Contents
The case for maternal vaccination against pertussis
综述
引言
百日咳所致婴儿的发病与死亡情况
2000-2004 年，荷兰报告的 756 例 6 月龄以下百日咳婴儿中，有 416 例（55%）入院治疗。过去十年间，荷兰记录的 9 例百日咳致死病例均为 3 月龄以下儿童。2000-2004 年，美国报告的 2488 例 12 月龄以下百日咳婴儿中，1567 例（63%）接受住院治疗，该期间 100 例百日咳相关死亡病例中，90 例（90%）为 4 月龄以下婴儿，76 例（76%）为 2 月龄以下婴儿。英国的报告数据同样显示，2 月龄以下婴儿的百日咳发病率最高。
尽管疫苗接种率较高，但美国 12 月龄以下婴儿的百日咳报告发病率从 20 世纪 80 年代的 34.2/10 万上升至 90 年代的 51.1/10 万，增幅达 49%，这一增长主要由 4 月龄以下婴儿的发病增加所致。加拿大和部分欧洲国家也有婴儿百日咳发病率上升的记录，且 4 月龄以下婴儿的百日咳致死病例数同样呈增长趋势。有研究显示，1980-1989 年和 1990-1999 年，美国该年龄段的百日咳报告死亡数分别为 49 例和 84 例，增幅达 71%。
与美国的情况一致，1996-2004 年荷兰婴儿的百日咳发病率较 1989-1995 年上升 2.8 倍，婴儿住院发病率从 66.3/10 万升至 121.0/10 万，增幅达 82%，两个时期的死亡数分别为 2 例和 9 例。除 1993 年 1 例 5-9 岁死亡病例外，其余所有死亡病例均为 3 月龄以下婴儿。荷兰的常规疫苗接种安排在 2、3、4 月龄，因此这些患儿大多因年龄过小无法通过直接接种获得保护。
| 年龄段 | 1989-1995 年 | 1996-2004 年 | 增幅倍数 |
|---|---|---|---|
| 0 岁 | 66.3 | 121.0 | 1.8 |
| 1-4 岁 | 4.9 | 6.8 | 1.4 |
| 5-9 岁 | 1.3 | 2.59 | 2.0 |
| 10-14 岁 | 0.4 | 0.54 | 1.4 |
| 15-19 岁 | 0.03 | 0.09 | 3.0 |
| 19 岁以上 | 0.02 | 0.07 | 3.5 |
| 所有年龄段 | 1.21 | 2.2 | 1.8 |
注：两个时期的发病率计算方式为：某时期住院病例数 ×10 万 / 该时期风险人群数，数据来源于参考文献 1 和 16。
婴儿百日咳的实际发病数可能高于常规监测数据，因婴儿百日咳的临床表现可能不典型，易被漏诊。英国的 1 例病例报告显示，5 名因百日咳入院的 3 月龄以下婴儿均未出现特征性的百日咳痉咳或阵发性咳嗽，其中 1 名婴儿甚至无咳嗽症状。美国采用捕获 – 再捕获法评估全国监测系统的报告完整性后发现，超三分之二的百日咳死亡病例未被纳入全国疾病报告系统。英国的一项类似研究得出结论，全国死亡登记中婴儿百日咳的死亡率被低估 60%，另有研究显示婴儿百日咳的发病率也存在低估：在最终确诊为百日咳的婴儿中，入院时临床疑似百日咳的仅占 28%。
降低婴儿百日咳发病的疫苗接种策略
可通过多种疫苗接种策略保护婴儿免受百日咳感染，通过降低百日咳鲍特菌的传播率，能间接增强对未接种或部分接种疫苗婴儿的保护。对 4 岁儿童、青少年、成人开展全民疫苗接种，或对新生儿父母进行选择性免疫接种（茧式保护），不仅能保护接种人群，还能提高群体免疫力，进而减少向未接种或未完成接种婴儿的疾病传播。多项研究证实该方法具有可行性：荷兰为 4 岁儿童引入加强针后，4 月龄以下婴儿的百日咳住院数有所下降；加拿大为青少年接种加强针后，不仅该年龄段的百日咳发病率下降，12 月龄以下婴儿的发病率也随之降低；澳大利亚为 4 岁儿童接种加强针后，3-4 月龄儿童的百日咳住院数小幅下降，但 0-2 月龄群体的发病情况无明显变化。
