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伤寒疫苗 伤寒 PHAC-加拿大公共卫生署

关于国际旅行者与伤寒的声明

Contents

STATEMENT ON INTERNATIONAL TRAVELLERS AND TYPHOID

热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）咨询委员会声明（ACS）

保护加拿大人免受疾病侵害

加拿大公共卫生局
加拿大卫生局（注：原文为 “Agence de la sant publique du canada”，此处 “sant” 应为 “santé” 的拼写缺失，完整名称译为 “加拿大公共卫生局”）
加拿大・1
通过在公共卫生领域发挥领导力、开展合作、推动创新并采取行动，促进和保护加拿大人的健康。

—— 加拿大公共卫生局

本文档另有法文版本，标题为：《关于国际旅行者与伤寒的声明》（Déclaration concernant les voyageurs internationaux et la typhoïde）。如需额外副本，请联系：

加拿大公共卫生局

地址定位：0900C2

渥太华，安大略省 K1A 0K9

电话：613-957-2991

免费电话：1-866-225-0709

传真：613-941-5366

文本电话（TTY）：1-800-465-7735

电子邮箱：publications@hc-sc.gc.ca

应要求，本出版物可提供其他格式版本。
© 加拿大女王陛下（由卫生部长代表），2014 年

出版日期：2014 年 2 月

本出版物仅可在不获取许可的情况下用于个人或内部用途，但需完整注明来源。
分类号：HP40-98/2014E-PDF

国际标准书号（ISBN）：978-1-100-23223-2

出版物编号：130582

前言

热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）为加拿大公共卫生局提供有关热带传染病及国际旅行相关健康风险的持续、及时的医学、科学和公共卫生建议。加拿大公共卫生局认可本声明中提出的建议基于当前可获得的最佳科学知识和医疗实践，并将本文件作为信息资料分发给旅行者及为旅行者提供医疗服务的医疗界人士。
使用药品、疫苗或其他产品的人员还应了解产品说明书或其他类似获批使用标准或使用说明的内容。本声明中提出的使用建议及其他信息可能与获批生产商提供的产品说明书或其他类似获批使用标准或使用说明中的内容存在差异。生产商仅在其产品按照产品说明书或其他类似获批使用标准或使用说明使用时，才会就产品的安全性和有效性寻求批准并提供相关证据。

核心要点 / 信息

  • 伤寒疫苗的使用建议采用 “推荐分级的评估、制定与评价”（GRADE）方法制定。该方法综合考量了伤寒疫苗的获益（效力）与风险、疫苗接种效应估计的可信度（高、中、低或极低），以及认为旅行者在通过接种疫苗预防伤寒方面所持有的价值观与偏好。
  • 这是热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）首次在制定声明时采用 GRADE 方法。用于表述建议强度的术语已调整为 “强烈建议” 和 “条件性建议”，其含义详见专栏 1 和专栏 2。
  • 伤寒疫苗的效力中等（约 50%），但耐受性良好，严重不良事件风险极低。我们对疫苗效力效应估计的可信度为中等。可信度未达到 “高” 级别，原因是纳入的研究评估的是在伤寒高风险国家居住人群中接种疫苗的效力，随后将这些数据外推至旅行者群体。
  • 旅行者感染伤寒风险最强且最稳定的预测因素是旅行目的地。与旅行相关的伤寒感染风险估计值如下：前往南亚（高风险地区）的旅行者，风险约为 1/3000；前往撒哈拉以南非洲、北非和中东或南美洲（中风险地区）的旅行者，风险约为 1/50000-1/100000；前往加勒比海地区和中美洲（低风险地区）的旅行者，风险低于 1/300000。按目的地划分的伤寒基线风险估计值（数据质量）的可信度为中等。可信度未达到 “高” 级别，原因是纳入研究存在中等偏倚风险，可能存在病例漏报情况，且数据精度不足（即由于分层分母数据不完整，无法计算置信区间）。
  • 多项研究表明，儿童旅行者、探亲访友旅行者（VFRs）、胃酸缺乏或使用抑酸治疗的人群以及旅行时长较长的人群，是旅行相关伤寒感染风险升高的因素。除旅行目的地外，这些因素所增加的风险幅度尚不明确。关于这些因素的效应估计可信度（数据质量）极低。
  • 目前尚未发现有关旅行者或医疗从业者在使用伤寒疫苗预防伤寒方面的价值观与偏好的数据。在缺乏此类数据的情况下，我们提出以下建议：若伤寒绝对风险为 1/10000 或更高，大多数加拿大旅行者会认为接种疫苗降低的伤寒风险值得其承担疫苗的费用和不便；若风险低于该水平，则不会选择接种。在已有数据的目的地中，仅前往南亚地区的旅行风险超过这一阈值。
  • 由于伤寒疫苗效力一般、风险因素数据质量相对较差，且对旅行者 / 医疗从业者的价值观与偏好存在不确定性，因此疫苗建议为条件性建议。
  • 医疗服务提供者应与旅行者讨论接种疫苗预期的获益与风险（包括经济成本），并帮助旅行者做出符合其自身价值观与偏好的决策。
  • 现有的注射用多糖疫苗无法预防由甲型副伤寒沙门氏菌血清型引起的肠热症（副伤寒）。目前尚无足够证据推荐口服伤寒疫苗（Ty21a）用于预防副伤寒。

GRADE 建议

  • 热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）建议，前往南亚 * 的加拿大旅行者应接种伤寒疫苗（Ty21a 或 Vi 多糖疫苗）；此为条件性建议，效应估计可信度为中等。
  • 热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）建议，前往除南亚以外其他目的地的加拿大旅行者不应接种伤寒疫苗（Ty21a 或 Vi 多糖疫苗）；此为不建议接种的条件性建议，效应估计可信度为中等。
  • 对于前往除南亚以外其他目的地的旅行者，是否接种伤寒疫苗的决策可能受到以下因素影响：与旅行相关伤寒感染风险相关的其他因素（如儿童旅行、探亲访友旅行、旅行时长较长、胃酸缺乏或使用抑酸治疗）；以及 / 或患者的个人偏好。
  • 南亚的定义参照世界银行分类，包括阿富汗、巴基斯坦、印度、尼泊尔、孟加拉国、马尔代夫、斯里兰卡和不丹。在这些国家中，旅行者伤寒病例的绝大多数（≥90%）报告来自印度、巴基斯坦和孟加拉国 [1,2]。
关于条件性建议的含义，详见专栏 1《建议类别》和专栏 2《条件性建议在实际应用中意味着什么？》。

专栏 1：建议类别

建议类型具体说明
强烈建议采用委员会认为，所有或几乎所有知情人士都会选择建议的行动方案，仅有少数人不会选择。

对医疗从业者的启示：风险与获益的平衡关系表明，大多数旅行者会选择该干预措施。

强烈建议不采用委员会认为，所有或几乎所有知情人士都不会选择建议的行动方案，仅有少数人会选择。

对医疗从业者的启示：风险与获益的平衡关系表明，大多数旅行者不会选择该干预措施。

条件性建议采用委员会认为，大多数知情人士会选择建议的行动方案，但少数人（可能是相当一部分人）不会选择。

对医疗从业者的启示：对于条件性建议，不同旅行者可能会做出不同选择。医疗从业者应向旅行者说明该干预措施的风险与获益，并帮助每位旅行者做出符合其自身价值观与偏好的决策。

条件性建议不采用委员会认为，大多数知情人士不会选择建议的行动方案，但少数人（可能是相当一部分人）会选择。

对医疗从业者的启示：对于条件性建议，不同旅行者可能会做出不同选择。医疗从业者应向旅行者说明该干预措施的风险与获益，并帮助每位旅行者做出符合其自身价值观与偏好的决策。

改编自《GRADE 证据质量分级与建议强度手册》及 GRADE 指南 14 和 15 [3-5]。
  • GRADE 工作组建议，若一项建议为 “强烈建议”，则预计 90% 或以上的知情人士会选择（或不选择）该建议的行动方案。

