国际旅行者与伤寒 声明摘要

格林纳韦・C¹*、斯科菲尔德・S²、亨特勒夫・A³、普洛德・P⁴、格杜尔德・J⁵、阿卜杜勒 – 莫塔加利・M⁵、布赖森・M⁵（代表热带医学与旅行咨询委员会）

¹ 麦吉尔大学微生物学系，加拿大魁北克省蒙特利尔市；² 加拿大国防部，加拿大安大略省渥太华市；³ 创新解决方案 – 健康加强公司，加拿大马尼托巴省温尼伯市；⁴温尼伯地区卫生局，加拿大马尼托巴省温尼伯市；⁵加拿大公共卫生署，加拿大安大略省渥太华市

通讯作者：ca.greenaway@mcgill.ca

伤寒是一种肠道热性疾病，症状轻重不一，轻则表现为轻微不适，重则可能危及生命。对于加拿大人而言，感染伤寒通常发生在前往伤寒流行国家旅行期间。热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）成立了伤寒工作组，旨在更新关于伤寒与国际旅行的相关建议。本文即为这份新的伤寒声明摘要。

在对相关文献进行系统综述后，采用推荐意见的评估、制定与评价分级（GRADE）方法学来制定伤寒疫苗使用建议。该方法学用于评估数据质量、疫苗的益处与危害以及人们的价值取向和偏好。文献检索重点关注伤寒疫苗效力的系统综述，并筛选出有关疾病负担、发病机制、风险因素及预防措施的研究。其他建议则基于对检索到的文献的综述以及专家意见制定。

伤寒疫苗的效力中等（约 50%），耐受性良好，发生严重不良事件的风险极低。目前尚未发现针对旅行者群体的伤寒疫苗效力、发病率或死亡率相关研究，但已识别出针对伤寒流行国家人群的相关研究。在影响旅行者感染伤寒风险的因素中，旅行目的地是最显著且最稳定的预测因素，其中前往南亚地区旅行的风险最高。对于其他潜在风险因素，其效果估计值的可信度极低。

热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）建议，大多数前往南亚地区旅行的加拿大旅行者应接种伤寒疫苗（Ty21a 口服减毒活疫苗或 Vi 多糖疫苗），而大多数前往南亚以外其他目的地旅行的加拿大旅行者则无需接种。由于效果估计值的可信度为中等，因此这些建议属于条件性建议。对于前往南亚以外其他目的地的旅行者，医疗服务提供者应与旅行者讨论感染风险、疫苗的益处与危害，并建议其采取基本的卫生防护措施。

伤寒是由肠沙门氏菌肠亚种伤寒血清型（S. typhi）引起的一种肠道热性疾病（参考文献 1、2）。人类是该疾病唯一的宿主，感染病原体通常是由于摄入了被患病者或慢性携带者粪便污染的水或食物（参考文献 3、4）。预防伤寒的措施包括接种疫苗、注意个人个人卫生以及采取食品和饮水安全防护措施。

世界卫生组织（WHO）估计，全球每年伤寒发病病例约 2100 万例，死亡病例在 21 万至 84 万例之间（参考文献 5、6）。在伤寒流行国家，落后的卫生基础设施使得疾病能够广泛传播（参考文献 7）。全球超过 90% 的伤寒病例和死亡病例发生在亚洲国家，其中南亚地区最为集中（参考文献 5）。高收入国家的伤寒发病率较低（例如，每年每 10 万人中发病不足 15 例）（参考文献 1、3、8），且病例通常与旅行相关（参考文献 9-12）。

伤寒的临床病程差异较大，既有低热等轻微症状表现，也可能发展为严重的全身性疾病并危及生命（参考文献 2、3）。在低收入地区，未经治疗的伤寒病例病死率约为 10%；而在高收入国家，接受规范治疗的患者病死率低于 1%（参考文献 13-17）。