可通过母体疫苗接种和新生儿疫苗接种为婴儿提供直接保护，与新生儿疫苗接种相比，母体疫苗接种具备多项优势。首先，母体疫苗接种能为婴儿提供从出生到主动接种产生免疫力前的持续保护，而新生儿疫苗接种后，婴儿需数周至数月才能产生免疫力，在此期间仍对百日咳易感。母体和新生儿疫苗接种的共同优势是目标人群易接触，因孕妇和婴儿均会频繁前往医疗中心。
母体免疫
母体疫苗接种通过母体抗体经胎盘高效传递为胎儿提供保护，而母体记忆 T 细胞和 B 细胞因母婴组织抗原（尤其是人类白细胞抗原）存在差异，无法发挥作用，且目前无证据表明免疫细胞可穿过胎盘屏障在胎儿体内定植。母体疫苗接种的有效保护期取决于母体对疫苗产生免疫应答的时间，以及母胎免疫球蛋白 G 的转运时间。胎儿体内的免疫球蛋白 G 水平在孕中期前始终较低，孕晚期开始升高，事实上，孕 29-41 周胎儿的免疫球蛋白 G 浓度增幅约为孕 17-28 周的两倍。基于上述原因，同时考虑到实际或潜在的副作用，母体疫苗接种的最佳时间为孕晚期，尤以孕 30-32 周为宜。不同亚型的免疫球蛋白 G 经胎盘转运的效率不同，由高到低依次为免疫球蛋白 G1、免疫球蛋白 G4、免疫球蛋白 G3、免疫球蛋白 G2。因此，确定母体疫苗接种诱导产生的优势抗体亚型至关重要，因其直接决定对婴儿的保护效果。
由于母体抗体的转运在妊娠最后几周达到峰值，早产儿可能缺乏保护性抗体。但母乳喂养的婴儿可从母乳中被动获取免疫球蛋白 A，这让母体疫苗接种具备了额外优势，已有研究证实这种方式可保护婴儿免受胃肠道和呼吸道病原体的感染。研究发现，1 岁以下婴儿血清中高滴度的免疫球蛋白 A 与咽喉标本中百日咳培养和聚合酶链反应阳性持续时间缩短相关，这表明人类抗百日咳鲍特菌免疫球蛋白 A 具有杀菌作用，该作用也在转基因小鼠实验中得到验证。
母体疫苗接种的发展历程
母体疫苗接种的价值早在 120 多年前就已被发现。1879 年，伯克哈特报告称，孕期接受 “詹纳式接种” 的母亲所生婴儿，在出生后数天内可免受牛痘病毒感染。1892 年，埃尔利希在小鼠实验中证实，母体传递的抗体对后代的微生物感染具有保护作用。20 世纪初，学界进一步发现，白喉、脊髓灰质炎、猩红热、麻疹等常见传染病在婴儿出生后前几个月不会发病，原因是婴儿从免疫母体处被动获得了抗体；而另一些传染病会侵袭新生儿和低龄婴儿，是因为母亲无免疫力或抗体水平较低，婴儿未能获得母源抗体。近期的研究进一步证实了上述发现，B 族链球菌、b 型流感嗜血杆菌、呼吸道合胞病毒引发的部分新生儿感染，均与母体或新生儿抗体水平低下相关。
这些研究成果推动了通过母体疫苗接种保护新生儿的尝试，目前仅有少数疾病的母体疫苗接种被纳入常规免疫规划，破伤风疫苗接种是其中最典型的例子。母体疫苗接种未得到更广泛应用的原因之一，是婴儿疫苗接种初期取得了显著成效，大幅降低了儿童期的发病率和死亡率；而近年来的责任相关问题，也阻碍了母体疫苗接种的推广。
值得注意的是，疫苗接种规划的成功也促使人们重新评估母体疫苗接种的价值。大规模疫苗接种降低了多种病原体的传播率，人群因缺乏自然加强免疫，群体免疫力有所下降，导致育龄女性对儿童期传染病的抗体水平普遍较低。孕期中和抗体水平降低，会影响母源免疫保护的效果，使新生儿的易感期延长，进而可能导致儿童期感染增加，且原本症状轻微的感染也可能加重。目前，通过母体疫苗接种在降低儿童期疾病方面潜力最大的疫苗，包括呼吸道合胞病毒、肺炎链球菌、B 族链球菌、百日咳鲍特菌和 3 型副流感病毒疫苗。