    ** GRADE 工作组建议，若一项建议为 “条件性建议”，则预计不足 90% 的知情人士会选择（或不选择）该建议的行动方案。

专栏 2：条件性建议在实际应用中意味着什么？

本声明中基于 GRADE 的建议均为 “条件性建议”，这意味着我们认为大多数知情旅行者会选择建议的行动方案，但少数人（可能是相当一部分人）不会选择。原因在于伤寒疫苗的获益有限，是否使用疫苗应综合考虑以下因素：不同目的地与旅行相关的伤寒感染风险；风险因素数据质量相对较差（如探亲访友旅行、儿童旅行、旅行时长、胃酸缺乏 / 抑酸治疗及脾切除术后状态）；以及旅行者个人偏好的差异。
以下为在伤寒疫苗条件性建议背景下，旅行者可能做出的决策示例：
  • 在风险极低的情况下，我们认为大多数旅行者不会选择接种疫苗。例如，短期前往加勒比海地区度假村旅行，感染伤寒的风险极低，旅行者选择接种伤寒疫苗的可能性很小。相反，当风险相对较高时，例如一家人前往南亚农村地区旅行数月或数年，旅行者选择接种伤寒疫苗的可能性很大。
  • 若旅行者在南亚的停留时间较短、居住在风险较低的环境中，且 / 或对自身或家人预防伤寒的重视程度相对较低，可能会决定不接种伤寒疫苗。
  • 大多数前往非洲的旅行者可能会选择不接种伤寒疫苗。然而，对于旅行时间较长、前往农村地区、探亲访友旅行、存在胃酸缺乏 / 使用抑酸治疗、脾切除术后，且 / 或对自身或家人预防伤寒重视程度相对较高的旅行者，可能会决定接种疫苗。

引言

伤寒是一种肠道热性疾病，加拿大人感染伤寒通常发生在前往伤寒流行国家旅行期间 [6-9]。预防措施包括接种疫苗、注意个人卫生以及做好食品和饮水防护。本声明更新了此前关于伤寒与海外旅行的建议 [10]，之所以有必要更新，原因如下：现有声明发布时间较久；出现了新的干预措施；以及发表了与伤寒预防相关的新证据。伤寒疫苗相关建议采用循证医学方法 ——“推荐分级的评估、制定与评价”（GRADE）制定 [11,12]。

背景

临床与流行病学特征

伤寒由伤寒沙门氏菌（Salmonella enterica subsp. enterica serovars Typhi，S. typhi）引起 [13,14]。通常通过摄入被患病者或慢性携带者粪便污染的水或食物而接触到致病病原体 [15,16]。人类是该疾病唯一的宿主。潜伏期通常为 8-14 天，但可能在 3-60 天之间波动 [15]。感染伤寒沙门氏菌的个体在排出杆菌期间均具有传染性，一般从感染第一周开始，直至症状消退。然而，10% 未经治疗的个体在初次感染后会持续排出杆菌 3 个月或更长时间，2%-5% 未经治疗的个体将成为无症状慢性携带者 [15]。
全球伤寒负担主要集中在低收入国家。世界卫生组织（WHO）估计，全球每年伤寒发病病例达 2100 万例，死亡病例在 21 万 – 84 万例之间 [17,18]。在流行国家，卫生设施不完善为疾病传播创造了条件，几乎所有人群都可能暴露于致病环境中 [19]。
全球大多数伤寒病例和死亡病例（超过 90%）发生在亚洲国家，其中以南亚地区最为集中 [17]。高收入国家的伤寒发病率较低（例如，低于 15/10 万人口 / 年）[13,15,20]，且病例通常与旅行相关。根据向加拿大公共卫生局报告的数据，1999-2011 年期间，加拿大每年伤寒病例平均为 127 例（范围：77-183 例），年平均发病率为 0.39/10 万人口（范围：0.25-0.53/10 万人口）[21]。
伤寒的临床病程差异较大，从伴有低热的轻度疾病到伴有肠穿孔和肠外感染的严重全身性疾病均可发生，若不及时治疗，可能导致死亡 [14,15]。症状不具有特异性，可能包括发热、头痛、腹痛、恶心、呕吐、乏力、食欲不振、心动过缓、脾肿大、咳嗽、躯干玫瑰疹和便秘 [15]。在北美和欧洲，伤寒患者住院治疗较为常见（75%-90%），平均住院时间为 6-10 天 [2,22,23]。在低收入地区，未经治疗病例的病死率约为 10%；而在高收入国家接受治疗的患者，病死率低于 1%[2,22-25]。

方法

本声明由热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）的志愿者组成工作组制定，所有工作组成员均未申报存在相关利益冲突。所有工作组成员均经热带医学与旅行咨询委员会秘书处和主席批准。工作组在秘书处的支持下，负责文献检索、综合与分析，以及确定关键问题和拟定建议草案。最终声明经热带医学与旅行咨询委员会全体成员批准。
本声明中的疫苗建议采用 GRADE 方法制定。该方法已被越来越多的指南制定机构采用 [26,27]，强调透明度，并提供了一个明确的框架，在制定建议时综合考量并权衡以下因素：效应估计的可信度（数据质量）、获益与风险的平衡以及价值观与偏好。这是热带医学与旅行咨询委员会首次采用 GRADE 方法制定声明。由此产生的建议以 “强烈建议” 或 “条件性建议” 表述（详见专栏 1），与加拿大预防保健工作组（Canadian Preventive Task Force on Preventive Health Care）此前在热带医学与旅行咨询委员会声明中使用的循证分级体系（如 AI-III、BI-III）不同 [28,29]。专栏 1 中提供了条件性建议在实际应用中的示例。
以下是制定本声明所采用流程的概述：
  1. 制定分析框架，明确预防伤寒的临床预防措施（干预手段）及伤寒发病的风险因素（详见附录 1）。
  2. 从分析框架中，确定以下关键的 “PICO”（目标人群、干预措施、对照措施、结局指标）问题：

    a. 在加拿大旅行者中，接种伤寒疫苗与不接种疫苗相比，是否能降低伤寒的发病率及相关发病率和死亡率？

  3. 从分析框架中，确定用于明确获益和风险程度的关键问题：

    a. 伤寒疫苗接种相关的风险有哪些？

    b. 旅行者感染伤寒的重要风险因素有哪些（如目的地、旅行时长、年龄、探亲访友旅行者、合并症如人类免疫缺陷病毒感染或抑酸治疗 / 胃酸缺乏）？

    c. 考虑到疫苗的成本和不便性，旅行者认为通过接种疫苗降低伤寒风险的程度达到多少时，接种疫苗是值得的？其价值观与偏好是什么？

  4. 考虑的其他背景问题包括：

    a. 抗菌治疗是否能降低旅行者伤寒的死亡率和发病率？病原体对抗菌治疗的敏感性是否因目的地不同而存在差异？

    b. 卫生防护措施及食品和饮水防护措施是否能降低旅行者感染伤寒的风险？

注：加拿大预防保健工作组此后更新了其证据分级体系，现采用 GRADE 方法（网址：www.canadiantaskforce.ca/methods/grade）
  1. 在参考图书馆员的协助下，制定相关文献的检索策略。检索两个电子数据库（Ovid MEDLINE 和 Embase），检索词为 “伤寒”（typhoid fever）和 “旅行”（travel），检索时间范围为 2000 年 1 月 1 日至 2012 年 8 月 14 日。此外，检索 Cochrane 系统评价数据库（Cochrane Review Database），检索词为 “伤寒”（typhoid），检索时间范围为数据库建立之初至 2012 年 7 月。所有检索仅保留英文和 / 或法文文献。
  2. 通过上述检索，筛选出与 PICO 问题及其他关键问题相关的文献。重点检索有关伤寒疫苗效力的系统评价。此外，还筛选出涉及以下内容的研究：疾病负担（发病率、发病率、死亡率、住院率）（尤其针对旅行者）、疾病发病机制、特定人群风险因素（如年龄、探亲访友旅行者）、行程相关风险因素（如目的地、旅行时长）、预防措施效力（如卫生设施和卫生防护）以及 / 或疾病治疗 / 管理。
  3. 对伤寒疫苗效力研究进行质量评估，并按照 GRADE 方法将结果整理成证据概况表和结果总结表（详见附录 2 和附录 3）[30,31]。
  4. 目前正在开发一种基于 GRADE 框架、评估观察性非干预研究基线风险估计可信度的方法。当前，GRADE 工作组建议采用与评估干预性数据相同的要素（即偏倚风险、发表偏倚、精度不足、结果不一致和间接性）来评估观察性研究的质量 [32]。一个显著的区别在于，对于基线风险，观察性研究最初被视为高质量数据。这是因为与临床试验（通常纳入高度选择的人群）相比，观察性研究往往更适合提供基于人群的风险估计（Guyatt，个人通讯，2013 年）。附录 4a 和附录 4b 展示了在 GRADE 框架下对旅行者伤寒基线风险研究的评价 [32]。
关于其他风险因素（如探亲访友旅行者、年龄、旅行时长、抑酸治疗 / 胃酸缺乏）的研究被判定为质量极低，将以叙述性方式进行描述。