热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）为加拿大公共卫生署提供及时、持续的医学、科学及公共卫生方面的建议，内容涉及热带传染病以及与国际旅行相关的健康风险。本文是《热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）国际旅行者与伤寒声明》的摘要，该声明全文详细阐述了相关证据和建议（参考文献 18）。

本声明是热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）首次采用推荐意见的评估、制定与评价分级（GRADE）方法学来制定建议的声明（参考文献 19）。GRADE 方法学是一种用于评估指南中证据质量和推荐意见强度的新方法，已被众多国际组织采用。

首先构建了一个分析框架，明确了针对伤寒的临床预防措施（干预手段）以及伤寒发病的风险因素。确定了用于评估疫苗益处与危害程度的关键问题，并提出了以下核心的 “PICO” 问题（即目标人群、干预措施、对照措施、结局指标）：

对于加拿大旅行者而言，接种伤寒疫苗与不接种伤寒疫苗相比，是否能降低伤寒的发病率以及相关的发病风险和死亡风险？

加拿大目前批准使用的伤寒疫苗有两种，分别是口服减毒活疫苗（Ty21a）和注射用 Vi 多糖疫苗（表 1）。本次研究仅对这两类疫苗的相关证据进行了综述。

通过检索 Ovid MEDLINE 和 Embase 电子数据库，使用 “伤寒”（typhoid fever）和 “旅行”（travel）等关键词筛选相关文献。检索时间范围为 2000 年 1 月 1 日至 2012 年 8 月 14 日。此外，还检索了 Cochrane 系统评价数据库中以 “伤寒”（typhoid）为关键词的文献，检索时间从该数据库建立之初直至 2012 年 7 月。所有检索结果中，仅保留英文和 / 或法文文献。

检索重点为探讨伤寒疫苗效力的系统综述。同时，也筛选出涉及疾病负担（发病率、发病情况、死亡率、住院率，尤其针对旅行者群体）、疾病发病机制、特定人群风险因素（如年龄、探访亲友的旅行者（VFR））、行程相关风险因素（如目的地、旅行时长）、预防措施效力（如卫生设施改善、个人卫生习惯养成）以及疾病治疗 / 管理方面的研究。

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注：a 当接种者仍处于反复或持续暴露于伤寒病原体的风险环境中时，应进行再次接种。Cochrane 系统综述显示，在伤寒流行地区人群中，接种疫苗后血清保护作用可维持长达 3 年；另有数据表明，Ty21a 疫苗的保护作用可持续 7 年（参考文献 24）。目前尚无关于旅行者接种疫苗后保护作用持续时间的数据。b 热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）注意到，《美国疾病控制与预防中心（CDC）国际旅行健康信息黄皮书》（2012 年版）建议口服减毒活 Ty21a 疫苗每 5 年复种一次，但本热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）声明的复种建议与加拿大卫生部生物制品和基因疗法局批准的每 7 年复种一次的疫苗使用说明保持一致。

推荐意见的评估、制定与评价分级（GRADE）方法学的详细内容已在其他文献中阐述（参考文献 25）。简而言之，GRADE 方法学通过分析研究方法学缺陷、结果的一致性与可推广性以及治疗措施的已证实效力，对特定临床结局在不同研究中的证据质量进行整体评级，而非针对单个研究逐一评级（参考文献 26、27）。在运用 GRADE 方法学评估时，需综合考虑伤寒疫苗的益处（效力）与危害的平衡关系、疫苗效果估计值的可信度（高、中、低或极低），以及旅行者的价值取向和偏好。本次研究对伤寒疫苗效力、疫苗不良事件以及不同目的地地区伤寒风险相关研究进行了 GRADE 质量评估，并将评估结果整理成证据概况表和结果总结表（参考文献 18）。

本声明中的建议按照附录中规定的标准分为强推荐和条件性推荐。未采用 GRADE 方法学制定的其他建议，则不使用这种分类表述。这些建议是基于对相关文献的评估以及专家意见制定的。

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经筛选，共有 147 篇文献符合语言和相关性要求并被纳入研究。在初步文献综述完成后，又新增识别出 2 项关于基线风险的研究（参考文献 28、29）。