母源抗体的传递与持续时间
理想情况下，母体疫苗接种应通过为婴儿提供免疫力至主动接种替代被动免疫，完全填补婴儿的易感期。德国的一项研究评估了 529 例患者中，百日咳全程和部分接种对预防需住院治疗的重症百日咳的有效性，该研究的接种程序为 2、3、4 月龄，且 89% 的剂次使用的是三联无细胞疫苗。结果显示，接种 1、2、3 剂疫苗的保护效力分别为 68%、92% 和 100%。因此，母体疫苗接种理想的保护效果应持续至婴儿完成第三剂接种，即出生后前 4-5 个月。
有研究发现，婴儿体内人类母源免疫球蛋白 G1 的平均半衰期为 48.4 天，但母源保护性抗体的持续时间差异较大，受初始抗体水平、特异性和亲和力等因素影响。母体接种疫苗后，婴儿体内 A 群或 C 群脑膜炎球菌抗体的保护性水平可维持 3 个月，b 型流感嗜血杆菌抗体则可维持 1 年以上。目前尚未明确预防百日咳所需的百日咳鲍特菌特异性抗体水平，但已观察到百日咳抗体可经胎盘主动传递，且新生儿体内的抗体浓度高于母亲。研究发现，新生儿体内经胎盘获得的百日咳抗体半衰期约为 6 周，至 2-6 月龄时，大部分婴儿体内已检测不到百日咳鲍特菌抗体。
母源抗体对婴儿接种的干扰
母体百日咳免疫力的相关证据
抗体在百日咳免疫中的作用
百日咳抗原抗体滴度与人体保护作用相关
动物被动疫苗接种研究
| 研究者及年份 | 抗原 | 抗体来源 | 动物模型 | 攻毒方式 | 试验结果 * |
|---|---|---|---|---|---|
| 黄等（1962） | 全细胞疫苗 | 猴 | 猴 | 气溶胶 | 对咳嗽和白细胞增多具有保护作用 |
| 佐藤等（1981） | 丝状血凝素 / 百日咳毒素 | 兔 | 小鼠 | 气溶胶 | 存活率提高，细菌定植减少，白细胞增多缓解 |
| 佐藤等（1984） | 百日咳毒素 | 单克隆抗体 | 小鼠 | 脑内 / 气溶胶 | 存活率提高 |
| 佐藤夫妇（1985） | 丝状血凝素 / 百日咳毒素 | 小鼠 | 小鼠 | 气溶胶 | 存活率提高，白细胞增多缓解 |
| 小田等（1985） | 多种抗原 | 人初乳 | 小鼠 | 气溶胶 | 存活率提高，体重增加，白细胞增多缓解 |
| 蒙塔拉兹等（1985） | 菌毛蛋白† | 单克隆抗体 | 小鼠 | 气溶胶‡ | 存活率提高，细菌定植减少，鼻甲病变减轻 |
| 木村等（1990） | 丝状血凝素 | 山羊 / 大鼠 | 小鼠 | 气溶胶 | 细菌定植减少 |
| 奥兰德等（1990） | 全细胞 / 丝状血凝素 / 百日咳毒素 | 小鼠 | 小鼠 | 鼻内 | 存活率提高 |
| 沙欣等（1990） | 菌毛蛋白 | 单克隆抗体 | 小鼠 | 气溶胶 | 存活率提高，白细胞增多缓解 |
| 金等（2001） | 菌毛蛋白 | 单克隆抗体 | 小鼠 | 鼻内 | 细菌定植减少 |
| 黑尔维希等（2001） | 全细胞疫苗 | 兔 | 小鼠 | 鼻内 | 细菌定植减少 |
人体被动疫苗接种研究
通过被动疫苗接种预防和治疗百日咳已有悠久历史，20 世纪初就已有针对少数婴儿的初步尝试。1923 年，德布雷为 40 名与百日咳患儿密切接触的儿童进行被动接种，其中 31 名未患病，6 名症状减轻，3 名表现为典型百日咳。此后相关研究层出不穷，布拉德福德在 1935 年对这些研究进行了总结，并得出结论：“若在卡他症状出现前使用免疫血清，其对百日咳的预防和病情缓解似乎有效；若在发病后使用，则效果不佳。”