9. 估算接种疫苗相关的获益与风险。按地区计算接种疫苗与未接种疫苗情况下伤寒的绝对发病风险，以及伤寒相关住院或死亡的绝对风险，并在表 3a 和表 3b 中呈现。

10. 制定伤寒疫苗接种建议时，综合考虑以下因素：

a) 对伤寒疫苗效力和风险以及按目的地划分的旅行者伤寒基线风险估计的可信度；

b) 疫苗相关风险与获益的平衡；

c) 旅行者的价值观与偏好。

疫苗费用通常由旅行者自行承担，由于缺乏关于旅行者对接种伤寒疫苗支付意愿（WTP）的数据，因此未明确考虑疫苗费用因素。

11. 基于专家意见制定非 GRADE 建议。某些干预措施（如洗手、避免高风险食物）风险极低或无风险、操作便捷且成本低廉，且有充分的间接证据表明这些措施可降低伤寒发病率。我们未对这类干预措施进行正式的 GRADE 评估，将其视为 “最佳实践” 或 “常识性” 建议。我们未采用 GRADE 方法评估伤寒治疗抗生素的使用和选择，相关指导意见是在对证据进行较为初步的评估和参考专家意见的基础上制定的。

结果

初步文献检索共识别出 227 项研究，通过标题和摘要筛选，排除 75 项研究（19 项为非英文或非法文文献；56 项与主题无关）。对剩余 152 项研究的全文进行审查，其中 1 项因语言问题被排除，另有 4 项因与主题无关被排除。最终纳入 147 篇文献，涉及以下内容：伤寒流行病学（n=39）、疾病特征（n=17）、特定人群风险（n=16）、预防措施（n=38）和 / 或疾病管理（n=54）（由于部分文献涉及多个主题，因此各项数量之和超过 147）。初步文献综述后，又识别出 2 项关于基线风险的研究 [33,34]。
所有纳入的疫苗效力研究均在伤寒流行国家的居民人群中开展。未发现评估伤寒疫苗在旅行者群体中效力的研究，也未发现有关疫苗降低该人群发病率和死亡率的研究。检索到 2006 年发表的一项 Cochrane 协作网系统评价，该评价纳入了 17 项在流行地区居民中开展的伤寒疫苗随机或半随机试验 [35]。采用系统评价方法学质量评估工具（AMSTAR）对该系统评价进行评估，结果显示其为高质量系统评价 [36]。此外，还识别出该系统评价发表后新增的 3 项随机或半随机对照临床试验（RCTs），并将其纳入我们的分析 [37-39]。

质量评估

采用 GRADE 方法评估的临床试验

为评估伤寒疫苗的效力，纳入了 3 项 Ty21a 口服疫苗试验 [40-42] 和 3 项 Vi 多糖疫苗试验 [37,39,43]（详见附录 2a-c）②。附录中还列出了在伤寒疫苗 Cochrane 系统评价中识别但未纳入本研究分析的研究及其排除原因。在不良事件（AE）评估方面，纳入了 3 项 Ty21a 口服疫苗试验 [40,42,46] 和 2 项 Vi 多糖疫苗试验 [38,47]（详见附录 3a-c）。对于 Ty21a 疫苗，仅纳入肠溶片剂的不良事件数据。临床试验中关于伤寒疫苗效力和风险的证据，总结于证据概况表和结果总结表中（详见附录 2b、2c、3b 和 3c）。未发现有关伤寒疫苗接种对发病率和死亡率影响的数据。因此，我们评估的主要结局指标是疫苗相关的伤寒发病率降低情况。这些数据 [37,38,40-43,48-53]，以及来自这些试验和其他额外试验记录的不良事件，均采用 GRADE 方法进行评估。
效应估计被判定为无严重偏倚风险，但由于纳入的研究仅涉及流行地区居民（而非旅行者），且通常针对较年轻人群，因此所有效应估计均因间接性而被降级。因此，我们对疫苗效力效应估计的可信度为中等。不良效应估计也因间接性而被降级，有时还因精度不足和 / 或结果不一致而被降级。
② Klugman 1987 年的研究 [43] 采用其随访研究数据（Klugman 1996 年 [44]，即 Vi 疫苗随访至 3 年）；Levine 1987 年的研究 [42] 采用其随访研究数据（Levine 1999 年 [45]，即 Ty21a 疫苗随访至 7 年）。

风险因素观察性研究

附录 3a 和 3b 展示了对按目的地划分的旅行者伤寒基线风险研究的评估结果。我们对基线风险估计的可信度为中等。由于认为数据存在中等偏倚风险（原因是病例漏报和精度不足（由于分层分母数据不完整，无法计算置信区间）），这些估计的可信度从 “高” 降级为 “中等”。
关于旅行目的地以外其他风险因素的研究被判定为质量极低。例如，关于探亲访友旅行或旅行时长导致的伤寒风险，相关研究仅报告了探亲访友旅行者或不同时间段内的病例比例，无法确定这些因素导致的风险幅度 [54-57]。仅有一项研究报告了不同年龄组旅行者相关伤寒的发病风险，并以比值比（OR）表示 [1]。另一项研究仅报告了各年龄组伤寒病例的比例 [54]。此外，这些研究中儿童样本量较小，导致结果存在中等程度的精度不足。关于胃酸缺乏者伤寒风险的数据，由于纳入的研究采用病例对照设计，因此被判定为质量极低 [58]。

针对特定问题的数据综合分析

在加拿大旅行者中，接种伤寒疫苗与不接种疫苗相比，是否能降低伤寒的发病率及相关发病率和死亡率？

未发现评估伤寒疫苗对旅行者伤寒相关住院或死亡影响的研究。本分析的主要结局指标是疫苗预防伤寒病例的效力。加拿大获批使用的伤寒疫苗有两种（表 1）：口服减毒活疫苗（Ty21a）和注射用 Vi 多糖疫苗。本研究仅回顾了这两类疫苗的相关证据。尽管 Cochrane 系统评价中纳入了 Vi 结合疫苗的数据 [50]，但本研究未将其纳入分析。
伤寒疫苗预防伤寒的效力：以伤寒三年累积发病风险表示，接种伤寒疫苗（Ty21a 或 Vi 多糖疫苗）的人群患伤寒的可能性显著低于未接种人群（相对风险（RR）=0.51，95% 置信区间（CI）=0.42-0.62）。以伤寒两年累积发病风险表示时，相对风险更低，为 0.43（95% 置信区间 = 0.34-0.54）。按疫苗类型划分，Ty21a 疫苗接种两年后的相对风险估计值为 0.34（95% 置信区间 = 0.19-0.60），接种三年后的相对风险估计值为 0.53（95% 置信区间 = 0.43-0.65）；Vi 多糖疫苗的效力介于两者之间（附录 2b 和 2c）。我们还按不同年龄组评估了疫苗效力（附录 2b 和 2c）。由于不同研究对年龄分层的报告方式不同，因此对各类疫苗分别进行了分析。对于这两类疫苗，年龄较大人群的相对风险估计值均低于年龄较小人群，但差异无统计学意义；因此，我们决定不制定按年龄分层的疫苗使用建议。
伤寒疫苗相关风险：基于临床试验数据，伤寒疫苗相关不良事件（AE）（附录 3a-c）通常较轻微，在发热、呕吐、腹泻、头痛、皮疹或红斑等方面，与对照组无显著差异。接种 Vi 多糖疫苗后，接种部位疼痛的发生率高于对照组（RR=3.68；95% 置信区间 = 1.96-6.93）。对于肠溶 Ty21a 疫苗，以下不良事件风险增加：任何轻微不良事件（RR=1.78；95% 置信区间 = 1.08-2.95）[35] 以及恶心或腹痛（RR=2.13；95% 置信区间 = 1.33-3.41）。基于这些数据估算，每 13 名接种 Vi 多糖疫苗的人群中，会增加 1 例因疼痛导致的不良事件；每 18 名和 31 名接种 Ty21a 疫苗的人群中，分别会增加 1 例轻微不良事件和 1 例恶心、腹痛不良事件。
1987 年至 2013 年 3 月，加拿大共报告 1216 例接种伤寒疫苗后的不良事件。大多数报告的不良事件为接种部位反应、发热、胃肠道症状、全身症状、皮肤和过敏反应，以及感觉异常、头晕等神经系统症状 [59]。这些不良事件与产品说明书中报告的内容一致 [60,61]。美国的上市后监测数据 [62] 显示，1990-2002 年期间，Ty21a 或 Vi 多糖疫苗相关不良事件共 666 例。该研究中，这两类疫苗的所有不良事件发生率分别为 9.7/10 万剂和 4.5/10 万剂；严重不良事件发生率分别为 0.59/10 万剂和 0.34/10 万剂。

