引发了一些与实施相关的重要问题，涉及到资格告知、患者流程以及系统容量等方面的沟通。针对高危人群（见表2）的现行指南，包括免疫抑制人群，建议同时采用HPV检测和细胞学检查进行筛查；而细胞学检查无法通过自行采集的阴道标本进行。因此，必须明确告知这些患者，自行采集并非宫颈癌筛查的推荐方式。此外，自行采集还需要新的临床流程和追踪程序。由于实验室无法对自行采集的阴道标本进行细胞学检查，自行采集的实施会产生一类患者群体：那些HPV检测呈阳性、需要再次就诊以获取临床医生采集的宫颈标本，从而进行细胞学检查或p16/Ki67双染色（以下简称双染色），以确定是否需要进行阴道镜检查的患者。

相比之下，当临床医生从宫颈采集筛查标本时，如果HPV检测呈阳性，实验室可以利用原始标本进行细胞学检测或双染检测。在平均风险筛查人群中，约10%–15%的人会HPV检测呈阳性。其中约一半人的细胞学或双染检测结果为阴性，对于这类情况，建议在1年内进行复查。62在一个假设的HPV阳性率为10%的人群中，约5%的患者细胞学或双染检测会呈阳性，需要进行阴道镜检查，另外5%的患者细胞学或双染检测为阴性，1年后复查。因此，使用临床医生采集的宫颈标本时，约5%的筛查人群需要立即进行后续检查。相比之下，采用自我采集的阴道HPV检测时，所有HPV检测呈阳性的患者（在我们假设的人群中占10%）都需要立即进行后续检查，包括细胞学检测、双染检测或阴道镜检查。63

大规模推行自采样有望提高宫颈癌筛查率，尤其是在未接受筛查和筛查不足的人群中。尽管这种提高是值得期待的，但在筛查流程中增加额外的后续临床预约可能会加大对临床资源的需求，并可能给现有系统带来压力。如果未能预见并解决额外的资源需求，可能会对及时筛查和阳性结果的后续处理造成阻碍。因此，重要的是要预见对更大能力的需求以满足这种增长的需求，特别是要建立追踪系统，以确保可靠的患者召回和面对面就诊的协调。

尽管在家自行采集阴道标本的机会能够解决就医障碍并扩大宫颈癌筛查的可及性，但更广泛地推行这一方式还需要进一步评估，以确定其在实际应用中的有效性，并解决已发现的任何不足。在本文发表时，广泛可用的用于自行采集阴道标本的HPV检测试剂盒设计为在医疗环境中使用，需由患者的初级保健医生或妇科医生开具订单，检测结果将直接整合到电子健康记录中，并且通过现有的临床工作流程来辅助健康维护跟踪。这种整合有助于简化后续跟进流程，减少手动记录输入，确保筛查和管理与患者的转诊临床医生保持一致。在本文发表时，唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的家用采集选项是Teal Wand，目前其供应有限，且通过一项专有远程医疗初级保健服务提供。15

美国国家癌症研究所资助的“HPV检测自采样以改善宫颈癌预防（SHIP）”试验正在评估家用HPV检测自采样方法，这是一项在全美25个地点开展的全国性多中心研究。64该试验的目标包括确定自采阴道标本在HPV检测中的准确性是否与临床医生采集的宫颈标本相当。SHIP试验的结果有望提供基于美国的、关于无监督家用自采样性能的可靠证据，并将为未来基于HPV的宫颈癌初筛指南建议提供参考。

目前尚不清楚何时会推出更多居家自采选项，也不确定一旦有更多居家检测选项可用，医疗场所的自采服务会增加还是减少。无论如何，持续评估自采情况以衡量其实际效果、可能出现的医疗服务碎片化问题，以及检测结果呈阳性者中持续存在的失访情况，都是很重要的。

筛查的缺乏在绝经后女性中尤其令人担忧，这些女性可能会停止寻求妇科护理，包括宫颈癌筛查检查。这一人群的低筛查率导致65岁及以上女性的宫颈癌发病率和死亡率更高。2012年制定的退出筛查标准虽然合理，但较为复杂，并且过于强调在65岁时回顾过去10年的医疗记录，这是一项繁琐的工作，而在美国，由于可能无法获取记录，这项工作很难完成。51 因此，这些先前的指南在实践中很难实施，也未能解决该年龄段筛查不足的问题。强调一种简单但具体、具有前瞻性的方法，更有可能为退出筛查的决策奠定基础。这一观察促使美国癌症协会（ACS）在此提出了积极主动的指南建议——在60岁和65岁时进行HPV检测，作为满足停止筛查标准的首选策略。这一表述保留了先前指南的证据和逻辑框架，但我们认为，这些建议将更便于临床医生和患者在实践中理解和实施。

我们修订本指南的目标是进一步扩大和简化美国的宫颈癌筛查，以朝着消除宫颈癌这一公共卫生问题的目标迈进。数据显示，在17岁之前接种HPV疫苗的女性中，宫颈癌发病率降低了90%，而年龄较大时接种疫苗的效果则显著降低。65 然而，一些女性由于疫苗推出时的年龄原因不符合接种条件，还有一些女性因各种原因仍未接种疫苗；所有成年时未接种HPV疫苗的女性及有宫颈的人群将继续需要进行宫颈癌筛查。如果所有符合条件的有宫颈人群都能获得并利用一级和二级预防策略，借助我们如今拥有的技术，包括HPV疫苗、临床医生采集和自我采集的原发性HPV筛查检测，以及改进的诊断和治疗方式，那么在美国实现消除宫颈癌的目标是触手可及的。65

利益冲突声明

卡门·E·格拉 Guerra 报告称，其获得了基因泰克公司的资助/合同；在本提交的研究工作之外，还从Guardant Health、Natera和罗氏公司获得了个人/咨询或顾问费用；并且持有Bean Therapeutics、CRISPER、Editas和Intellia Therapeutics公司的股票。理查德·M·霍夫曼报告称，在本提交的研究工作之外，其获得了威科集团对专业活动的支持。萨娜·拉奥夫报告称，在本研究工作之外，从C the Signs、Exact Sciences和Grail公司获得了个人/咨询或顾问费用，并持有Illumina公司的股票。施雅真（蒂娜）报告称，在本提交的研究工作之外，从赛诺菲公司获得了个人/咨询或顾问费用。迪安娜·马纳萨拉姆-巴普蒂斯特和罗伯特·A·史密斯受雇于美国癌症协会，该协会从私人和企业基金会（包括与健康领域公司相关的基金会）获得资助，用于本提交研究工作之外的研究。他们并非这些资助项目的受资助者或关键人员，其薪水完全由美国癌症协会的资金支付。其余作者均声明无利益冲突。