被动疫苗接种的两项重要改进是：使用经近期接种的成人制备的成分更明确的高免血清，以及对血清进行冻干处理，冻干处理不仅实现了血清的稳定储存，还能将血清浓度提高 2-4 倍。1935-1947 年，学界开展了更多研究评估被动疫苗接种对百日咳的效果，但因缺乏未处理的对照组，研究结果难以解读，且被动疫苗接种的试验结果既有积极的，也有阴性的。
试验结果的差异由多种因素导致：所用血清的效价可能存在显著差异（如血清来源包括无百日咳病史的成人、儿童期患百日咳的成人和近期患百日咳的成人）；给药剂量差异较大，从 10 毫升至 140 毫升不等；关键是婴儿接受治疗时的疾病阶段不同，且治疗后暴露于病原体的时长和强度往往未明确界定。因此，设置未处理的对照组是校正这些因素的关键。
表 3 列出了部分为未出现临床症状的婴儿进行被动接种且设置未处理对照组的研究，结果显示，与未处理的婴儿相比，被动疫苗接种的保护效力在 – 34% 至 88% 之间，仅有一项研究未发现被动疫苗接种的积极作用。该研究对被动接种后 28 天的疾病易感性进行评估，推测经被动获得的抗体所提供的保护作用无法维持如此长的时间。
| 研究者及年份 | 样本量 | 年龄（例数） | 血清类型 * | 剂量† | 接种次数 | 未发病数（占比） | 发病数（占比） | 保护效力‡ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 布拉德福德（1935） | 27 | 0-3 岁（24）、＞3 岁（3） | 正常成人血清 / 恢复期血清 | 8-10mL | 1 | 12（44%） | 15（56%） | 44% |
| – | 20 | 1-3 岁（3）、＞3 岁（17） | 未处理 | – | – | 0（0%） | 20（100%） | – |
| 帕特森等（1935） | 95 | 1 月龄 – 4 岁 | 恢复期血清 | 10mL | 1 | 40（42%） | 55（58%） | 35% |
| – | 55 | 1 月龄 – 4 岁 | 未处理 | – | – | 6（11%） | 49（89%） | – |
| 米德（1937） | 115 | 0-6 岁 | 恢复期血清 | 10mL | 1 | 78（68%） | 37（32%） | 51% |
| – | 183 | 1-6 岁 | 未处理 | – | – | 62（34%） | 121（66%） | – |
| 舍默霍恩（1938） | 30 | ＜5 岁 | 恢复期血清 | 20mL+10mL | 2（间隔 10 天） | 22（73%） | 8（27%） | 68% |
| – | 29 | 未报告 | 未处理 | – | – | 5（17%） | 24（83%） | – |
| 舍默霍恩（1938）、肯德里克（1936） | 11 | ＜1 岁 | 高免血清 | 10mL | 2（间隔 10 天） | 9（82%） | 2（18%） | 77% |
| – | 5 | ＜1 岁 | 未处理 | – | – | 1（20%） | 4（80%） | – |
| 科恩、拉平（1939） | 13 | 婴儿 | 成人血清 | 20/40mL | 1 | 8（62%） | 5（38%） | 44% |
| – | 12 | 婴儿 | 高免血清 | 10/20mL | 1 | 8（67%） | 4（33%） | 50% |