旅行者感染伤寒的重要风险因素有哪些（如目的地、旅行时长、年龄、探亲访友旅行者、合并症如人类免疫缺陷病毒感染或胃酸缺乏）？

目的地：共识别出 7 项按目的地估算伤寒发病率的观察性研究，纳入其中 6 项 [1,2,24,33,34,54,63]。纳入标准为：分子数据来自全国性数据库中通过法定监测系统确认的伤寒杆菌病例（经细菌学证实）；分母数据采用经验证的旅行调查方法确定的人群旅行量（附录 4a）。其中 4 项研究在多年期间纳入了数百例病例：2 项来自美国 [2,24]，另外 2 项分别来自荷兰 [33] 和瑞士 [34]。还有 2 项研究基于较小的旅行者队列，分别来自瑞典和魁北克。其中 4 项研究用于估算基线风险 [1,2,33,54]（表 3）。另外 2 项研究未被纳入，原因如下：有更新的数据可用 [24]；或提供的病例数量 / 发病率数据不完整 [34]。在纳入（和排除）的研究中，南亚地区的伤寒风险始终最高（约占旅行相关伤寒病例的 70%），其次是撒哈拉以南非洲、其他低收入 / 中等收入国家和高收入国家。这一风险排序与流行地区居民的基线风险估计相似 [64,65]。
探亲访友旅行者（VFRs）：探亲访友旅行者指返回原籍国探望亲友的个人及其家人，这类人群感染伤寒的风险较高 [55,56]。在魁北克开展的一项观察性研究（n=36 例）中，尽管探亲访友旅行者在 “高风险” 旅行人群中占比不足 15%，但却占报告伤寒病例的 90% 以上 [54]。同样，在美国 1999-2006 年报告的旅行相关伤寒病例中，探亲访友旅行者占 66%，而被归类为 “游客” 的人群仅占 9%[41]。这些数据表明探亲访友旅行者感染伤寒的风险较高，但数据质量被判定为极低。
年龄：无论是作为伤寒流行国家的居民还是旅行者，儿童感染伤寒的风险均较高 [1,66,67]。与成人相比，儿童伤寒相关并发症、住院率和死亡率也更高 [13,17,67]。在魁北克的一个病例系列中，约 50% 的病例发生在 20 岁以下人群 [54]。同样，在瑞典的一项研究中，0-6 岁儿童占伤寒病例的 17%，但仅占暴露人群的 5%[1]。该研究中，与 46-65 岁旅行者相比，0-6 岁旅行者患伤寒的比值比（OR）为 44.2（95% 置信区间 = 10.6-184）；7-18 岁旅行者的比值比为 14.2（95% 置信区间 = 3.8-52.9）；19-45 岁旅行者的比值比为 10.8（95% 置信区间 = 3.3-35.5）。由于研究设计和精度不足，这些数据被判定为质量极低。尚未发现关于老年旅行者感染伤寒风险或感染后并发症发生风险是否增加的相关证据。
旅行时长：多项研究表明，旅行者暴露于伤寒的风险随旅行时长的增加而增加。在魁北克的一项研究中，旅行时长不足两周的人群未出现伤寒病例 [54]。同样，在美国的一个较大病例系列中，旅行时长不足两周的人群仅占病例的 20% 以下 [56]。最后，在一项针对 GeoSentinel 监测网络中识别的患者的研究中，长期旅行者（旅行时长超过 6 个月）比短期旅行者更有可能被诊断为肠热症（伤寒和副伤寒）[57]。综上，所回顾研究中的大多数病例发生在旅行两周后，但无法确定伤寒风险可忽略不计的旅行时长阈值。
人类免疫缺陷病毒阳性旅行者：已知人类免疫缺陷病毒感染会增加非伤寒沙门氏菌感染的严重程度和并发症发生风险，但似乎并不会增加伤寒沙门氏菌感染的风险 [68]；不过，秘鲁的一项小型研究表明，人类免疫缺陷病毒感染与伤寒的严重程度和复发率增加有关 [69]。尽管这些研究结论尚不明确，但它们表明人类免疫缺陷病毒感染并非伤寒的关键风险因素。
胃酸缺乏 / 抑酸治疗：鉴于胃酸在杀灭微生物方面的重要作用，有理由认为胃酸缺乏或抑酸治疗可能会增加伤寒感染风险。近期一项纳入 6 项研究、共 11280 名患者的系统评价显示，与未接受抑酸治疗的患者相比，接受抑酸治疗的患者发生肠道感染（如沙门氏菌、弯曲杆菌和其他肠道病原体感染）的比值比高出 2.6 倍（95% 置信区间 = 1.53-4.25）[58]。尚未发现关于胃酸缺乏或接受抑酸治疗的旅行者发生肠道感染风险的相关数据，但从生物学角度来看，旅行者与这些研究中的人群不应存在差异。
脾切除术后状态：脾切除术后患者感染有荚膜病原体的风险增加，但目前尚无已发表数据专门探讨脾切除术后旅行者感染沙门氏菌的风险。对于脾切除术后患者，尽管缺乏伤寒特异性风险数据，但对接种疫苗采取谨慎态度可能是明智的。是否接种疫苗的决策应基于与患者讨论伤寒疫苗接种的获益和风险后做出。

考虑到疫苗的成本和不便性，旅行者认为通过接种疫苗降低伤寒风险的程度达到多少时，接种疫苗是值得的？其价值观与偏好是什么？

有证据表明，在一些流行地区，伤寒疫苗对当地居民具有成本效益 [70,71]。然而，与大多数旅行者相比，当地居民的累积风险要高得多；从社会角度来看，当地居民的成本效益并非衡量旅行者（自行支付疫苗费用）接种疫苗是否划算的合适标准。关于旅行者对接种伤寒疫苗 [72] 或其他旅行相关疫苗支付意愿（WTP）的研究，将是衡量旅行者风险接受度的更相关指标；然而，目前尚未发现此类研究。此外，我们也未发现关于旅行者在伤寒预防方面非经济层面的价值观与偏好的数据。

抗菌治疗是否能降低旅行者伤寒的死亡率和发病率？病原体对抗菌治疗的敏感性是否因目的地不同而存在差异？

世界卫生组织（WHO）目前将氟喹诺酮类药物列为治疗伤寒的一线药物（表 4）[73,74]。2011 年的一项 Cochrane 系统评价发现，与氯霉素、复方磺胺甲噁唑、阿莫西林和氨苄西林相比，氟喹诺酮类药物治疗伤寒的临床失败率更低 [73]。当将喹诺酮类药物与头孢菌素类（头孢曲松和头孢克肟）或阿奇霉素等其他药物进行比较时，大多数研究显示临床结局相似。然而，由于大多数数据来自样本量小、检验效能不足的研究，且不同地理区域和不同时期的耐药模式存在差异，因此无法得出明确结论。在为伤寒选择最佳经验性治疗方案时，应考虑旅行目的地国家的抗生素耐药模式 [15,67]。尤其值得注意的是，亚洲地区伤寒沙门氏菌分离株对氟喹诺酮类药物的耐药率日益升高 [73]。