目前尚未发现针对旅行者群体的伤寒疫苗效力以及疫苗对该群体发病风险和死亡风险降低作用的相关研究。所有纳入研究的疫苗效力研究均以伤寒流行国家的居民为研究对象。2006 年 Cochrane 协作网的一项系统综述评估了 17 项在伤寒流行地区居民中开展的伤寒疫苗随机或半随机试验（参考文献 30）。此外，本次分析还纳入了该系统综述发表后新发表的 3 项随机或半随机对照临床试验（参考文献 31-33）。

以 3 年累积伤寒发病风险为指标，接种伤寒疫苗（Ty21a 或 Vi 多糖疫苗）的人群患伤寒的概率显著低于未接种人群（相对风险（RR）=0.51，95% 置信区间（CI）=0.42-0.62）。若以 2 年累积伤寒发病风险为指标，相对风险更低，为 0.43（95% 置信区间 = 0.34-0.54）。按疫苗类型分析，Ty21a 疫苗接种后 2 年的相对风险估计值为 0.34（95% 置信区间 = 0.19-0.60），接种后 3 年的相对风险估计值为 0.53（95% 置信区间 = 0.43-0.64）；Vi 多糖疫苗的效力则介于 Ty21a 疫苗接种后 2 年和 3 年的效力之间。研究还按疫苗类型分别评估了不同年龄组的疫苗效力，结果显示，尽管不同年龄组的相对风险估计值存在差异，且年长人群的相对风险估计值低于年轻人群，但这种差异并无统计学意义。

疫苗效果估计值不存在严重的偏倚风险，但由于研究对象仅为伤寒流行地区的居民（而非旅行者），且研究人群常局限于年轻群体，因此在证据的间接性方面存在不足，导致证据质量评级被下调。疫苗效力效果估计值的可信度为中等。目前尚未发现关于伤寒疫苗接种对发病风险和死亡风险影响的数据。

基于临床试验数据，伤寒疫苗相关的不良事件（AE）通常较为轻微，在发热、呕吐、腹泻、头痛、皮疹或红斑等不良事件发生率方面，与对照组无显著差异。接种 Vi 多糖疫苗后，接种者注射部位疼痛的发生率高于对照组（相对风险 = 3.68，95% 置信区间 = 1.96-6.93）。服用肠溶 Ty21a 疫苗后，接种者发生任何轻微不良事件的风险增加（相对风险 = 1.78，95% 置信区间 = 1.08-2.95）（参考文献 30），发生恶心或腹痛的风险也会增加（相对风险 = 2.13，95% 置信区间 = 1.33-3.41）。根据这些数据估算，每 13 名接种 Vi 多糖疫苗的人群中，可能会新增 1 例因疫苗导致的注射部位疼痛不良事件；每 18 名接种 Ty21a 疫苗的人群中，可能会新增 1 例轻微不良事件；每 31 名接种 Ty21a 疫苗的人群中，可能会新增 1 例恶心或腹痛不良事件。

在影响旅行者感染伤寒的风险因素中，旅行目的地是最显著且最稳定的预测因素。据估计，与旅行相关的伤寒感染风险如下：前往南亚地区旅行的风险较高，约为每 3000 名旅行者中有 1 人感染；前往撒哈拉以南非洲、北非、中东或南美洲地区旅行的风险为中等，约为每 5 万至 10 万名旅行者中有 1 人感染；前往加勒比海和中美洲地区旅行的风险较低，低于每 30 万名旅行者中有 1 人感染。南亚地区包括阿富汗、孟加拉国、不丹、印度、尼泊尔、马尔代夫、巴基斯坦和斯里兰卡。在这些国家中，超过 90% 的旅行者伤寒病例报告来自印度、巴基斯坦和孟加拉国。