| – | 33 | 婴儿 | 恢复期血清 | 15-40mL | 1 | 28（85%） | 5（15%） | 78% |
| – | 20 | 婴儿 | 未处理 § | – | – | 6（30%） | 14（70%） | – |
| 西尔弗索恩、布朗（1942） | 25 | 2 月龄 – 14 岁 | 兔高免血清 | 5-10mL | 1 | 24（96%） | 1（4%） | 88% |
| – | 22 | 2 月龄 – 14 岁 | 未处理 | – | – | 18（82%） | 7（32%） | – |
| 莫里斯、麦克唐纳（1957） | 17 | ＜5 岁 | 高免免疫球蛋白 G 组分 | 2.5mL（相当于 25mL 血清） | 1 | 7（41%） | 10（59%） | -34% |
| – | 16 | ＜5 岁 | 未处理 | – | – | 9（56%） | 7（44%） | – |
| – | 8 | ＜5 岁 | 高免免疫球蛋白 G 组分 | 6mL（相当于 80mL 血清） | 1 | 2（25%） | 6（75%） | -13% |
| – | 9 | ＜5 岁 | 未处理 | – | – | 3（33%） | 6（67%） | – |
近年来，格兰斯特伦等人研究了由单组分疫苗或双组分无细胞疫苗（分别含百日咳毒素、百日咳毒素 / 丝状血凝素）制备的高滴度人高免血清的治疗效果，对照组使用 20% 白蛋白溶液。研究主要发现，治疗组患儿的痉咳持续时间较对照组显著缩短：33 名接受免疫球蛋白治疗的患儿，治疗后痉咳持续时间为 8.7 天（95% 置信区间 4.8-12.6 天），而 14 名接受安慰剂的患儿为 20.6 天（95% 置信区间 11.9-29.3 天），差异具有统计学意义（p=0.0041）。早期治疗至关重要，发病不足 7 天接受治疗的患儿，痉咳持续时间短于发病 8-14 天接受治疗的患儿。被动疫苗接种未缩短呕吐或非痉咳性咳嗽的持续时间。
布鲁斯特等人研究了百日咳类毒素灭活免疫供体的混合血浆制备的 4% 免疫球蛋白 G 溶液，对婴儿百日咳的治疗效果，研究纳入 26 例患者，平均年龄 9.7 周，未设置对照组。结果显示，输注该免疫球蛋白 G 溶液后，患儿的阵发性咳嗽、血氧饱和度下降、心动过缓发作均有所改善，淋巴细胞计数也呈下降趋势，且耐受性良好。在后续的 Ⅲ 期临床试验中（25 例患者，平均年龄 9 周），与安慰剂组相，免疫球蛋白 G 组患儿的症状（阵发性咳嗽、痉咳、呼吸暂停、心动过缓、血氧饱和度下降）改善例数和改善率均无显著差异，但该试验因免疫球蛋白 G 批次过期和研究对象招募困难而提前终止。
综上，动物研究表明，抗体传递可使机体获得百日咳免疫力；人体研究虽受多种因素干扰，但在症状出现前进行预防性被动接种，总体可观察到保护效果，而对已出现症状的婴儿进行治疗性被动接种，则效果甚微或无明显效果。
百日咳的母体疫苗接种
动物研究
多项动物研究证实了百日咳母体疫苗接种的有效性。研究显示，为孕鼠接种百日咳疫苗或其组分后，哺乳小鼠对百日咳鲍特菌气溶胶攻毒具有抵抗力。菌毛蛋白是多数无细胞疫苗的组分，来源于与百日咳鲍特菌亲缘关系较近的动物病原体 —— 支气管败血鲍特菌，研究人员将其用于孕母猪的疫苗接种，结果显示，支气管败血鲍特菌攻毒后，19 只未免疫母猪所产仔猪均出现肺炎、咳嗽、打喷嚏症状，74% 的仔猪发生严重的进行性萎缩性鼻炎；而 12 只菌毛蛋白免疫母猪所产仔猪中，仅 34% 出现肺炎，咳嗽症状减轻、咳嗽发作持续时间缩短，仅 1 只（8%）发生严重的进行性萎缩性鼻炎，免疫组与未免疫组后代的进行性萎缩性鼻炎和肺炎发病率差异具有统计学意义（p<0.05）。