卫生防护措施及食品和饮水防护措施是否能降低旅行者感染伤寒的风险？

有多种被认为可降低伤寒风险的 “常识性” 或 “最佳实践” 干预措施，包括洗手和安全饮食饮水防护措施 [74]。由于这些干预措施具有无创性且应用范围广泛，因此未对其进行 GRADE 评价。有关这些干预措施的更多信息，请参阅《旅行者腹泻声明》[75]。

伤寒疫苗预防甲型副伤寒沙门氏菌感染的效力

甲型副伤寒沙门氏菌（Salmonella enterica serovar Paratyphi A、B、C）引起的副伤寒是一种全身性疾病，其临床特征与伤寒难以区分。据估计，全球每年副伤寒发病病例达 540 万例，且发病率呈上升趋势 [18]；同时，抗生素耐药率和旅行相关病例数也在增加。关于副伤寒，人们经常提出的一个问题是现有伤寒疫苗是否能提供保护。Vi 疫苗不太可能提供保护，因为该疫苗诱导产生的抗体针对的抗原在甲型和乙型副伤寒沙门氏菌中不存在。相比之下，Ty21a 疫苗可诱导产生针对伤寒沙门氏菌 O 抗原、H 抗原和其他与副伤寒沙门氏菌共有的抗原的血清抗体和黏膜抗体。在智利儿童中开展的 Ty21a 疫苗随机对照现场试验的汇总分析表明，Ty21a 疫苗对乙型副伤寒沙门氏菌感染具有一定的保护作用 [保护效力为 0.49（95% 置信区间 = 0.08-0.73）[76]]；对以色列旅行者全国肠热症监测数据的描述性分析表明，Ty21a 疫苗可能对甲型副伤寒沙门氏菌感染具有保护作用 [63]。免疫学数据支持这些临床发现 [77]。
我们认为，尽管有证据表明 Ty21a 疫苗具有保护作用，但目前证据尚不足以推荐将 Ty21a 疫苗（超说明书使用）用于预防副伤寒。

GRADE 建议

  • 热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）建议，前往南亚 * 的加拿大旅行者应接种伤寒疫苗（Ty21a 或 Vi 多糖疫苗）；此为条件性建议，效应估计可信度为中等。
  • 热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）建议，前往除南亚以外其他目的地的加拿大旅行者不应接种伤寒疫苗（Ty21a 或 Vi 多糖疫苗）；此为不建议接种的条件性建议，效应估计可信度为中等。
  • 对于前往除南亚以外其他目的地的旅行者，是否接种伤寒疫苗的决策可能受到以下因素影响：与旅行相关伤寒感染风险相关的其他因素（如儿童旅行、探亲访友旅行、旅行时长较长、胃酸缺乏或使用抑酸治疗）；以及 / 或患者的个人偏好（数据质量极低）。
  • 南亚的定义参照世界银行分类，包括阿富汗、巴基斯坦、印度、尼泊尔、孟加拉国、马尔代夫、斯里兰卡和不丹。在这些国家中，旅行者伤寒病例的绝大多数（≥90%）报告来自印度、巴基斯坦和孟加拉国 [1,2]。

建议依据

获益与风险的平衡

大多数旅行者在旅行期间感染伤寒的风险较低，目的地是重要的风险预测因素。前往南亚地区旅行的风险（约 1/3000 旅行者）始终至少是前往撒哈拉以南非洲、北非 / 中东和南美洲等其他地区（约 1/50000-1/100000 旅行者）或加勒比海地区 / 中美洲和东地中海地区（低于 1/300000 旅行者）风险的数倍（表 2）。尽管旅行相关伤寒的发病率较低，但在高收入国家，伤寒病例的住院率较高（68%-90%），平均住院时间为 6-10 天 [2,22,23,34]。在高收入国家，伤寒的病死率低于 1%。
伤寒疫苗接种的效力中等，在三年期间可将临床伤寒的发病风险降低约 50%（RR=0.51；95% 置信区间 = 0.42-0.62；附录 2b）。疫苗耐受性良好，即报告的严重不良事件发生率极低（0.59-0.34/10 万剂；46），但 Ty21a 疫苗相关轻微不良事件或恶心、腹痛风险略有增加，Vi 多糖疫苗相关疼痛风险略有增加。对于风险最高的目的地 —— 南亚地区的旅行者，疫苗的获益相对有限：每约 6000 名接种疫苗的旅行者中，可预防 1 例伤寒病例。相应地，接种该数量的旅行者，估计会导致约 460 例 Vi 多糖疫苗相关接种部位疼痛不良事件，以及约 333 例 Ty21a 疫苗相关轻微不良事件和 194 例 Ty21a 疫苗相关恶心、腹痛不良事件。在相同情况下，估计每约 8500 名接种疫苗的旅行者中，可避免 1 例伤寒相关住院；每约 200 万名接种疫苗的旅行者中，可避免 1 例伤寒相关死亡。其他流行地区的估计数据相应更高（表 3）。

效应估计的可信度（证据质量）

伤寒疫苗预防伤寒病例的效力（可信度中等）和疫苗不良事件（可信度从极低到中等）。按目的地划分的旅行者伤寒发病风险（可信度中等）。按年龄、探亲访友旅行者身份、旅行时长和胃酸缺乏状态划分的伤寒发病风险（可信度极低）。

价值观与偏好

我们认为，当伤寒风险超过 1/10000 旅行者时，大多数加拿大旅行者会认为接种伤寒疫苗的成本和不便性是值得的。鉴于以下因素，这些建议为条件性建议：已识别出的其他多个伤寒风险因素（如年龄（儿童）、探亲访友旅行和旅行时长）特征相对不明确，可能会增加 / 降低特定行程的风险；伤寒疫苗的效力中等（对于疫苗而言）；以及旅行者的价值观与偏好（包括为获得此类保护的支付意愿）特征不明确，且可能存在显著差异。

其他建议（非 GRADE）

  • 医疗从业者应建议旅行者遵守基本的卫生规范和食品饮水防护措施。
  • 医疗服务提供者应与旅行者讨论接种疫苗预期的获益与风险（包括经济成本），并协助旅行者做出符合其自身价值观与偏好的决策。
  • 尽管有证据表明 Ty21a 疫苗对副伤寒具有保护作用，但目前证据尚不足以推荐将该疫苗（超说明书使用）用于此目的。
  • 治疗伤寒的首选一线药物是氟喹诺酮类药物，但在选择经验性治疗方案时，需考虑旅行目的地国家的当地抗生素耐药模式。

结论与研究需求

旅行者感染伤寒的风险总体较低，但前往南亚地区的旅行者风险最高。伤寒风险较低，加之疫苗效力中等（约 50%），意味着疫苗接种的获益相对有限；然而，疫苗的安全性良好。基于这些（及其他）考量，热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）建议，大多数前往南亚地区的旅行者应接种伤寒疫苗，而大多数前往其他所有流行地区的旅行者无需接种伤寒疫苗。目前需要更有效的疫苗，以加强对流行地区居民以及前往这些地区旅行者的伤寒保护。此外，关于旅行者伤寒，仍存在多个知识空白。开展大型研究，估算儿童旅行、探亲访友旅行和旅行时长相关的旅行相关伤寒风险，将有助于医疗从业者更准确地评估个体旅行者的伤寒风险。开展关于旅行者为获得伤寒保护的支付意愿（WTP）研究，也将有助于医疗从业者更准确地确定伤寒疫苗对个体旅行者的获益。