由于存在病例可能漏报的偏倚风险，且数据不精确（即由于分层分母数据不完整，无法计算置信区间），不同目的地伤寒基线风险估计值的可信度从高降至中等。

多项研究已识别出其他会增加旅行者感染伤寒风险的因素，包括儿童旅行者、探访亲友的旅行者（VFR）、胃酸缺乏者或正在接受抑酸治疗的人群，以及旅行时长较长的人群。然而，除旅行目的地外，这些因素所增加的额外风险程度尚不明确。

有证据表明，在部分伤寒流行地区，为居民接种伤寒疫苗具有成本效益（参考文献 34、35）。但流行地区居民的累积感染风险远高于旅行者，因此不能将针对居民的疫苗成本效益数据直接推广到需要自费接种疫苗的旅行者群体。目前尚未发现关于旅行者对伤寒疫苗的价值取向与偏好，或旅行者对接种伤寒疫苗（参考文献 36）及其他旅行相关疫苗 “支付意愿” 的研究。在缺乏相关数据的情况下，经估算，当伤寒感染风险预计高于每 1 万名旅行者中有 1 人感染时，大多数加拿大旅行者会认为接种伤寒疫苗的成本和不便之处是值得的；但在个体层面，这一决策可能会受到其他风险因素的影响。

世界卫生组织（WHO）将氟喹诺酮类药物列为治疗伤寒的一线药物（参考文献 37、38）。2011 年的一项 Cochrane 系统综述显示，与氯霉素、复方磺胺甲噁唑、阿莫西林和氨苄西林相比，氟喹诺酮类药物治疗伤寒的临床失败率更低（参考文献 37）。在将喹诺酮类药物与头孢菌素类药物（头孢曲松、头孢克肟）或阿奇霉素等其他药物进行疗效比较时，大多数研究显示其临床结局相当。但由于大多数研究样本量较小、检验效能不足，且不同地区、不同时期的细菌耐药模式存在差异，因此无法得出明确结论。在为伤寒患者选择最佳经验性治疗方案时，应考虑旅行目的地国家的抗生素耐药模式（参考文献 3、39）。尤其需要注意的是，亚洲地区伤寒沙门氏菌分离株对氟喹诺酮类药物的耐药率正不断上升（参考文献 37）。

洗手、避免食用高风险食物等卫生干预措施几乎无风险、无不便之处且成本较低，同时有充分的间接证据表明这些措施有助于降低伤寒发病率（参考文献 38）。

副伤寒是由肠沙门氏菌副伤寒 A、B、C 血清型引起的全身性疾病，其临床特征与伤寒难以区分。据估计，全球每年副伤寒发病病例约 540 万例，且发病率可能仍在上升（参考文献 6）；同时，副伤寒沙门氏菌的抗生素耐药率以及与旅行相关的副伤寒病例数也在增加。注射用 Vi 多糖疫苗不太可能对副伤寒起到预防作用，因为该疫苗诱导产生的抗体所针对的抗原在副伤寒沙门氏菌 A 和 B 型中并不存在。相比之下，Ty21a 疫苗可诱导机体产生针对伤寒沙门氏菌 O 抗原、H 抗原及其他抗原的血清抗体和黏膜抗体，而这些抗原与副伤寒沙门氏菌存在交叉。然而，目前尚无足够证据支持推荐使用口服伤寒疫苗（Ty21a）来预防副伤寒。

旅行者感染伤寒的风险总体较低，且不同地区风险差异较大，其中前往南亚地区旅行的风险最高。伤寒感染风险较低，加之疫苗效力中等（约 50%），使得疫苗接种的益处相对有限；但伤寒疫苗的安全性良好。综合所有证据，同时考虑疫苗效力、伤寒感染风险及疫苗安全性，热带医学与旅行咨询委员会（CATMAT）建议，大多数前往南亚地区旅行的旅行者应接种伤寒疫苗（Ty21a 或 Vi 多糖疫苗），而前往其他所有伤寒流行地区旅行的旅行者则无需接种（表 2）。由于效果估计值的可信度为中等，因此这些建议属于条件性建议。