近期研究还发现，经热灭活的百日咳鲍特菌免疫的母猪，可通过初乳将母体免疫力传递给后代。百日咳鲍特菌攻毒后，获得被动免疫力的仔猪，其临床症状、病理改变和细菌排出均显著减少，差异具有统计学意义（p≤0.004）。需注意的是，猪的母源抗体通过初乳在出生后传递。
人体研究
| 研究者及年份 | 孕妇例数 | 接种次数 | 细菌总剂量 | 新生儿副作用 | 孕妇副作用 |
|---|---|---|---|---|---|
| 利希蒂等（1938） | 42 | 3 | 未报告 | 未报告 | 恶心、呕吐、手臂酸痛 |
| 米舒洛等（1942） | 29 | 3 | 90×10⁹-150×10⁹ | 未报告 | 无严重不良反应 |
| 科恩、斯卡德龙（1943） | 167 | 6 | 80×10⁹-150×10⁹ | 无早产或可归因于接种的产后并发症 | 体温升高（2%）；全身反应轻微且少见；局部反应常见，偶有剧烈疼痛，无严重反应，可持续数日；对妊娠和分娩无影响 |
| 肯德里克等（1945） | 57 | 3 | 25×10⁹ | 未报告 | 未报告 |
| 科恩、斯卡德龙（1946） | 170 | 未报告 | 90×10⁹-150×10⁹ | 未观察到对后代的有害影响 | 发热、全身反应；局部不适；对妊娠无不良影响 |
| 亚当斯等（1947） | 16 | 3 | 190×10⁹ | 未报告 | 未报告 |
注：所有研究的疫苗接种均在孕晚期进行。
所有研究均显示，与未接种母亲的新生儿相比，母体接种后新生儿体内的百日咳鲍特菌特异性抗体水平升高。研究者称，母亲出现的全身反应较少且不严重，局部反应虽常见，偶有剧烈疼痛，但无严重后果，部分局部反应可持续数日。最重要的是，疫苗接种对妊娠过程、分娩和婴儿均无明显影响，也无因母体接种导致流产的相关报道。
其中一项研究评估了对儿童的保护效果，该研究将 100 名免疫母亲的婴儿与同等数量未免疫母亲的婴儿进行对比，结果显示：婴儿出生后前 6 个月，未免疫组有 6 例暴露于病原体，3 例发病；免疫组有 8 例暴露，但无发病病例。出生后 6-12 个月，两组各有 2 例发病，这一结果表明，传递给婴儿的被动免疫力在其 5-6 月龄后无法维持。
这些研究中观察到的母亲副作用，在如今是无法被接受的，但目前全细胞疫苗已被反应性更低的无细胞疫苗取代。多项研究已在成人中对无细胞疫苗进行了检测，未发现严重副作用。
母体疫苗接种的安全性记录
自 20 世纪 70 年代起，破伤风母体疫苗接种在全球范围内应用，目前尚无证据表明其对妊娠或新生儿存在负面影响。1957 年起，美国开始广泛为孕妇开展疫苗接种，1966 年前的接种规模最大，当时建议孕期接种流感疫苗和脊髓灰质炎疫苗。一项大型的围生期合作项目证实了该接种方式的安全性，该项目在 1959-1965 年间纳入了 5 万余名孕妇，并对其后代进行随访至 7 岁，观察是否存在畸形、听力障碍和学习障碍。研究中最常用的疫苗为灭活脊髓灰质炎疫苗，有 18342 名孕妇接种，3056 名孕妇在孕期某一阶段接种了减毒活口服脊髓灰质炎疫苗，2291 名孕妇接种了流感疫苗。根据该研究的孕妇疫苗接种率推算，1959-1965 年，每年约有 200 万剂疫苗接种给孕妇。该研究发现，孕期为女性接种疫苗，与婴儿的不良结局或各类残疾风险增加无关，但这些研究的样本量可能不足以检测出先天性畸形或胎儿丢失的情况。目前，美国疾病控制与预防中心建议，所有存在重症流感高危因素的孕妇，以及在流感季处于孕中、晚期的孕妇，接种灭活流感疫苗。