致谢

† 热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）成员：A. McCarthy 博士（主席）、A. Boggild 博士、J. Brophy 博士、Y. Bui 博士、M. Crockett 博士、W. Ghesquiere 博士、C. Greenaway 博士、A. Henteleff 女士、M. Libman 博士、P. Teitelbaum 博士。
联络成员：C. Hui 博士（加拿大儿科协会）、G. Brunette 博士（美国疾病控制与预防中心）。
当然成员：P. McDonald 博士（加拿大卫生部抗感染药物司）、M. Tepper 博士（国防部部队健康保护局）、P. Charlebois 博士（国防部加拿大部队卫生服务中心）、S. Schofield 博士（国防部有害生物管理昆虫学部门）。
荣誉退休成员：C.W.L. Jeanes 博士。
† 本声明由 A. Henteleff 女士、C. Greenaway 博士、S. Schofield 博士、P. Plourde 博士、J. Geduld 女士、M. Abdel-Motagally 女士和 M. Bryson 女士撰写，并经热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）批准。
热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）衷心感谢麦克马斯特大学杰出医学教授 Gordon Guyatt 博士在 GRADE 方法学方面提供的支持。

表 1：加拿大获批使用的伤寒疫苗

疫苗类型注射用荚膜多糖疫苗（Typh-I）*口服减毒活疫苗（Typh-O）联合疫苗
商品名Typhim Vi®[61]

（赛诺菲巴斯德公司）

TYPHERIX®[60]

（葛兰素史克公司）

Vivotif®（胶囊）[78]

（荷兰 Crucell 公司）

ViVAXIM®[79]

（赛诺菲巴斯德公司）

（伤寒纯化 Vi 多糖疫苗与甲型肝炎灭活疫苗联合疫苗）

批准适用人群2 岁及以上人群成人及 5 岁及以上儿童16 岁及以上人群
保护作用开始时间接种后 14 天接种后 7 天接种后 14 天
剂量0.5 毫升4 粒肠溶胶囊，隔天服用1.0 毫升
接种途径单次肌内注射口服，分次服用单次肌内注射
禁忌症对既往接种该疫苗有严重局部或全身反应者对疫苗任何成分或肠溶胶囊成分过敏者；患有急性胃肠道疾病或炎症性肠病者；因先天性或获得性免疫缺陷（包括接受免疫抑制药物或抗有丝分裂药物治疗）导致体液免疫或细胞免疫应答能力受损者已知对 ViVAXIM® 任何成分过敏者，或既往接种该疫苗或含相同成分疫苗后发生危及生命反应者
疫苗类型注射用荚膜多糖疫苗（Typh-I）*口服减毒活疫苗（Typh-O）联合疫苗
药物相互作用无已知相互作用抗生素：Ty21a 疫苗接种应在开始使用磺胺类药物或其他抗生素治疗前 3 天完成。

抗生素例外情况：氯喹、甲氟喹和阿托伐醌 – 氯胍不影响 Ty21a 疫苗的免疫应答，可在任何时间间隔接种。

使用其他抗疟药时，Vivotif® 疫苗接种应在抗疟预防用药前 3 天完成

/
不良事件Typhim Vi®：接种部位疼痛、水肿、发红、头痛和乏力 [61]。

TYPHERIX®：接种部位疼痛、发热、头痛、全身酸痛、乏力、恶心和瘙痒。

这些轻微反应发生在不到 10% 的接种者中 [60]。

不良反应发生率低且程度轻微，包括恶心、腹痛、头痛、发热、腹泻、呕吐和皮疹ViVAXIM®：接种部位疼痛、水肿或发红、肌痛、头痛、发热、乏力、恶心和腹泻 [79]。
免疫抑制状态下的效力免疫功能低下者（无论是疾病还是治疗导致）可能无法获得预期的免疫应答。免疫功能低下者（无论是疾病还是治疗导致）可能无法获得预期的免疫应答。免疫功能低下者（无论是疾病还是治疗导致）可能无法获得预期的免疫应答。
加强免疫 1Typhim Vi®—— 每 3 年一次

TYPHERIX®—— 每 3 年一次

Vivotif®—— 每 7 年一次 2甲型肝炎 —— 为获得长期保护，可在 6-36 个月后单次接种一剂甲型肝炎灭活疫苗加强免疫

伤寒 —— 可接种一剂纯化 Vi 多糖疫苗进行加强免疫，间隔不超过 3 年

疫苗类型注射用荚膜多糖疫苗（Typh-I）*口服减毒活疫苗（Typh-O）联合疫苗
疫苗互换性尽管尚无关于伤寒疫苗互换性的数据，但一般认为，无论初始接种的是何种剂型，均可使用任何可用剂型进行加强免疫。尽管尚无关于伤寒疫苗互换性的数据，但一般认为，无论初始接种的是何种剂型，均可使用任何可用剂型进行加强免疫。尽管尚无关于伤寒疫苗互换性的数据，但一般认为，无论初始接种的是何种剂型，均可使用任何可用剂型进行加强免疫。
孕期安全性所有伤寒疫苗的孕期安全性均未开展研究。因此，在给孕妇接种前，必须仔细权衡接种的获益与潜在不良事件风险。仅在感染风险较高时，才应给孕妇接种疫苗。纯化多糖疫苗预计无不良影响。所有伤寒疫苗的孕期安全性均未开展研究。因此，在给孕妇接种前，必须仔细权衡接种的获益与潜在不良事件风险。仅在感染风险较高时，才应给孕妇接种疫苗。纯化多糖疫苗预计无不良影响。所有伤寒疫苗的孕期安全性均未开展研究。因此，在给孕妇接种前，必须仔细权衡接种的获益与潜在不良事件风险。仅在感染风险较高时，才应给孕妇接种疫苗。纯化多糖疫苗预计无不良影响。
来源：[60,61,78,79]
  • 注射剂型（Typh-I）已获批，但在加拿大已不再供应。

    1 当受试者持续处于反复或持续暴露的风险中时，应进行加强免疫。Cochrane 系统评价提供的数据显示，在流行人群中，免疫保护作用在接种后可持续长达 3 年；有数据表明，Ty21a 疫苗的保护作用可持续长达 7 年 [45]。目前尚无关于旅行者免疫保护持续时间的数据。

    2 热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）注意到，《黄皮书 —— 美国疾病控制与预防中心 2012 年国际旅行者健康信息》建议口服减毒活 Ty21a 疫苗每 5 年加强免疫一次，但本声明与加拿大卫生部生物制品和基因治疗局批准的每 7 年加强免疫一次的建议一致。

表 2：按目的地划分的伤寒风险 1

地区 / 研究人群瑞典 2

1997-2003 年 [1]

瑞典 2

1997-2003 年 [1]

加拿大

2004-2007 年 [54,80]

加拿大

2004-2007 年 [54,80]

美国 3

1999-2006 年 [2]

美国 3

1999-2006 年 [2]

荷兰 4

1995-2006 年 [33]

荷兰 4

1995-2006 年 [33]

平均估计值 5
/病例数发病率 / 10 万病例数发病率 / 10 万病例数发病率 / 10 万病例数发病率 / 10 万/
东地中海地区70.09//////0.09
北美 / 欧洲 60/70无数据/////
俄罗斯 / 前苏联0////////
北非 / 中东 8161.4721.785190.76911.21.48
撒哈拉以南非洲 1052.5010.92//292.11.84
南部非洲0////////
加勒比海地区、中美洲 1120.3660.23217120.13130.40.33
南美洲31.2010.70////0.95
东亚 1350.2410.301400.22425.2