近年来开展的细菌性疫苗（b 型流感嗜血杆菌、B 族链球菌、肺炎链球菌）和病毒性疫苗（流感、呼吸道合胞病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒）对照试验，均未发现其对母婴造成不良结局，也无证据表明母体疫苗接种会影响婴儿的主动疫苗接种，接种疫苗母亲的婴儿，其主动接种的免疫应答与未接种母亲的婴儿基本一致。
无细胞疫苗在成人中的安全性
此前的母体疫苗接种均使用全细胞疫苗，该疫苗的反应性相对较高，目前多国已将其替换为反应性更低的无细胞疫苗。为降低人群中百日咳鲍特菌的传播率，多个国家正考虑或已实施青少年和成人全民百日咳疫苗接种。
部分成人因近期感染百日咳鲍特菌，体内可能存在高滴度的百日咳抗体，因此有人担忧，为成人使用婴儿剂量的疫苗，可能因预存抗体水平较高引发副作用。为此，研究人员研发了成人用疫苗制剂，其抗原含量低于婴儿百日咳疫苗，并开展了成人用制剂的安全性试验。多数研究仅接种 1 剂加强针，有一项试验接种了 2 剂无细胞疫苗，结果显示，第 2 剂接种未增加成人的不良事件发生风险，仅使抗百日咳毒素的抗体滴度较单剂接种进一步升高。
另一项研究发现，成人对多种百日咳抗原产生的强烈血清抗体应答，与迟发性反应（接种部位疼痛、压痛、硬结或红斑）发生风险增加相关，这种现象在白喉类毒素接种后也有观察到。若预存免疫力水平较高是引发严重副作用的危险因素，那么建议仅为百日咳抗体水平较低的孕妇接种疫苗。
本综述的研究数据通过检索医学文献数据库，并查阅相关文献的参考文献获得，检索关键词为 “母体免疫”“母体疫苗接种”，纳入了英文、德文和法文文献，未设置检索的时间限制。
针对青少年和成人的无细胞疫苗研究显示，其副作用总体轻微，与不含百日咳组分的对照疫苗（如白喉、破伤风类毒素疫苗）无显著差异。此外，成人用制剂具有免疫原性，且重要的是，预存抗体对其接种后的免疫应答无抑制作用。与已开展试验的全细胞疫苗相比，无细胞疫苗在孕妇中的安全性可能显著提升。事实上，美国免疫实践咨询委员会建议，孕期并非接种成人用白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗的禁忌证。
讨论
母体疫苗接种或可显著降低未完成疫苗接种的低龄婴儿的百日咳发病率和死亡率，其推广的主要障碍是对母婴副作用的担忧。但破伤风类毒素的母体疫苗接种已被证实长期有效且安全，此外，既往开展的全细胞疫苗母体接种研究，未发现其对母婴造成严重副作用，还有研究证实母体疫苗接种可保护新生儿。
母体疫苗接种通过抗体为婴儿传递免疫力，而动物和人体研究均证实，抗体可对百日咳产生保护作用，仅保护程度存在差异。目前的知识空白是，尚未明确保护婴儿所需的母体抗体水平，但学界已确定了与百日咳保护作用相关的抗百日咳毒素、菌毛蛋白和菌毛（或凝集原）的抗体水平，且成人用无细胞疫苗可诱导机体产生针对这些抗原的高滴度抗体。
重要的是，成人用无细胞疫苗已被证实具有安全性，且多个国家已建议为青少年和成人接种。此外，美国免疫实践咨询委员会提出，孕期并非接种成人用无细胞疫苗的禁忌证。但有证据表明，成人预存免疫力水平较高是疫苗接种副作用的危险因素，该问题仍需进一步研究；另一需要解决的问题是，母体免疫是否会影响婴儿基础免疫的免疫应答。
归根结底，母体疫苗接种的安全性和有效性仍需通过临床试验验证。母体疫苗接种的一个优势是目标人群易接触，因孕妇和婴儿均会频繁前往医疗中心。最后，母体疫苗接种对百日咳以外的儿童期疾病也可能具有积极作用，尤其在低收入国家，该接种方式或有助于预防每年 200-300 万例新生儿和低龄婴儿的死亡。
Hits: 1