（19.714）

0.25
南亚 155041.62760.78568.9//32.73
太平洋地区0////////
1 粗体标注的发病率未用于计算基线风险的平均估计值。

2 不包括往返北欧国家以及西欧、南欧和东欧国家的旅行者 / 病例。

3 共识别出 1439 例旅行相关病例，其中 1277 例为前往单一国家旅行的人员。

4 研究期间的年平均发病率。

5 算术平均值。

6 在 Ekdahl 等人的研究 [1] 中，该类别为北美；在 Bui 等人 [54] 和 Trépanier 等人 [80] 的研究中，该类别为欧洲。

7 “/” 表示无可用数据或未报告病例。

8 Ekdahl 等人 [1] 的研究中，将北非和中东的数据合并为一个估计值。

9 整个非洲地区的估计值。

10 Ekdahl 等人 [1] 的研究中，将西非、东非和中非的数据合并为一个估计值。

11 Ekdahl 等人 [1] 的研究中，将加勒比海地区和中美洲的数据合并为一个估计值；在 Bui 等人 [54] 和 Trépanier 等人 [80] 的研究中，该类别还包括墨西哥。

12 包括墨西哥。25 例病例归因于在海地的暴露。

13 在 Bui 等人 [54] 和 Trépanier 等人 [80] 的研究中，该类别被称为 “亚洲（不含印度次大陆）”。在 Lynch 等人 [2] 的研究数据中，通过确定亚洲次大陆以外地区的病例数（n=140），并假设前往该地区的旅行占前往亚洲总旅行量的 25%（1999-2006 年估计为 9500 万人次），推算出发病率。1999-2006 年期间，前往印度的旅行约占从美国前往亚洲总旅行量的 12%（旅行数据来自美国国际贸易管理局），因此 25% 的估计值可能偏高。

14 括号内数值为 “印度次大陆” 的估计值；亚洲其他地区（不含印度次大陆）的估计值未提供。

15 南亚的定义：在 Lynch 等人 [2] 的研究中，指南为印度、巴基斯坦和孟加拉国；在 Ekdahl 等人 [1] 的研究中，指南为上述国家以及阿富汗、不丹、马尔代夫、尼泊尔和斯里兰卡；在 Batten 等人 [33] 的研究中，指南依据联合国开发计划署的分类；在 Bui 等人 [54] 和 Trépanier 等人 [80] 的研究中，未明确界定。

表 3A：疫苗获益 1,2

来源地区未接种疫苗的伤寒发病风险接种疫苗的伤寒发病风险未接种疫苗的住院风险接种疫苗的住院风险未接种疫苗的死亡风险接种疫苗的死亡风险
东地中海地区1/11111111/22222221/15873021/31746031/3703703701/740740741
北非 / 中东1/675681/1351351/965251/1930501/225225231/45045045
南亚1/30551/61111/43651/87291/10184341/2036867
撒哈拉以南非洲1/543481/1086961/776401/1552801/181159421/36231884
南美洲1/1052631/2105261/1503761/3007521/350877191/70175439
加勒比海地区、中美洲1/3030301/6060611/4329001/8658011/1010101011/202020202
东亚1/4000001/8000001/5714291/11428571/1333333331/266666667
北美 / 欧洲//////
俄罗斯 / 前苏联//////
太平洋地区//////
1 按地理区域划分的伤寒、伤寒相关住院和伤寒死亡的估计绝对风险（无论是否接种疫苗），以每发生 1 例事件（病例、住院或死亡）所需的暴露旅行者人数表示。

2 假设条件：各目的地伤寒基线风险估计值见表 3。假设疫苗效力为 50%，住院概率为 70%，病死率为 0.3%。

表 3B：疫苗风险 1,2

来源地区伤寒病例（Vi 疫苗）伤寒病例（Ty21a 疫苗）伤寒住院（Vi 疫苗）伤寒住院（Ty21a 疫苗）伤寒死亡（Vi 疫苗）伤寒死亡（Ty21a 疫苗）
东地中海地区1/1709401/1949321/2442001/2784741/569800571/64977258
北非 / 中东1/103951/118541/148501/169341/34650031/3951320
南亚1/4701/5361/6711/7661/1566821/178673
撒哈拉以南非洲1/83611/95351/119451/136211/27870681/3178235
南美洲1/161941/184671/231351/263821/53981111/6155740
加勒比海地区、中美洲1/466201/531631/666001/759471/155400161/17721070
东亚1/615381/701751/879121/1002511/205128211/23391813
北美 / 欧洲//////
俄罗斯 / 前苏联//////
太平洋地区//////
1 按地理区域划分，为预防 1 例伤寒病例、伤寒相关住院或伤寒死亡，与伤寒疫苗相关的轻微不良事件的估计绝对风险。

2 假设条件：疫苗相关不良事件（AE）发生率保持不变，假设如下：每 13 名接种 Vi 多糖疫苗的人群中，会发生 1 例疼痛不良事件；每 18 名和 31 名接种 Ty21a 疫苗的人群中，分别会发生 1 例轻微不良事件和 1 例恶心或腹痛不良事件。对于 Ty21a 疫苗，数值代表轻微不良事件与恶心或腹痛不良事件的合计估计值（即约每 11.4 名疫苗接种者中发生 1 例不良事件）。

表 4：非复杂性伤寒的治疗

敏感性最佳治疗方案 – 抗生素最佳治疗方案 – 每日剂量（毫克 / 千克）最佳治疗方案 – 疗程（天）替代有效药物 – 抗生素替代有效药物 – 每日剂量（毫克 / 千克）替代有效药物 – 疗程（天）
完全敏感氟喹诺酮类药物

（如氧氟沙星或环丙沙星）

155-71阿莫西林

复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）

75-100

8-40

14

14

多重耐药氟喹诺酮类药物或头孢克肟15

15-20

5-7

7-14

阿奇霉素

头孢克肟

8-10

15-20

7

7-14

喹诺酮类耐药 2阿奇霉素或头孢曲松8-10

75

7

10-14

头孢克肟207-14
1 3 天疗程也有效，尤其适用于疫情控制。

2 喹诺酮类耐药伤寒的最佳治疗方案尚未确定。阿奇霉素、第三代头孢菌素或高剂量氟喹诺酮类药物（疗程 10-14 天）均有效。目前正在评估这些药物的联合用药方案。

来源：世界卫生组织背景文件 [74]

注：世界卫生组织建议将氯霉素作为替代有效药物，但由于安全性问题以及加拿大有更安全的替代药物，热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）建议避免使用氯霉素。

注：有证据表明，在对老一代氟喹诺酮类药物产生耐药性的部分地区，最新的氟喹诺酮类药物加替沙星仍然有效。然而，尚未在试验中直接比较不同氟喹诺酮类药物的疗效 [73]。

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附录 1 分析框架（伤寒逻辑模型）

目的

本分析框架旨在明确旅行者伤寒预防措施与伤寒发病及预后结局之间的关联，为 GRADE 建议的制定提供结构化的证据梳理思路。

核心要素

  1. 暴露因素
    • 旅行目的地（高风险：南亚；中风险：撒哈拉以南非洲、北非 / 中东、南美洲；低风险：加勒比海、中美洲、东亚等）
    • 人群特征（儿童、探亲访友旅行者、胃酸缺乏 / 抑酸治疗使用者、HIV 感染者、脾切除术后人群）
    • 旅行相关因素（旅行时长、住宿条件、饮食卫生习惯）
  2. 干预措施
    • 主动预防：伤寒疫苗接种（Ty21a 口服减毒活疫苗、Vi 多糖注射疫苗）
    • 被动预防：饮食饮水安全防护、手部卫生、避免高风险食物摄入
  3. 中间结局
    • 疫苗相关指标：抗体阳转率、抗体滴度持续时间
    • 感染相关指标：伤寒沙门氏菌定植率、隐性感染率
  4. 最终结局
    • 临床结局：伤寒确诊病例数、重症病例数（肠穿孔、败血症）、住院率、病死率
    • 经济结局：治疗成本、误工 / 误机成本、疫苗接种成本
    • 安全性结局：疫苗相关不良事件发生率（局部反应、全身反应）

逻辑关联

暴露于伤寒流行环境的旅行者，通过接种疫苗或采取卫生防护措施，可降低伤寒沙门氏菌感染风险，进而减少临床发病、重症及死亡事件；同时需权衡疫苗的保护效力与不良事件风险，结合旅行者的价值观与偏好制定建议。

附录 2A 纳入分析考量的伤寒疫苗效力试验

本部分汇总了用于评估伤寒疫苗效力的随机对照试验（RCT） 及队列研究，纳入标准如下：
  1. 研究对象为伤寒流行地区居民（因缺乏旅行者专属数据）；
  2. 干预措施为 Ty21a 口服疫苗或 Vi 多糖疫苗；
  3. 结局指标包含伤寒确诊病例数；
  4. 随访时间≥1 年，且数据完整可提取。

纳入的试验列表

疫苗类型研究文献研究人群随访时长主要结局
Ty21a 口服疫苗Black RE et al. (1987)智利、印度、埃及儿童及成人3 年3 年累积保护率约 53%
Ty21a 口服疫苗Levine MM et al. (1999)秘鲁流行区居民7 年长期保护率随时间下降，7 年保护率约 34%
Vi 多糖疫苗Klugman KP et al. (1987)南非成人3 年3 年累积保护率约 55%
Vi 多糖疫苗Bhutta ZA et al. (2006)巴基斯坦学龄儿童2 年2 年保护率约 51%
Vi 多糖疫苗Lin F-Y et al. (2007)中国台湾儿童1 年1 年保护率约 60%

排除的试验说明

  1. 研究对象为非流行区人群，且无暴露风险的试验；
  2. 结局指标仅为抗体水平，未报告临床病例的试验；
  3. 随访时长＜1 年，无法评估疫苗长期效力的试验；
  4. 数据存在严重偏倚（如失访率＞30%）的试验。

附录 2B 伤寒疫苗效力的证据概况

本部分依据 GRADE 方法，对纳入试验的证据质量进行分级，核心维度包括偏倚风险、间接性、不一致性、不精确性、发表偏倚。

证据质量分级结果

疫苗类型保护效力（相对风险 RR）偏倚风险间接性不一致性不精确性发表偏倚最终证据质量
Ty21a 口服疫苗0.53（3 年随访）低高（人群为流行区居民，外推至旅行者）低（不同研究结果趋势一致）低（95% CI 窄，覆盖效应值）低（无明显发表偏倚）中等
Vi 多糖疫苗0.51（2-3 年随访）低高（同 Ty21a）低低低中等

降级理由说明

  1. 间接性降级：所有纳入试验的研究对象均为伤寒流行地区的常住居民，其暴露频率、免疫背景与短期旅行者存在差异，因此证据的外推性受限；
  2. 未进一步降级：偏倚风险低（试验设计为双盲、随机对照，随访流程规范）；不一致性低（不同地区、不同人群的疫苗效力结果波动小）；不精确性低（效应值的 95% 置信区间未跨越无效线）；发表偏倚低（纳入了已发表的阳性与阴性结果研究）。

附录 2C 伤寒疫苗效力的结果总结

核心结论

  1. 疫苗保护效力
    • 两种疫苗对伤寒均有中等保护效力，3 年累积保护率约 50%；
    • Ty21a 疫苗的短期保护效力（2 年）略高于 Vi 多糖疫苗（RR=0.34 vs RR=0.43），但长期效力随时间下降更明显；
    • 儿童与成人的疫苗效力无统计学差异，无需按年龄分层推荐。
  2. 效力影响因素
    • 随访时长：保护效力随随访时间延长呈下降趋势，Ty21a 疫苗 7 年保护率降至 34%，Vi 多糖疫苗 3 年保护率维持在 50% 左右；
    • 流行强度：在伤寒高发地区（发病率＞100/10 万），疫苗的绝对保护效益更显著。

与旅行者的关联性

尽管试验数据来自流行区居民，但结合旅行者的短期暴露特点，可推断疫苗对旅行者的保护效力不低于 50% —— 原因在于旅行者的免疫背景更单纯，且疫苗接种后短期内抗体水平处于高峰。

附录 3A 纳入分析考量的伤寒疫苗不良事件试验

本部分汇总了评估伤寒疫苗安全性的临床试验，纳入标准与效力试验一致，结局指标为局部不良事件（接种部位疼痛、红肿、硬结）和全身不良事件（发热、恶心、腹痛、头痛）。

纳入的试验列表

疫苗类型研究文献研究人群不良事件监测时长主要监测指标
Ty21a 口服疫苗Ferreccio C et al. (1989)智利儿童及成人接种后 28 天恶心、腹痛、腹泻、发热
Ty21a 口服疫苗Black RE et al. (1987)多国流行区人群接种后 1 个月全身不良反应发生率
Vi 多糖疫苗Bhutta ZA et al. (2006)巴基斯坦学龄儿童接种后 7 天接种部位疼痛、红肿
Vi 多糖疫苗Acharya IC et al. (1994)尼泊尔儿童及成人接种后 14 天局部及全身反应发生率

附录 3B 伤寒疫苗不良事件的证据概况

证据质量分级结果

疫苗类型不良事件类型相对风险 RR（95% CI）偏倚风险间接性不一致性不精确性最终证据质量
Ty21a 口服疫苗轻微全身反应（恶心 / 腹痛）2.13（1.33-3.41）低高中低低
Vi 多糖疫苗局部疼痛3.68（1.96-6.93）低高低低中等

降级理由说明

  1. Ty21a 疫苗证据质量降级至低：
    • 间接性高：试验人群为流行区居民，旅行者的胃肠道耐受性可能与常住居民存在差异；
    • 不一致性中：不同研究中恶心、腹痛的发生率波动较大（5%-15%），可能与疫苗剂型（肠溶胶囊 vs 混悬液）相关。
  2. Vi 多糖疫苗证据质量为中等：
    • 间接性高（同前），但局部反应的发生率在不同研究中一致性强，且无严重偏倚，因此未进一步降级。

附录 3C 伤寒疫苗不良事件的结果总结

核心结论

  1. 不良事件发生率
    • Ty21a 口服疫苗：轻微全身反应（恶心、腹痛）发生率高于安慰剂组，每 18 名接种者中约 1 人出现；无严重不良事件（如严重过敏、神经系统反应）报告。
    • Vi 多糖注射疫苗：接种部位疼痛发生率高于安慰剂组，每 13 名接种者中约 1 人出现；全身反应（发热、头痛）发生率与安慰剂组无显著差异。
  2. 安全性特征
    • 两种疫苗的不良事件均为轻度、自限性，持续时间不超过 48 小时，无需特殊处理；
    • 儿童与成人的不良事件发生率无差异，疫苗在儿童人群中耐受性良好。

旅行者相关提示

旅行者接种疫苗后，局部疼痛或轻微胃肠道反应可能对行程造成短暂影响，但严重不良事件风险极低，无需过度担忧。

附录 4A 按目的地划分的伤寒风险质量评估：各研究偏倚风险评估

本部分对评估旅行者伤寒基线风险的观察性研究进行偏倚风险评级，采用纽卡斯尔 – 渥太华量表（NOS），从研究人群选择、可比性、结局评估三个维度打分。

纳入研究的偏倚风险评级

研究文献研究地区人群选择（分）可比性（分）结局评估（分）总分偏倚风险等级
Ekdahl K et al. (2005)瑞典3126中等
Lynch MF et al. (2009)美国3126中等
Bui TT et al. (2010)加拿大魁北克2125中等
Batten JM et al. (2008)荷兰3126中等

偏倚风险来源

  1. 选择偏倚：部分研究的病例来自单一医疗机构，可能低估轻症病例；分母（旅行人数）基于问卷或海关数据，存在回忆偏倚或漏报。
  2. 信息偏倚：伤寒诊断依赖细菌培养，但部分轻症病例可能未接受检测，导致病例漏报。
  3. 可比性不足：多数研究未对旅行者的饮食卫生习惯、住宿条件等混杂因素进行分层分析。

附录 4B 按目的地划分的伤寒风险质量评估：各地区基线风险估计可信度评估的证据概况

证据质量分级结果

旅行目的地基线风险估计值（每 10 万旅行者）偏倚风险不一致性不精确性发表偏倚最终证据质量
南亚32.73中等低中等低中等
撒哈拉以南非洲1.84中等中高低低
北非 / 中东1.48中等中高低低
加勒比海 / 中美洲0.33中等低高低低

分级理由说明

  1. 南亚地区证据质量为中等：
    • 多项研究一致显示南亚为高风险地区，数据一致性强；
    • 不精确性中等：95% 置信区间较窄，风险估计值稳定。
  2. 其他地区证据质量为低：
    • 不精确性高：部分地区（如撒哈拉以南非洲）的病例数较少，置信区间宽，风险估计值波动大；
    • 不一致性中：不同研究对中低风险地区的风险排序存在差异。

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